mioglobina hemoglobina

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Proteínas: mioglobina y hemoglobina Capítulo 6 Páginas 43 - 50

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Presentación sobre la mioglobina y hemoglobina, basada en bioquímica médica

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Page 1: Mioglobina hemoglobina

Proteínas: mioglobina y hemoglobina

Capítulo 6 Páginas 43 - 50

Page 2: Mioglobina hemoglobina

Importancia biomédica

• Metaloproteínas

• Mioglobina, proteína monomérica

• Almacena oxígeno.

• Hemoglobina, proteína tetramérica

• Transporta O2, CO2 y protones.

• Cianuro y monóxido de carbono

• Citocromo oxidasa y hemoglobina

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Los hierros hem y ferroso confieren la capacidad para almacenar oxígeno y

transportarlo

• Hem ( hemo ), tetrapirrol cíclico

• Puentes de α – metenilo

• M, V, M, V, M, Pr, Pr, M

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FIGURA 6–1 Hem. Los anillos pirrol y los carbonos del puente metileno son coplanares, y el átomo de hierro (Fe2+) reside casi en el mismo plano. las posiciones de coordinación quinta y sexta del Fe2+ son directamente perpendiculares al plano del anillo hem —y se encuentran directamente por arriba y por abajo del mismo—. Observe la naturaleza de los grupos sustituyentes metilo (azul), vinilo (verde) y propionato(anaranjado) sobre los carbonos β de los anillos pirrol, el átomo de hierro central (rojo), y la ubicación del lado polar del anillo hem (aproximadamente a las 7:00 de la carátula del reloj) que mira hacia la superficie de la molécula de mioglobina.

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La mioglobina es rica en hélice α

• O2 para las mitocondrias

• Polipéptido de 153 aminoácidos

• Compacta, 4,5 x 3,5 x 2,5 nm

• 75 % en 8 hélices α de 7 a 20 residuos

• Amino terminal, se denominan A – H

• Excepciones His E7 y His F8, interior

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Las histidinas F8 y E7 desempeñan funciones singulares en la unión de oxígeno

• Hem → hendidura → hélices E y F

• Quinta posición de coordinación del hierro

• + N histidina proximal, His F8

• Histidina distal, His E7, lado opuesto

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FIGURA 6–2 Estructura tridimensional de la mioglobina. Diagrama de cinta que traza el esqueleto polipeptídico de la mioglobina. El color de la cadena polipeptídica está graduado a lo largo del espectro visible desde azul (N terminal) hasta marrón claro(c terminal). El grupo prostético hem se muestra en color

rojo. las regiones helicoidales α están designadas de la A a la H. los residuos histidina distal (E7) y proximal (F8) se resaltan en azul y naranja, respectivamente. Note de qué modo los sustituyentes propionato polares (pr) se proyectan hacia afuera del hem hacia el solvente.

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El hierro se mueve hacia el plano del hemcuando el oxígeno está unido

• El hierro yace a 0,03 nm ( 0,3 Ao ) His F8

• O2 ocupa la sexta posición del hierro

• Se mueve 0,01 nm ( 0,1 Ao )

• Movimiento del hierro, de His F8.

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La apomioglobina proporciona un ambiente adverso para el hierro hem

• Oxígeno y el Fe2+ es perpendicular

• Primero y segundo átomos de oxígeno

• Ángulo de 121o

• Une 25000 veces al CO

• Fe, C y O, perpendicular, en hem aislado

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FIGURA 6–3 Ángulos para la unión de oxígeno y monóxido de carbono (CO) al

hierro hem de la mioglobina. La histidina E7 distal obstaculiza el enlace de CO en el

ángulo preferido (90°) al planodel anillo hem.

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FIGURA 6–4 Orientación de los pares de electrones solitarios respecto a los enlaces O=O y C≡O de oxígeno y monóxido de carbono. En el oxígeno molecular, la

formación del doble enlace entre los dos átomos de oxígeno es facilitada por la adopción de un estado de hibridación sp2 por el electrón de valencia de cada átomo

de oxígeno. como consecuencia, los dos átomos de la molécula de oxígeno y cada par solitario de electrones son coplanares y están separados por un ángulo de alrededor de 120° (izquierda). En contraste, los dos átomos del monóxido de

carbono están unidos por un triple enlace, que requiere que los átomos de carbono y oxígeno adopten un estado de hibridación sp. En este estado los pares solitarios de electrones y los triples enlaces están dispuestos de una manera lineal, donde

están separados por un ángulo de 180° (derecha).

