mieloma múltiplo e o sistema imunológico

1

Mieloma múltiplo e o sistema imunológico 12 de novembro de 2015

Apresentador: Rafael Fonseca, MD

Slide 1. Boas-vindas e Apresentações

MODERADOR: Olá! Sejam bem-vindos à apresentação sobre Mieloma múltiplo e o sistema imunológico, mais um programa de educação oferecido via online ou telefone. Em nome da Sociedade de Leucemia e Linfoma (LLS), dou as boas-vindas a todos os participantes. Agradecemos especialmente ao Dr. Rafael Fonseca por compartilhar seu tempo e sua experiência conosco. Também gostaríamos de demonstrar nosso reconhecimento e agradecer a Bristol-Myers Squibb, Celgene e Novartis Oncology pelo apoio a este programa.

Slide 2. Mieloma múltiplo e o sistema imunológico

MODERADOR: Tenho o prazer de apresentar o Dr. Rafael Fonseca, professor titular de câncer Getz Family e chefe do departamento de Medicina da Mayo Clinic, em Scottsdale, Arizona. O Dr. Fonseca é também diretor associado do Centro de Medicina Individualizada na Mayo Clinic. Dr. Fonseca, para mim é um privilégio passar-lhe a palavra. Slide 3. Abertura

DR. RAFAEL FONSECA: Muito obrigado a todos e sejam bem-vindos. Vou falar sobre mieloma. Decidimos dar ênfase especial ao sistema imunológico por causa da relação que existe entre mieloma e células do sistema imunológico e, talvez ainda com mais razão, pelo que estamos aprendendo sobre imunidade e como tratar a doença, lançando mão de um conjunto totalmente novo de ferramentas que pertencem ao mundo da imunoterapia. Slide 4. Mieloma múltiplo

O mieloma múltiplo é um distúrbio hematológico relativamente comum. Fica apenas em segundo lugar para o linfoma não-Hodgkin. Só nos Estados Unidos, dados dos últimos anos revelam que 24.000 novos casos serão diagnosticados. O interessante é que o mieloma, juntamente com o câncer de próstata, é o câncer com a maior diferença na taxa de incidência entre afro-americanos e brancos, sendo duas vezes mais comum em afro-americanos.

Mas, agora, graças a estudos realizados em amostras de sangue de um banco de sangue de Gana, sabemos que lá a doença – e a prevalência da doença pré-maligna, ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado – é duas vezes mais comum do que em brancos. Mais adiante, discutiremos um pouco mais sobre esta gamopatia. Parte disso é porque se acredita que exista algum componente genético e, talvez um dos principais impulsionadores, embora isto não tenha sido completamente comprovado, que é a capacidade de montar respostas imunológicas com intensidades diferentes. Isto é um ponto que temos que continuar pesquisando, além de outros, para ver se podemos entender melhor a razão das diferenças. Slide 5. Células plasmáticas e imunidade

Agora sei que temos muitas pessoas nos assistindo, e talvez alguns de vocês tenham mais

2



experiência em algumas áreas do sistema imunológico. Mas apenas para não esquecer dos fundamentos gerais, todos sabemos que nos ossos, o espaço chamado medula óssea, é o reservatório da maioria das células que circulam no sangue, entre as quais estão velhos conhecidos: hemácias, plaquetas e também os leucócitos. É nessa população, que chamamos de leucócitos ou contagem de leucócitos, que temos a maioria das células associadas à imunidade. Mas se falarmos apenas de leucócitos, ainda nos referimos a um grupo muito amplo de células. Acontece que o mieloma é uma transformação maligna de um desses subtipos de células, os chamados plasmócitos.

Eles podem ser vistos no lado direito da tela. Os plasmócitos pertencem à subclasse de leucócitos denominados células B. Eles são, na verdade, a forma mais madura de células B. São células que foram estimuladas ao longo de seu desenvolvimento para produzir proteínas chamadas anticorpos. E vocês podem observar ali um conjunto de plasmócitos, lançando anticorpos para a corrente sanguínea. O desenho tenta mostrar que os anticorpos, que na figura apresentam um formato semelhante a letras Y, se ligam a um corpo estranho ao organismo, um patógeno, ou seja, um vírus ou uma bactéria. Depois, o resto do sistema imunológico reconhece o patógeno e o ataca. Então, essas são maneiras – maneiras muito inteligentes e elegantes – pelas quais o organismo pode marcar elementos estranhos, avisando ao resto do sistema imunológico para perseguir, atacar e eliminá-los.

Normalmente, esse processo é muito bem coordenado. Às vezes, quando ocorre um erro no processo – na maioria das vezes por causa de uma pequena alteração no conteúdo genético dessas células –, há expansão e crescimento celular descontrolado, dando origem a um mieloma e doenças relacionadas.

Todos os que estão familiarizados com a doença reconhecerão imediatamente que é por causa da produção de proteínas que podemos utilizá-las como biomarcadores para avaliar a resposta ao tratamento, fazer o diagnóstico e assim por diante. Slide 6. Anticorpos

Se usarmos um microscópio bem potente e ampliarmos bastante um daqueles “Y”, um dos anticorpos, seria algo assim. O que se observa é uma molécula formada por quatro componentes. Dois deles são as cadeias pesadas, mostradas em azul no slide. A parte em azul claro é a que se torna bem específica e se liga a vírus e bactérias. E a parte em azul mais escuro é a que estimula o sistema imunológico a atacar o que ali estiver ligado. Então, em geral, há duas cadeias pesadas.

E depois temos outras duas chamadas cadeias leves. Elas são mostradas em vermelho e rosa. Para referência, as cadeias azuis podem ser de qualquer um dos cinco tipos. Mas as mais comuns, são as cadeias alfa, gama, ou mu, que compõem as proteínas IgA, IgG ou IgM, respectivamente. É por isso que quando falamos em imunoglobulinas, caracterizamos o tipo de cadeia pesada.

Normalmente, elas circulam ligadas assim, em quatro unidades. Depois, temos duas das cadeias leves, e vocês já sabem que são as unidades kappa ou lambda.

Cada uma dessas células que fará parte da resposta imunológica de uma pessoa escolhe uma cadeia pesada e uma leve específicas, e dali em diante somente elas serão sintetizadas. Por exemplo, os plasmócitos que reagem contra uma determinada bactéria irão produzir IgA lambda e assim permanecerão para sempre.

Então, quando um dos plasmócitos sofre algum tipo de anomalia e começa a crescer excessivamente,

3



altas concentrações de IgA com cadeia leve lambda são produzidas no sangue do paciente. Daí o seu uso para monitorização. Mais adiante vou falar um pouco mais sobre os detalhes.

