Patologia geral – Neoplasia: nota introdutória

� Lactus sensu, a neoplasia (do grego, neos – novo + plasia - crescimento) designa um crescimento descontrolado, excessivo e indefinido de células, cuja proliferação não pode ser adequadamente controlada pelos mecanismos reguladores que operam nos tecidos normais e cuja forma mais séria é conhecida como câncer (do grego, karcinos - caranguejo);

� É a segunda causa de morte na maior parte dos países desenvolvidos, com cerca de 30% da população sofrendo de alguma forma desta doença;

�Cerca de 25% dos adultos morrem de câncer, o qual mata mais pessoas abaixo dos 15 anos que qualquer outra doença;

�A elevada incidência da neoplasia é indicada por dados estatísticos das autópsias, os quais mostram que as pessoas que não morrem da doença têm grandes possibilidades de morrer com ela;

�Por estas razões, e devido à dor e sérias complicações funcionais que acompanham a doença, assim como aos muitos e graves efeitos secundários associados às terapias usadas, a neoplasia é reconhecida como uma das maiores ameaças à nossa saúde e bem estar.

Patologia geral– Neoplasia: sinais de alarme

CANCER - SINAIS DE ALARME(AMERICAN CANCER SOCIETY)

� ALTERAÇÕES DOS HÁBITOS INTESTINAIS (OBTIPAÇÃO/DIRREIA) OU URINÁRIOS

� FERIDAS QUE NÃO CURAM

� SANGRAMENTO NÃO USUAL; EXPECTORAÇÃO, FEZES OU URINA COM SANGUE

� ENDURECIMENTO OU INCHAÇO LOCALIZADO NA MAMA OU NOUTROS LOCAIS

� INDIGESTÃO OU DIFICULDADE EM DEGLUTIR

� ALTERAÇÕES DO TAMANHO, COR, TEXTURA OU FORMA DE VERRUGAS OU OUTROS SINAIS DA PELE

� TOSSE PERSISTENTE OU ROUQUIDÃO

� PERDA DE PESO RÁPIDA E ACENTUADA SEM EXPLICAÇÃO

Patologia geral– Neoplasia: terminologia

Terminologia e nomenclatura dos tumores

Glossário:• Neoplástico = Neoplásico;• Neoplasma = Tumor;• Oncologia, do grego “oncos” que significa tumor = Cancerologia = estudo dos tumores;• Câncer = Cancro (<> neoplasma maligno);• Carcinogénese = produção ou indução de tumor.

Nomenclatura:Benignos de origem epitelial

• Epitélios de superfície – papiloma (ex.: papilona de céllulas escamosas da pele)• Epitélios sólidos ou de superfície – prefixo adenoma + nome do órgão de origem (ex.:

adenoma benigno da próstata; adenoma da tiróide)

Patologia geral– Neoplasia: terminologia (cont.)

Malignos de origem epitelial (carcinomas)• Epitélio glandular – adenocarcinoma• Outros epitélios – prefixo carcinoma + nome da linhagem celular afectada (ex. carcinoma

hepato-celular; carcinoma da próstata)

Tumores de origem mesenquimatosa• Benignos – tecido de origem + sufixo “oma” (Fibroma; Osteoma, Condroma, Lipoma,

Leiomioma, Rabdomioma)• Malignos – tecido de origem + sufixo “sarcoma” (Fibrosarcoma, Osteosarcoma,

Condrosarcoma, Liposarcoma, Leiosarcoma, Rabdomiosarcoma)

Outros tumores (nomenclatura histogénica – de acordo com o tecido de origem, desde que não sejam classificáveis nas categorias anteriores):

• Linfomas, Melanomas malignos, Leucemias, Tumores embrionários, Teratomas, Tumores Neuro-endócrinos.

Tumores designados pelo nome do cientista implicado no seu conhecimento• Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Linfoma de Burkitt

Patologia geral– Neoplasia: terminologia (cont.)