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Las curvas de disociación de oxígeno para la mioglobina y la hemoglobina son

idóneas para sus funciones

• Curva hiperbólica para la mioglobina.

• Carga O2 a PO2 : 100 mm Hg

• A PO2 de 40 y 20 mm Hg, libera poco

• Ejercicio extenuante, PO2 : 5 mm Hg

• Libera O2

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FIGURA 6–5 curvas de unión a oxígeno de la hemoglobina y la mioglobina. La tensión de oxígeno arterial es de alrededor de 100 mm Hg; la tensión de

oxígeno venoso mixto es de casi 40 mm Hg; la tensión de oxígeno capilar (músculo activo) es de

cerca de 20 mm Hg, y la tensión de oxígeno mínima requerida para la citocromo oxidasa es de cerca de 5

mm Hg. la asociación de cadenas hacia una estructura tetramérica (hemoglobina) da por

resultado un aporte de oxígeno mucho mayor que el que sería posible con cadenas únicas.

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Las propiedades alostéricas de las hemoglobinas dependen de sus

estructuras cuaternarias

• El enlace de oxígeno en un sitio en el tetrámero influye en los otros sitios de enlace dentro de la misma molécula

• Aumenta la afinidad de otros sitios de enlace

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La hemoglobina es tetramérica

• α2β2 → HbA → 141 y 146 aminoácidos

• α2γ2 → HbF

• α2S2 → HbS

• α2δ2 → HbA2

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FIGURA 6–6 Hemoglobina. Se muestra la estructura tridimensional de la desoxihemoglobina con una molécula unida de2,3-bisfosfoglicerato (azul oscuro). las dos subunidades α están coloreadas en los tonos más oscuros de verde y azul, las dos subunidades β en los tonos más claros de verde y azul, y los grupos prostéticos hem en color rojo.

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La mioglobina y las subunidades β de la hemoglobina comparten estructuras secundaria y terciaria casi idénticas

• Localización del hem y las regiones helicoidales = β : 8 hélices.

• El polipéptido α es semejante a mioglobina

• Tiene siete hélices

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La oxigenación de la hemoglobina desencadena cambios de conformación en la

apoproteína• Unión cooperativa

• Una molécula de O2 se una a la Hb con mayor facilidad si otras O2 ya están unidas.

• PO2 , de los pulmones.

• PO2 , de los tejidos periféricos.

• Proteínas multiméricas

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La P50 expresa las afinidades relativas de diferentes hemoglobinas por el oxígeno

• La presión a la cual la hemoglobina se encuentra saturada en un 50 % (P50 )

• En la HbA, P50 es a 26 mmHg

• La HbF tiene una P50 a 20 mmHg

• En los pulmones la Hb se satura en un 98 %

• En las células la saturación es de 32 %

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FIGURA 6–7 Patrón vinculado con el desarrollo de la estructura cuaternaria de las hemoglobinas fetal y del

recién nacido. (Reproducida, con autorización, de GanongWF: Review of Medical Physiology, 20th ed. McGraw-Hill,

2001.)

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Hemoglobinas

• Primer trimestre :ζ2ε2

• Segundo trimestre :HbF : α2γ2

• Tercer trimestre : HbA : α2β2

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La oxigenación de la hemoglobina se acompaña de grandes cambios de

conformación

• La unión de la primera molécula de O2

• El hierro se desvía desde 0,04 nm

• His F8. rotura de puentes salinos

• Subunidades α/β rota 15 grados

• Estado T ( tenso ) hacia el estado R (relajado)

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FIGURA 6–8 El átomo de hierro se mueve hacia el plano del hem en el momento de la oxigenación. La histidina F8 y sus residuos asociados son llevados junto con el átomo de hierro. (Modificada y reproducida, con autorización, de Stryerl: Biochemistry, 3rd ed. Freeman, 1988. copyright © 1988 W. H. Freeman and company.)

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FIGURA 6–9 Durante la transición de la forma T a la forma R de la hemoglobina, el par de subunidades α2β2 (verde) rota por 15°

respecto al par de subunidades α1β1 (amarillo). El eje de rotaciónes excéntrico y el par α2β2 también se desvía un poco hacia el eje. En la

representación, el par α1β1 de color marrón claro se muestra fijo, mientras que el par α2β2 de subunidades verde se desvía y rota

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FIGURA 6–10 Transición desde la estructura T hacia la estructura R. En este modelo, los puentes salinos (líneas de color rojo) que enlazan las subunidades en la estructura T se rompen de manera progresiva a medida que se añade oxígeno, e incluso los puentes salinos que todavía no se han roto se debilitan de manera progresiva (líneas de color rojo onduladas).