Slide 7. Importância dos eventos de progressão

Quando falamos sobre mieloma e doenças relacionadas, temos de fazer uma distinção importante entre aqueles pacientes que se encontram nos estágios iniciais ou benignos da doença, e aqueles em que o tratamento deve ser de fato indicado.

Os especialistas na área chegaram a um consenso quanto ao acrônimo CRAB, que, em inglês, denota as quatro áreas principais que temos de levar em conta quando tentamos decidir se uma pessoa precisa de tratamento.

Agora, eu sempre digo, o CRAB – que em inglês quer dizer caranguejo – têm partes perigosas. O “C” é de claws, ou garras, são as partes perigosas; outras não tão perigosas, seriam as pernas. Outras partes não tão perigosas seriam as relacionadas à contagem de hemácias, daí o “A” de anemia, ou concentrações elevadas de cálcio. Porque, ainda que as duas possam ser problemáticas, geralmente podemos tratá-las com intervenções médicas, e como costumam ser reversíveis, não duram muito tempo.

Bem, as garras do caranguejo são o que se vê na parte inferior deste slide. O “R” é de renal e de problemas associados a nefropatias, das quais iremos falar com mais detalhe no decorrer da palestra. O “B” é de bone, ou osso, em português. Embora tenhamos meios que auxiliam na resolução desses problemas, e às vezes até mesmo a sua reversão, outras complicações mais graves podem durar muito tempo. E, é claro, que afetarão significativamente a qualidade de vida das pessoas.

Para nós, um dos aspectos mais importantes é saber distinguir os pacientes em risco de “R”, ou problemas renais. Por exemplo, nesse slide temos uma paciente, sentada, ligada a um aparelho de hemodiálise, que substitui a função renal e do qual a pessoa precisa depender às vezes até pelo resto da vida. Slide 8. Metabolismo renal de LLC

Em um slide anterior, eu havia mostrado as imunoglobulinas, aqueles “Y”, e disse que existiam duas cadeias leves. Bem, o que acontece é que essas cadeias leves são bastante pequenas e, como sabem, são menores que as cadeias pesadas, mas elas podem passar na urina, e é isso o que pretendo mostrar neste desenho esquemático. Este é um esquema que mostra como seria a estrutura microscópica do rim. Estes são pequenos filtros. Os vasos sanguíneos, na parte superior esquerda, transportam água e sais, que descem e passam por este sistema de túbulos para serem excretados finalmente como urina.

No entanto, na presença de muitas cadeias leves livres, as estruturas renais podem acabar obstruídas. Há uma pequena caixa no centro deste slide que diz “lesões por cilindros urinários”. Isso significa pacientes com mieloma, que apresentam cadeias leves em concentrações muito elevadas e que podem obstruir os rins, por assim dizer. E este é um dos biomarcadores que utilizamos agora para poder determinar quem está em risco de problemas renais. Mais uma vez, alguns dos princípios básicos para entender o que é imunidade e os tipos de proteínas que produzimos, nos permitirão determinar quem está em maior risco, quem precisa de outras intervenções e quem precisa de um controle mais rigoroso.

4



Slide 9. Lesões ósseas líticas

A outra parte que citei se refere às lesões ósseas. Neste slide vemos o crânio de uma pessoa com mieloma. Esses círculos mais escuros são característicos das lesões induzidas pelo mieloma múltiplo.

É óbvio que essas lesões no crânio tendem a ser preocupantes e ao longo das consultas com os pacientes isso pode ser bastante problemático. Mas, na verdade, as consequências não costumam ser graves. Então, sabemos que elas existem e nós as usamos para fazer o diagnóstico. São essas lesões associadas aos ossos longos, aqueles ossos com função de sustentação do peso corporal, ou à destruição dos corpos vertebrais na coluna vertebral que irão criar piores problemas para a pessoa. Slide 10. Sensibilidade dos métodos para a detecção de CLL

Eu faço questão de que, quando falarem com seus médicos, todos vocês digam, se já não o disseram, que um dos principais testes disponíveis é o de cadeias leves livres. Isso é mostrado aqui por meio destas três letras, CLL, Que significam cadeias leves livres. É muito importante que inclua a palavra livre, porque é um teste muito específico que é conhecido pela sua detecção.

O que vou mostrar aqui é seu grau de sensibilidade em relação a todos os outros testes que usualmente estão disponíveis para o monitoramento do mieloma. Todos os de cor vermelha são exames de sangue. O amarelo é o exame de urina, a coleta da urina. E o azul é o de cadeias leves livres no soro. Ele é importante, naturalmente, devido aos problemas renais que já citei. Mas também porque este é um teste que nos permite ir ao ponto de medir a concentração dessas proteínas.

Cada vez mais pessoas estão fazendo esse teste. Não deixa de ser ainda revolucionário. Mas, volto a insistir para que falem sobre este assunto com seus médicos porque, em certas situações, poderia ser um biomarcador muito importante. Slide 11. Progressão da doença

Voltando à forma de classificar o mieloma, neste slide em particular no centro, mostro em cor-de-rosa aquilo que chamamos mieloma ativo ou simplesmente mieloma múltiplo. No lado esquerdo vocês veem dois estágios anteriores, a gamopatia monoclonal de significado indeterminado (abreviadamente GMSI) e o chamado mieloma múltiplo (MM) latente.

Estas são duas doenças que eu queria mencionar durante a palestra de hoje porque, em geral, elas são assintomáticas e não devem ter nenhuma consequência para o paciente. Parece haver situações em que alguns pacientes com mieloma latente mais avançado apresentam algum comprometimento do sistema imunológico, mas para todos os efeitos, uma pessoa com gamopatia monoclonal de significado indeterminado ou com mieloma latente, depois de ter uma conversa detalhada com o médico deve tentar viver normalmente a vida da melhor forma que puder. E não deve haver limitações.

Alguns pacientes me dizem que já lhes aconselharam para limitar viagens ou não participar em determinadas atividades, mas gostaria de dizer que em 2015 qualquer pessoa com mieloma latente pode realizar as suas atividades como qualquer outra pessoa.

Slide 12. Importância dos eventos de progressão

Em slides anteriores, mostrei o CRAB. Alguns anos atrás, há cerca de cinco anos, era quase um emblema de honra para os médicos de mieloma dizer que não queriam iniciar precocemente um

5



tratamento porque não queriam intervir antes de tempo. É evidente que é útil, porque muitos pacientes podem ser poupados de tratamento por certo tempo, porém, como era de se esperar, nos perguntamos se haveria pacientes para os quais poderíamos iniciar um tratamento antes de que as garras do caranguejo começassem a causar danos.