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La transición desde T hacia R no tiene lugar después de que un número fijo de moléculas de oxígeno se ha unido, sino que se hace más probable a medida que cada oxígeno sucesivo se une. la transición entre las dos estructuras está influida por protones, dióxido de carbono, cloruro y BPG; mientras más alta es su concentración, debe unirse más oxígeno para desencadenar la transición

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Después de liberar O2 en los tejidos, la hemoglobina transporta CO2 y protones hacia los pulmones

• CO2 se une al N amino terminal de las cadenas polipeptídicas.

• Los carbamatos tienen cargas negativas

• Favorece la formación de puentes salinos

• 15% transportan CO2

• Bicarbonato

• Anhidrasa carbónica

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Efecto Bohr

• La desoxihemoglobina une un protón por 2 O2 liberadas

• En los pulmones, el O2 se une a la Hb, se liberan protones

• Efecto Bohr : acoplamiento recíproco de unión de protón y O2

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FIGURA 6–11 El efecto Bohr. El dióxido de carbono generado en tejidos periféricos se combina con agua para formar ácido carbónico, el cual se disocia en protones y iones de bicarbonato. La desoxihemoglobina actúa como un amortiguador al unir protones y llevarlos a los pulmones. En estos últimos, la captación de oxígeno por la hemoglobina libera protones que se combinan con el ion bicarbonato; ello forma ácido carbónico, que cuando se deshidrata mediante la anhidrasacarbónica se convierte en dióxido de carbono, que entonces se exhala.

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Los protones surgen a partir de la rotura de puentes salinos cuando se une O2

• Los protones de los cuales depende el efecto Bohr surgen a partir de la rotura de puentes salinos durante el enlace de O2 a la hemoglobina en estado T

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FIGURA 6–12 Modo de unión del 2,3- bisfosfoglicerato (BPG) a la desoxihemoglobina humana. El BPG interactúa con tres grupos que tienen carga positiva sobre cada cadena β.

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El 2,3-bisfosfoglicerato (BPG) estabiliza la estructura T de la hemoglobina

• El aa H21 de la subunidad γ de la HbF es Ser en vez de His. La Ser no puede formar puente salino con BPG, unión débil.

• Explica la mayor afinidad de la HbF por el O2

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Adaptaciones a grandes alturas

• Aumento del número de eritrocitos

• Aumento de la hemoglobina

• Aumento de la BPG

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Metahemoglobina y hemoglobina M

• Metahemoglobina reductasa Fe3+ → Fe2+

• Sulfonamidas (sulfametoxazol, trimetoprim)

• Hemoglobina M hereditaria

• Metahemoglobina reductasa, reducida

• Hemoglobina M, His F8 es remplazado por la tirosina, en la cadena α

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FIGURA 6–13 Representación del parche pegajoso ( < ) en la hemoglobina s y su “receptor” (Δ) en la desoxihemoglobina A y la desoxihemoglobina S. Las superficies complementarias permiten que la

desoxihemoglobina S se polimerice( 14 ) hacia una estructura fibrosa, pero la presencia de

desoxihemoglobina A terminará la polimerización

al no proporcionar parches pegajosos.

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INFERENCIAS BIOMÉDICAS

• Mioglobinuria

• aplastamiento→orina de color rojo

• Infarto de miocardio

• Anemias=

• ↓ eritrocitos ↓ Hb ( ↓ Fe )

• ↓ ácido fólico, ↓ vitamina B12

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Hemoglobina S• HbA, cadena β Glu 6 GAA o GAG

• ↓ ↓ ↓ ↓

• ↓ ↓ ↓ ↓

• HbS, cadena β Val GUA o GUG

• pag. 354 - 357

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Talasemias

• Talasemia α =

• No produce globina α

• Talasemia β =

• No produce globina β

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Hemoglobina glucosilada HbA1c

• Glucosilación del Ԑ - amino y aminos terminales de la Hb.

• 5%

• Vida media del eritrocito = 60 días

• Glucemia de 6-8 semanas precedentes.

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