Para esse fim, um grupo internacional se reuniu e pesquisou outros biomarcadores que indicam o grau da progressão da versão agressiva da doença. Dessa reunião surgiu um trabalho, de autoria do Dr. Vincent Rajkumar, publicado na revista Lancet Oncology. Eles se reuniram e, arbitrariamente, disseram “vamos ver se podemos encontrar biomarcadores que nos deem informações sobre um risco de progressão de 80% dentro dos próximos dois anos”. Slide 13. Importância dos eventos de progressão

Depois de ter trabalhado algum tempo, eles conseguiram chegar a estas três importantes recomendações que devem ser observadas. A primeira foi o que clinicamente chamamos de plasmocitose extrema. E isso significa que ao examinar uma medula óssea, haverá uma proporção muito elevada de plasmócitos anormais, em geral em torno de 60% ou mais. Há pouco, eu também mencionei as cadeias leves. Se o número de cadeias leves for extremamente alto, de forma que a relação entre os valores anormais versus os normais for superior a 100, então também poderíamos considerar um tratamento nesse momento. Ou se uma pessoa fez uma ressonância magnética – o que não quer dizer que todos devem fazer uma ressonância em fases iniciais–, e se descobre mais de uma lesão focal, isso preocuparia a equipe médica e a levaria a pensar sobre a possibilidade de progressão em futuro próximo. De modo que esses são aspectos que precisam ser considerados. Slide 14. Prevalência de GMSI

Na verdade, esses distúrbios do sistema imunológico – e o mieloma é uma versão de câncer de plasmócitos –, costumam ser bastante comuns. Estudos clássicos sobre a doença foram realizados pelo Dr. Robert Kyle. Ele estudou grandes populações de pacientes e demonstrou que, por exemplo, naqueles com 50 anos de idade ou mais, até 3% deles apresentará a anormalidade proteica. Isso também é observado em pacientes com mais de 85 anos de idade. Então, até 7,5% dos pacientes tem essa anormalidade. Ou seja, é um número bem alto.

Isso é importante porque apenas a presença da proteína sozinha não é uma indicação de que a pessoa tem câncer ou que a pessoa precisa de tratamento. Talvez uma das nossas consultas mais importantes é quando temos de fazer essa distinção: quem está nos estágios iniciais e quem está em um estágio mais avançado, quando o tratamento precisa de fato ser indicado. Slide 15. Princípios gerais

Para vocês da plateia, falando em termos médicos, eu disse que as cadeias pesadas podiam ser de três tipos principais. Quando falamos em mieloma e em uma pessoa que tem uma anormalidade proteica, geralmente estamos falando sobre a IgA ou IgG. Se a anormalidade em uma pessoa for de IgM – é por isso que eu a coloquei na primeira linha –, um conjunto diferente de distúrbios estará associado. Existem raras exceções, mas alguém que tem uma proteína monoclonal IgM não vai progressar para mieloma múltiplo. Ela está mais associada a uma doença-irmã que chamamos macroglobulinemia de Waldenström. Está bem estabelecido que, pacientes com baixas concentrações dessa proteína – por exemplo, concentração sérica de um pico monoclonal ou da proteína monoclonal abaixo de 1,5 –, cadeias leves

6



livres normais ou proteína do tipo IgG terão um risco de progressão inferior a 5% ao longo de 20 anos. Então, na presença desses três critérios, o risco de progressão para mieloma é bastante baixo. Abaixo, inclui alguns sinais que costumamos recomendar aos médicos e residentes para que prestem atenção. Slide 16. Mieloma latente

Entre a gamopatia monoclonal de significado indeterminado e o mieloma múltiplo temos o mieloma latente. E como o próprio nome indica, apresenta um risco maior de se tornar uma doença ativa. Tanto é que, se uma pessoa for submetida a uma biópsia de medula óssea e nela se detectar mais do que 10% de plasmócitos, dizemos que tem mieloma latente, e a repercussão disso tem bastante importância. Daquelas pessoas que recebem diagnóstico de gamopatia monoclonal de significado indeterminado – e isso é mostrado neste gráfico aqui–, cerca de 1% por ano passarão para a fase ativa da doença, ou mieloma. Ou seja, o que chamamos de risco de progressão é de 1% por ano. Então, o que aparece no eixo x, digamos, em cinco anos, seriam 4%; em 10 anos, 10%; em 15 anos, 16% e assim por diante. É pois um risco bastante fixo de progressão e, por sinal, bastante pequeno.

Por outro lado – como se pode observar na curva superior, referente ao mieloma múltiplo latente –, durante os cinco primeiros anos depois do diagnóstico do paciente, o risco de progressão da doença é de cerca de 10% por ano. O que significa que, no final de cinco anos, uma pessoa com mieloma latente tem um risco de até 50% de progressão e depois, ao longo do tempo, tende a se equilibrar e, fica mais parecido com o risco real de progressão da gamopatia monoclonal de significado indeterminado.

Agora, a única maneira de distinguir entre as duas situações é fazendo biópsias em aspirados de medula óssea. Felizmente, é algo que não precisa ser repetido muitas vezes, mas se houver interesse em saber melhor se alguém tem mieloma latente ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado, é obrigatório realizar um teste de medula óssea. Slide 17. Linhas terapêuticas para o mieloma múltiplo

Eu vou mostrar alguns slides sobre tratamentos e gostaria de salientar alguns métodos que usamos para tratamento. Estas são como fases habituais de indução do tratamento, que é mostrada na caixa laranja do lado esquerdo. Evidentemente, é o primeiro tratamento que a pessoa recebe, apenas para controlar a situação e limpar a medula óssea. Na fase de consolidação, costumamos fazer transplante de células-tronco. Não vou me estender muito sobre isso, mas basta dizer que em 2015, os especialistas na área consideram que a maioria dos pacientes deve receber transplante de células-tronco como tratamento. Em um congresso da Sociedade Americana de Hematologia, que muitos de vocês conhecem e que vai acontecer em apenas três semanas, será apresentado um estudo muito importante e de grande porte, no qual o transplante de células-tronco é comparado com novos fármacos administrados sozinhos, isto é, sem o transplante de células-tronco, e ainda assim aquele parece demonstrar superioridade. Por isso, consideramos o transplante de células-tronco como um importante aspecto da terapia para a maioria dos pacientes. Em seguida, estariam as estratégias de manutenção. E, naturalmente, se a doença voltar, as estratégias de resgate. Slide 18. Apto para TCT mSMART

Atualmente, na Mayo Clinic, decidimos formar um grupo e fornecer algumas recomendações de tratamento. Não vou entrar em todos detalhes, mas gostaria apenas de enfatizar alguns pontos.

A mSMART (Estratificação segundo Mayo de mielomas e terapias adaptadas a riscos) foi publicada e

7



está disponível na web. O site é mSMART.org. Ela representa nosso consenso para as recomendações de tratamento de pacientes com mieloma e é submetida a constantes atualizações. E, repito, não vou me deter em todos os detalhes, mas só quero destacar que no primeiro nível que aparece em caixas azuis estariam os riscos. Ou seja, procuramos elaborar as classificações de acordo com o risco da doença. Depois, fazemos recomendações específicas para o tratamento. Como já tinha dito antes, esta pesquisa está disponível para vocês. As recomendações têm o intuito de orientar os profissionais de saúde sobre as opções de tratamento que existem. Mas é claro que elas têm de ser sempre adaptadas às particularidades de cada paciente e, às vezes, a outros problemas de saúde que podem ditar a escolha de uma ou outra opção terapêutica. Aqui, de novo: mSMART.org. Slide 19. Desfechos de longo prazo após TCT no MM

Antes de falar sobre alguns dos novos tratamentos, vou começar mostrando alguns dados de desfechos obtidos com o transplante de células-tronco. É claro que esta é uma proposta e tanto, e é de dar medo. Quando os pacientes perguntam o que eles vão conseguir com um transplante de células-tronco, costumo citar o estudo do Dr. Martinez e colaboradores, da Espanha, publicado em 2011. O estudo relata resultados de muito longo prazo em pacientes com mieloma submetidos a transplante de células-tronco.

Nele, os pacientes foram subdivididos em grupos: um constituído por aqueles que alcançaram a resposta completa; outro, pelos que tiveram uma resposta mas não tão completa, o que significa que eles ainda tinham algumas proteínas do mieloma detectáveis e, o terceiro, por aqueles que não responderam ao tratamento em si, o transplante. Slide 20. RC versus RqC/RPMB/RP versus menos

Estes são os resultados. A curva azul mostra aqueles pacientes que obtiveram uma resposta completa; a curva vermelha, os que têm uma resposta mas não tão completa, e a linha bege representa os pacientes ou com doença estável ou com progressão.

Observem o eixo x. Este slide é sobre um acompanhamento de 20 anos. No canto inferior esquerdo temos a sobrevida sem progressão. Isso significa que cada vez que um paciente precisar de uma nova linha de tratamento (um novo tratamento), a curva irá cair um pouco. E se vocês acompanharem a curva azul, notarão que ela se achata durante um tempo, cerca de 10 a 15 anos. Isto significa que, mesmo com 20 anos de acompanhamento, cerca de um terço dos pacientes que atingiu a resposta completa não precisa receber mais tratamento. Neste estudo específico, um terço dos pacientes estava aqui, nesta curva azul, de modo que um terço de um terço significa que cerca de 10% dos pacientes necessitariam de transplante como o último tratamento da doença.

Os outros pacientes que estão nas outras duas curvas, a vermelha ou a bege, formam um grupo de pacientes que, naturalmente, em algum momento precisaram receber um tipo diferente de tratamento ou um tratamento adicional. Mas o que este estudo demonstra, como podem observar no lado esquerdo, é que existem pacientes para os quais o transplante pode ser um tratamento definitivo.

Hoje em dia, com algumas das abordagens mais modernas, acreditamos que é possível incluir uma maior proporção de pacientes na curva azul. E se esses princípios são válidos, então esperamos poder controlar a doença por muito tempo em cada vez mais pacientes.

Slide 21. Dexametasona

Esta é a dexametasona. Na terapêutica do mieloma, a dexametasona é uma opção de manejo muito

8



difícil. A dexametasona é um esteroide. Como todos sabem, é um fármaco que usamos frequentemente em combinação com alguns dos outros medicamentos. A realidade é que a dexametasona aumenta a resposta de muitos dos tratamentos que temos, portanto funciona bem. As pessoas costumam perguntar sobre o que a dexametasona faz e se não é parecida com um esteroide como a prednisona? Sim, é uma prednisona. O que acontece é que, quando as células imunológicas, os plasmócitos e as células B bem como todas as células do organismo são expostas a esteroides, elas seguem um programa interno que sinaliza uma progressão até a morte. É por isso que damos dexametasona combinada com esquemas terapêuticos. Atualmente temos plena consciência de que esta é uma das partes mais difíceis do tratamento. Até mesmo a pessoa mais meiga pode se irritar um pouco e, às vezes, os familiares não gostam da gente quando optamos por esse tratamento. Ela interfere com o padrão do sono e traz muitas outras consequências. Mas é bom saber que muitas pessoas estão interessadas em encontrar alternativas, talvez a modulação das doses e o manejo adequado da dexametasona sejam alguns dos principais aspectos para o tratamento adequado do mieloma múltiplo. Slide 22. Imunomoduladores

O outro grupo de fármacos são os imunomoduladores. Tenho certeza de que muitos de vocês já os conhecem. Os imunomoduladores são derivados antigos da talidomida. A talidomida é exibida no lado esquerdo. Essa é a molécula. Depois, temos a segunda geração, que é lenalidomida, e a terceira geração, que é a pomalidomida, bem à direita. Como podem observar, há grande semelhança entre as moléculas. Para aqueles aficionados da química, a talidomida tem na parte inferior um oxigênio, como grupo hidroxila, e a lenalidomida tem o grupo amino -NH2. Na pomalidomida, ambos os grupos se combinam, o amino e o hidroxila.

Embora suas estruturas sejam muito semelhantes, elas são bastante diferentes com relação a efeitos colaterais e potência. Nos Estados Unidos, não estamos usando a talidomida tão extensamente como antes, exceto em circunstâncias especiais, principalmente porque os pacientes que tomam talidomida por longos períodos desenvolvem neuropatia sensorial. Essa neuropatia se apresenta sobretudo como dormência e transtornos das sensações. Mas ela é pouco comum, diria até mesmo que rara e quase não relatada com lenalidomida e pomalidomida. Além disso, estas têm maior potência, tanto que, por exemplo, pacientes tratados com lenalidomida e que reagem bem, até mesmo quando apresentam por vezes alguma progressão, responderão à pomalidomida. Slide 23. Relatório original do Journal of Clinical Oncology

Agora, falando neste último fármaco, este é um gráfico do artigo publicado por um dos meus colegas, o Dr. Lacy, que trabalha na Mayo Clinic, em Rochester. O que aparece em azul é, na realidade, uma diminuição da concentração da proteína. Os dados aparecem por ordem, dos que respondem menos àqueles que respondem melhor, bem à direita. E no eixo “y”, onde diz variação em relação ao valor de referência, temos 100%. Além do mais, existem alguns pacientes que terão uma resposta completa à pomalidomida. Estou mostrando isto para destacar algumas das possibilidades que temos com estes novos medicamentos.

Slide 24. Pomalidomida no MM

Este é um dos meus pacientes. Isto é a imagem de uma tomografia por emissão de pósitrons. Ainda que não estejam familiarizados com elas, obviamente, essa é uma imagem de corpo inteiro. Vemos que o cérebro usa bastante da glicose radioativa que aplicamos para fazer a tomografia. Vocês

9



podem distinguir as formas do fígado e do coração. E essas grandes manchas escuras no centro correspondem aos rins. Naturalmente, neles se concentra o radiomarcador que as pessoas recebem para esse tipo de tomografia, que depois se concentra na bexiga. Mas se vocês pudessem imaginar mais ou menos a região inguinal desse paciente, você veriam um pequeno número de pontos negros, e todos, eles são os linfonodos. E esses eram linfonodos de um paciente que já havia recebido cinco ou seis linhas de tratamento. Nós tratamos esse paciente com pomalidomida, o que nos deu mais um ano de controle da doença. Isto foi apenas para destacar alguns dos efeitos que se podem obter com alguns desses novos medicamentos. Slide 25. Imunomoduladores e vacinas

Por estarmos falando em sistema imunológico, vale a pena mencionar que os imunomoduladores, bem como todo este grupo de fármacos, têm um efeito interessante: eles podem aumentar a resposta imunológica, e eu vou explicar isto com este slide. O Dr. Borrello, um colega meu que trabalha no Johns Hopkins se fez a seguinte pergunta: “O que acontece se vacinarmos pacientes com mieloma que estiverem recebendo lenalidomida, o Revlimid®? No lado esquerdo, onde diz coorte A, são pacientes que foram vacinados antes de iniciar o tratamento. A coorte B é de pacientes que foram vacinados durante o tratamento com lenalidomida. Vocês podem observar nesses dois gráficos, em especial no que está à direita, que quanto mais alta a barra, melhor é a resposta à vacina. Ele demonstrou que, de fato, os pacientes que receberam a vacina atingiram melhores respostas quando os pacientes estavam recebendo tratamento. Isso é algo que esperamos usar quando soubermos mais sobre o sistema imunológico e as diversas maneiras de lidar com o tratamento do mieloma. Slide 26. Mecanismos de ação: Inibição de proteassomas

O outro grupo de fármacos que é muito importante para o tratamento da doença, e faz parte do tratamento de base para ela, são o que chamamos de inibidores de proteassomas. Neste slide vemos o chamado substrato, que está bem no centro, e é apenas algo que exemplifica uma proteína ou proteínas que estão dentro das células. Quando as células não precisam mais das proteínas, estas vão para a lixeira, que aparece em laranja com todos esses círculos roxos e bege. As células mielomatosas produzem tantas proteínas que, se esse processo for interrompido, seria como um engarrafamento em uma das principais avenidas de uma grande cidade. Cria-se um caos e as células morrem. Slide 27. Inibidores de proteassomas

Nós dispomos de diversos inibidores de proteassomas na clínica. Esta vez, utilizamos o bortezomibe, Velcade®. O carfilzomibe também está disponível no comércio. E há uma série de outros inibidores de proteassomas que estão em desenvolvimento, como os ilustrados ali. Alguns ensaios clínicos que serão apresentados em breve destacam a importância dos medicamentos orais para esse fim.

Slide 28. Bortezomibe e carfilzomibe

O uso desses fármacos já foi aprovado pela FDA. Não vou entrar muito em detalhes, apenas quero dizer que ambos fazem parte do nosso arsenal terapêutico, como tratamento de primeira linha e como estratégia de resgate. Slide 29. Estudo clínico APEX

O principal estudo que levou à aprovação deste fármaco foi o APEX, que aparece na curva azul, e é semelhante ao que mostrei antes. A necessidade de um tratamento posterior foi de fato reforçada em

10



pacientes que tiveram o tratamento com bortezomibe, com inibidores de proteassomas. Slide 30. Desfechos de transplantes

Além disso se nós os usarmos como tratamento de primeira linha, agora ilustrado em laranja neste slide, teríamos a proporção de pacientes dos estudos espanhois que realmente corresponderia à curva azul, o que de fato demonstra que podemos colocar um maior número de pacientes nesta categoria de resposta completa. Enfim, nossa esperança é que isto tudo se traduza em benefícios de longo prazo para pacientes e para desfechos. Slide 31. Carfilzomibe como monofármaco: População de pacientes com tratamento prévio massivo Slide 32. Carfilzomibe como monofármaco: Taxas de resposta

O carfilzomibe é o outro fármaco que utilizamos, e eu só vou comentar rapidamente que tem uma atividade significativa em pacientes que já tenham recebido tratamento. Acontece que ele é realmente um dos inibidores mais potentes de proteassomas que temos. Continua sendo de administração endovenosa, usado principalmente em ensaios clínicos como terapia de primeira linha, mas é também o tratamento de base da doença recidivante. Slide 33. Inibidores de proteassoma – Zoster

Já que estamos falando do sistema imunológico, gostaria apenas de dizer que um dos aspectos muito importantes é que nos pacientes tratados com o bortezomibe ou o carfilzomibe, as duas injeções de inibidores de proteassomas, o Velcade® ou o Kyprolis®, precisam ser incluídas na profilaxia com um medicamento antiviral. E ele é o aciclovir. O aciclovir impede significativamente o herpes zoster, ou cobreiro. Na ausência desse medicamento, cerca de um em cada seis pacientes irão desenvolver herpes zoster. O que nós queremos é ter certeza de que os pacientes que tomam esse medicamento recebam o aciclovir, a menos que o médico informe que há outro motivo pelo qual ele não possa recebê-lo. Slide 34. Delineamento experimental do estudo ASPIRE

Estou procurando ilustrar brevemente que, embora tenhamos descoberto que esses medicamentos funcionam bem sozinhos, eles também funcionam muito bem em combinação. Este é o estudo ASPIRE, apresentado pelo meu colega Keith Stewart. Nele é analisada a combinação de três medicamentos, neste caso carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona versus lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes que foram tratados previamente. E agora que vocês estão familiarizados com as curvas, verão mais uma vez que a curva em amarelo está sendo empurrada mais para fora.

Slide 35. Desfecho principal: Sobrevida sem progressão

Neste caso, eu só vou chamar a atenção de vocês para o número real. Quando se fala em “mediana da sobrevida sem progressão”, quer dizer a mediana do tempo até que os pacientes precisem do tratamento seguinte. Isso não significa que cada paciente vai ter esse tempo. Significa apenas que se houver 100 pacientes, cerca da metade deles, isto é, bem no meio, terá a necessidade de tratamento adicional nesse momento. Com os três fármacos, esse tempo ficou em torno de dois anos, enquanto que com os dois fármacos foi de 17 meses. Portanto, mais um passo no caminho para controlar a doença.

11



Slide 36. Desfechos secundários: Resposta

Eu só vou dizer que, se analisarmos esta combinação de três fármacos, e observarmos agora no lado esquerdo o que chamamos de resposta completa ou melhor, veremos que a barra amarela mostra que até um terço dos pacientes irá responder muito bem ao medicamento. Slide 37. Eventos adversos (EA), interrupções de tratamento e óbitos

E em geral, o medicamento foi muito bem tolerado. Esta é uma tabela que indica qual a proporção de pacientes que teve de interromper o tratamento, e onde diz que a interrupção foi por causa de eventos adversos, significa que os pacientes tiveram de interromper o tratamento porque algo estava acontecendo com o medicamento, algo muito tóxico. Neste caso foi de 15,3% versus 17%, o que significa que mesmo com três fármacos, uma proporção semelhante de pacientes acabou interrompendo sua medicação. Ou seja, foi bem tolerado. Slide 38. Outros eventos adversos de interesse

Não vou entrar em pormenores de algumas das toxicidades que estamos tentando compreender melhor, mas certamente a neuropatia periférica, que está na segunda linha, não foi diferente entre os dois grupos de tratamento. Slide 39. KRd

Agora as pessoas estão se perguntando o seguinte. Vou mostrar muito brevemente que o mesmo tipo pode ser utilizado tanto para tratamentos de primeira linha como nos de segunda e terceira linha. Este é um dos vários estudos em que o Dr. Jakubowiak demonstra que uma elevada proporção de pacientes, e dependendo de onde se faz o corte, tem respostas muito profundas. Slide 40. Resumo 538 e Resumo 3220

Esses são ilustrados melhor no gráfico à direita. Em laranja, temos novamente aqueles pacientes com resposta completa, que no estudo espanhol corresponderiam à curva azul. Antes mesmo de os pacientes terem um transplante, cerca de dois terços deles se enquadram nesta categoria de resposta completa com esta combinação. Slide 41. Resposta

Vemos resultados semelhantes com outros estudos como este do Dr. Mikhael, no qual foi utilizada uma combinação de carfilzomibe, ciclofosfamida e dexametasona como uma combinação de elevada atividade contra a doença.

Slides 42 a 44. Tratamento do mieloma múltiplo latente

Voltando ao transplante, vou falar de novo sobre o mieloma latente e me referir brevemente à pergunta de se podemos fazer algo a respeito para identificar os pacientes que podem ter progressão da doença. Este é outro estudo muito importante do grupo espanhol, do Dr. Mateos. A questão era se o estágio inicial do mieloma latente podia ser tratado. Para responder essa pergunta, eles selecionaram pacientes que tinham doença de alto risco. Foram estabelecidos alguns critérios, por exemplo, um grande número de células da medula óssea. E eles conseguiram mostrar que, de fato, o tratamento precoce foi benéfico. E as curvas mostram, de diversas maneiras, que o tempo

12



decorrido até o próximo tratamento e a sobrevida foram bastante favoráveis.

Gostaria de salientar que, em 2015, não recomendamos tratamento para mieloma latente em nossas clínicas. Mas, nas universidades, todos se perguntam se não existem casos em que se deveria considerar essa recomendação nas fases iniciais, e vocês verão muitos mais ensaios clínicos com essa ideia no futuro. Slide 45. Estudo de fase II em pacientes com MML de alto risco

Como exemplo disso, estão os ensaios clínicos realizados pelo Dr. Landgren com pacientes que apresentavam mieloma latente de alto risco usando a mesma combinação dos três fármacos aos que referi anteriormente. E embora com poucos pacientes, observa-se esse resultado após oito ciclos – muitos de vocês estão familiarizados com o conceito de ciclo, que é de cerca de oito meses – e mesmo assim com um número pequeno de pacientes. Slide 46. Taxas de resposta em relação aos ciclos de carfilzomibe/Revlimid/dexametasona

Cem por cento dos pacientes tinham atingido quase uma resposta completa. De modo que isto nos deixa um pouco perplexos e nos leva a pensar novamente se devemos considerar um tratamento adicional nos estágios iniciais da doença. Slide 47. Daratumumabe

Para encerrar, vou mostrar apenas alguns slides que também têm a ver com diversas abordagens aplicadas na imunoterapia. Temos anticorpos que visam um dos biomarcadores de células mielomatosas. Esse biomarcador é o CD38. É uma molécula que está presente na superfície das células mielomatosas e que agora pode ser identificada com um anticorpo que foi produzido. Ironicamente, estamos atacando com um anticorpo uma célula que produz anticorpos, de forma que o sistema imunológico restante possa, de fato, reagir e atacar. Slide 48. Uso de daratumumabe contra o CD38

Existe um composto concorrente, o isatuximabe, que é outro anticorpo utilizado para essa finalidade. Vocês podem imaginar esse fármaco de maneira muito parecida com a ação de antissoros. Trata-se de um produto administrado por infusão venosa. E sendo uma molécula de maior tamanho, temos que estar atentos a ocorrência de reações. Mas quando administrado, tem a capacidade de eliminar células de mieloma, e este é apenas mais um exemplo. No lado direito, está o que eu anteriormente chamei de “gráfico em cascata”, de modo que, quanto mais baixa a barra, melhor será. E vocês observam que pacientes submetidos a tratamentos anteriores extensos ainda podem ter respostas muito significativas a este fármaco.

Slide 49. Duplo mecanismo de ação ao ativar diretamente as células NK e a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC)

Existe outra molécula chamada elotuzumabe. Trata-se de um anticorpo direcionado tanto a células mielomatosas quanto a outra parte do sistema imunológico, as células NK, ou células exterminadoras naturais. Estas células NK são um pouco mais específicas e são como um tipo de “assassinos profissionais”. Sua função é encontrar e eliminar células que não deveriam estar presentes no organismo. Acontece que este fármaco, o elotuzumabe, não atua sozinho, isto é, se eu tivesse o produto comercializável e receitasse para um paciente, ele não induziria

13



nenhuma resposta. Slide 50. O elotuzumabe reage sinergicamente com a lenalidomida para incrementar a morte da célula mielomatosa

Mas se eu o combinar com lenalidomida, novamente, e dexametasona, parece que um efeito cascata muito interessante será desencadeado, sobre o qual, na verdade, estudos iniciais haviam mostrado alguma atividade significativa. Slide 51. Terapia com elotuzumabe para pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário

Há bem pouco, um dos meus colegas, o Dr. Lonial, apresentou este estudo em que, outra vez em uma dessas curvas, ele mostra que o composto de três fármacos foi melhor do que o de dois. E novamente, o número absoluto desses resultados continua a melhorar. Por isso penso que este é um avanço em termos de opções para o tratamento do mieloma múltiplo. Slide 52. Linfócitos T com receptores de antígenos quiméricos

Por último mas não menos importante, gostaria de mostrar rapidamente algo que se comenta sobre outras doenças, e me refiro aos linfócitos CART-T. Os linfócitos CART-T foram amplamente utilizados em outras doenças, principalmente na leucemia. Recentemente, foi relatado neste artigo do New England Journal o caso de um paciente que recebeu o tratamento com esses linfócitos. Este é um artigo onde não faltam controvérsias. Há algumas advertências e dúvidas, mas destaca o potencial que temos agora de preparar e, de certa forma, treinar células imunológicas para encontrar e eliminar diretamente as células mielomatosas. É claro, vocês irão ouvir mais sobre este assunto. Estes são os chamados “linfócitos CART-T”, células verdadeiramente projetadas para perseguir e eliminar células cancerosas. Slide 53. Acompanhamento a partir do diagnóstico

Eu comecei mostrando muitos slides. Agora, vou apresentar o último, que mostra a evolução do tratamento do mieloma múltiplo ao longo das últimas décadas. Como podem observar, quanto mais altas as curvas, melhor será. Nos anos de 2005 a 2010, continuamos a ver certa evolução em comparação com 2000 a 2005. Não temos os valores de 2010 a 2015, mas em muito breve estaremos começando a curva de 2016. Embora estejamos conscientes de que não temos as respostas finais, guardamos esperanças de um avanço continuado e um futuro mais promissor para o tratamento da doença. Slide 54. Trabalho em equipe

Trata-se, sem dúvida, de esforços de muitas pessoas de centros acadêmicos, órgãos de apoio, institutos de pesquisa e, certamente, da colaboração significativa que temos com empresas farmacêuticas e o setor de biotecnologia.

Muito obrigado pela atenção. Agora vamos passar para a sessão de perguntas e respostas.

14



Slide 55. Sessão de perguntas e respostas MODERADOR: Muito obrigado, Dr. Fonseca. É a hora da sessão de perguntas e respostas do nosso programa.

Vamos ler a primeira pergunta de um dos participantes da web. Doutor, a Kathleen pergunta: “O que posso fazer para que o meu sistema imunológico possa combater melhor o mieloma? Tenho estado em remissão completa por quatro anos e cinco meses e me esforço para me manter em remissão. Sei que o sistema imunológico é fundamental, por isso, qualquer informação voltada para ajudar esse sistema será muito útil. Obrigada.” DR. RAFAEL FONSECA: Com certeza, obrigado, essa pergunta é muito importante e bastante comum. Quando falamos em sistema imunológico, nos referimos a um tema de alta complexidade. Eu sempre alerto os pacientes que não há nada que possamos fazer em termos de intervenção que restaure a imunidade. Queremos, isso sim, evitar coisas que afetem a imunidade. Por exemplo, em uma pessoa que tenha recebido tratamento, gostaríamos de utilizar apenas o tratamento de que precisamos e não usar doses maiores de esteroides que o necessário. Mas não existe nenhuma intervenção médica que, por si só, possa restaurar a imunidade.

E eu alerto os pacientes contra comentários que às vezes se ouve sobre algum suplemento que “aumenta a imunidade”. Seria como tomar um suplemento que supostamente aumenta a inteligência. Estamos nos referindo a coisas de complexidade semelhante que não podem ser atingidas somente com um suplemento ou um comprimido. É claro que você pode fazer coisas que auxiliam no bem-estar, que aliviam o estresse do corpo. Queremos que as pessoas tenham plena atenção e gostaríamos que elas se engajassem em uma dieta saudável e praticassem alguma atividade física. Na verdade, não precisa ser exercício, mas simplesmente caminhar e coisas desse tipo poderiam estimular algumas das respostas naturais do organismo para fortalecer a imunidade. Essas atividades seriam muito importantes. MODERADOR: Obrigado, doutor. A próxima pergunta será dos participantes por telefone. A Elizabeth diz: “Há dois anos que estou tomando uma dose baixa de Revlimid®, 5 miligramas, e dexametasona 5 mg uma vez por semana. Mas tenho câimbras horríveis e minha médica disse que não acredita que sejam pelo Revlimid®. Mas eu conversei com o farmacêutico e ele disse que era um efeito colateral muito comum, de modo que essa é minha pergunta. Eu reduzi a dose do Revlimid® para um a cada dois dias durante 21 dias e mantive a dexametasona toda semana. Mas eu queria saber se isso acontece muito.”

DR. RAFAEL FONSECA: Você sabe, vemos, sim. Posso dizer que as causas das câimbras constituem um dos mistérios da Medicina. Se fizermos uma pesquisa sobre câimbras, você lerá com frequência que talvez sejam atribuídas a baixos teores de potássio e magnésio no sangue. Certamente, alguns desses fatores podem causar câimbras, mas a grande maioria dos pacientes, 99%, não apresenta nenhum desses distúrbios.

Mas, voltando à sua pergunta, sim, alguns medicamentos podem causar câimbras. Não sabemos ao certo por quê. Às vezes, precisamos mudar as doses. No caso de inibidores de proteassomas, como o

15



bortezomibe, temos que ter cuidado porque, às vezes, a câimbra indica um dos componentes de neuropatia periférica. Eu sempre lembro aos meus pacientes para não se descuidarem da hidratação e manterem as pernas aquecidas à noite. Vemos muito disso quando faz mais frio. Não entendemos ao certo por quê, mas manter as pernas aquecidas ajuda. Há todo tipo de estórias sobre o que pode melhorar as câimbras Na verdade, não temos nada específico para elas. Mas se forem muito problemáticas, talvez tenhamos de mudar os tratamentos. Em geral, não é grave, apenas muito desagradável. MODERADOR: A próxima pergunta vem de um ouvinte por telefone. A Joyce pergunta sobre transplante de células-tronco, e se é aconselhável tentar uma segunda vez caso o primeiro transplante não funcione. DR. RAFAEL FONSECA: Bem, depende do que quer dizer com não ter funcionado. Se uma pessoa foi submetida a um transplante de células-tronco e pouco tempo depois a doença parece progredir, então a conclusão é que o transplante em si não resolveu o problema de mieloma e, a tendência é não repetir o procedimento, pelo menos não imediatamente. No entanto, se uma pessoa fez um transplante e três anos depois a doença reaparecer, essa seria uma opção que gostaríamos de apresentar ao paciente como forma de voltar a tratar a doença. Ou seja, é uma decisão altamente individualizada. Se os transplantes funcionassem de forma permanente em todos os pacientes, seria ótimo. Às vezes, somente com o transplante somam-se vários anos à nossa capacidade de controlar a doença, razão pela qual o consideraríamos como algo potencialmente bom. Sabemos que quem decide é o paciente, mas nosso conselho seria que ele considerasse repetir o procedimento. MODERADOR: Nossa próxima pergunta foi feita pelo Barney. Ele diz, “Meu problema é decorrência de uma meningite bacteriana. Depois da segunda recidiva da meningite, meu infectologista descobriu uma doença pré-existente. Eu não tenho os anticorpos que combatem gripes e resfriados. Por essa razão, eles me deram imunoglobulina Gammagard® – ao mesmo tempo eu descobri que, a doença pré-existente era o mieloma múltiplo. E eu soube que o Gammagard® era produzido com plasmócitos humanos. A minha pergunta é, mesmo que elas sejam limpas – e alguns médicos professam que elas não provêm verdadeiramente de plasmócitos com o qual é fabricado–, mas a minha pergunta é se existe um equilíbrio nas doses de imunoglobulinas para me manter: tenho mieloma latente há nove anos e eu não tomo comprimidos nem nada mais.” DR. RAFAEL FONSECA: Essa é uma excelente pergunta. Alguém com baixos teores de imunoglobulinas está mais propenso a infecções. Isto é o que acontece no mieloma. Ao longo da vida vamos adquirindo toda sorte de imunidades, de forma que, para cada nova infecção, montamos uma resposta imunológica. Se examinarmos o sangue de uma pessoa normal, diríamos que sim, que a imunoglobulina está presente, mas se começarmos a subdividir, veremos que ela está formada por dezenas de milhares de diferentes subtipos de imunoglobulinas, cada um dos quais com uma função de proteção específica. No mieloma múltiplo, o teor de imunoglobulinas é alto, mas isso porque um dos tipos de imunoglobulina tem um teor muito elevado, enquanto que todos os demais permanecem com valores muito baixos.

Pode parecer irônico, mas às vezes o tratamento com imunoglobulinas é indicado para alguém que

16



tem infecções recorrentes.

No entanto, a imunoglobulina geralmente não protege contra a progressão da doença. Entendemos que seja mais como um processo aleatório, mas, certamente, pode proteger você contra infecções recorrentes. E fico feliz em saber que o mieloma latente está estável. Obrigado. MODERADOR: A última pergunta, doutor, vem do pessoal da web. Que outras alternativas de imunoterapia com linfócitos T existem, além do CD19 no mieloma? Existem resultados clínicos preliminares que você possa apresentar sobre a terapia com linfócitos T, direcionados a alvos alternativos? DR. RAFAEL FONSECA: Essa é uma pergunta muito elegante. No último slide, quando falei sobre os linfócitos CAR-T, eles foram projetados originalmente para se ligarem à molécula de CD19, que, na verdade, não está presente nas células do mieloma, pelo menos não em forma abundante. Não vou me deter em todos os pormenores técnicos da razão da controvérsia sobre isso no artigo científico, mas felizmente, existem muitas outras moléculas que estão presentes na superfície de células mielomatosas e que podem ser utilizadas para esse fim. Estão sendo realizadas algumas tentativas com outras moléculas, como o antígeno de maturação de linfócitos B, que é um dos outros biomarcadores, mas vocês podem imaginar que haverá mais deles contra CD38, CD138 e outros biomarcadores que podem ser mais específicos. E as pessoas estão ficando cada vez mais espertas. Não só é possível fazer isso, mas agora também podemos ter interruptores que desativam algumas das células. Por alguma razão, as células K com grande poder citolítico têm seu crescimento descontrolado. Hoje, entretanto, já existem mecanismos para desligá-las. MODERADOR: Obrigado, Alma, pela pergunta, que foi a última do dia de hoje.

Muito obrigado, Dr. Fonseca, pela constante dedicação aos pacientes com mieloma.

E para aqueles que participaram do programa de hoje, esperamos que as informações apresentadas aqui sejam de ajuda para vocês e suas famílias.

17



Slide 56. Recursos da Sociedade de Leucemia e Linfoma

Caso não tenhamos respondido a sua pergunta, liguem para os especialistas em informação da Sociedade de Leucemia e Linfoma no 1-800-955-4572 das 9h às 21h (hora do Leste dos Estados Unidos), ou entre em contato pelo e-mail [email protected]. Especialistas em Informação estão à disposição para responder as suas perguntas sobre tratamento, incluindo estudos clínicos, ou outras dúvidas sobre apoio e ajuda financeira para o tratamento.

A Sociedade de Leucemia e Linfoma conta com um programa de ajuda de co-pagamento para pacientes com mieloma. Para saber se você se qualifica, ligue no 877-557-2672, para receber ajuda de um especialista em co-pagamento ou faça sua solicitação on-line acessando www.LLS.org/copay.

O programa Susan Lang Pay-it-Forward de ajuda para transporte de pacientes da Sociedade de Leucemia e Linfoma está disponível agora para pacientes com leucemias com necessidade financeira significativa que podem se qualificar para receber ajuda financeira para despesas aprovadas, que incluem transporte terrestre, viagens aéreas e despesas relacionadas com hospedagem. Para saber se você se qualifica, ligue no 844-565-2269 ou acesse www.LLS.org/patient-travel- assistance-program. Dr. Fonseca, novamente, muito obrigado por ter-nos oferecido esta apresentação.

Em nome da Sociedade de Leucemia e Linfoma, obrigado a todos por participar deste programa. Até mais e tenham todos um bom dia. FIM

mieloma múltiplo e o sistema imunológico

Documents