Tipo de adaptação: depende da natureza da lesão e da capacidade da célula se dividir e proliferar

Células permanentesNão se dividem e adaptam-se por

hipertrofia – neurónios, miocárdio, e músculo esquelético

Células lábeisDividem-se continuamente e

adaptam-se por hipertrofia e hiperplasia – medula óssea, tracto GI e epitélios

Células estáveis Dividem-se quando necessário e adaptam-se por hipertrofia e hiperplasia– hepatocitos, músculo liso e fibroblastos

Patologia geral – Neoplasia: desordens de crescimento tecidual não neoplásico (adaptação celular)

Patologia geral– Neoplasia: desordens do crescimento dos tecidos

Respostas de crescimento adaptativo• Hipertrofia – trabalho muscular aumentado;• Hipotrofia – trabalho muscular diminuído;• Hiperplasia – calos, endométrio, nódulos

linfáticos, remoção de um dos rins (hipertrofia + hiperplasia);

• Hipoplasia – desenvolvimento Inadequado –estrutura imatura;

• Aplasia – ausência de desenvolv. do orgão.

Metaplasia: Conversão reversível de um tipo de célula noutro; alteração do epitélio ciliadopseudoestratificado respiratório por irritação do fumo do cigarro – redução da função mucolítica e de limpeza.

Displasia (a): Menos reversível; alteração do tamanho, forma celular (pleomorfismo) e arquitectura do tecido– lesão pré-cancerosa (bronquite crónica);

Neoplasia (b): alteração irreversível do padrão de crescimento celular com rotura de função que pode conduzir à morte.

Comparação de a) Displasia com b) Neoplasia. As células displásicas mostram vários graus de pleomorfismo, algumas delas com aparência normal. As células neoplásicas são todas anormais, com núcleos aumentadose pleomorfismo mais pronunciado.

Patologia geral– Neoplasia: metaplasia e displasia

Metaplasia e displasia: alterações reversíveis do epitéliorespiratório induzidas por lesão. Uma exposição mais intensa e prolongada ao agente agressor pode produzir a transformação irreversível para neoplasia.

Patologia geral– Neoplasia: estímulo versus inibição

O equilíbrio entre o estímulo e inibição determina o padrão de crescimento do tecido.

Patologia geral – Neoplasia: estrutura do tumor

Tecido neoplásicoTumor benigno: células de tamanho, forma e arranjo arquitectural normal;Tumor maligno: células pleomórficas (vários tamanhos e formas), em configuração desordenada

(exame de Papanicolau);Células anaplásicas: reverso da diferenciação com aumento da capacidade reprodutiva e redução da

especialização funcional.

Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as células tumorais – tumores densos. Os tumores malignos variam na capacidade de estimular os fibroblastos para produção dos componentes estromais.

Estroma vascular – Angiogénese: Ao crescer o tumor precisa de mais nutrientes, formando-se novos vasos por acção de factores de crescimento endoteliais.

INDUTORES DA ANGIOGÉNESE

-VEGF: Factor de crescimento do endotélio vascular- bFGF: Factor de crescimento básico de fibroblastos-TGF : Factor transformador do crescimento-TNF- alfa: Factor de necrose tumoral- EGF : Factor de crescimento epidérmico

INIBIDORES DA ANGIOGÉNESE

-Interferons-Factor plaquetar 4-Análogos da Vit D3-Trombospondina, Angiostatina-IL 1, 4 e 12-Ácido acetilsalicílico, Captopril, Talidomida, antiestrogénios, metrotexato, etc.

Patologia geral– Neoplasia: mecanismo da angiogénese

Degradaçãoda membranabasal

Proliferação emigração dascélulas endoteliais

Remodelação paraformar uma redecapilar

Secreção defactores

angiogénicos

Patologia geral– Neoplasia: angiogenese normal versus neoplásica

Angiogénese na cura da lesão

Angiogénese naneoplasia

Patologia geral – Neoplasia: tumor benigno versus maligno

(a) Benigno• Crescimento lento e ordenado – pouca

lesão do tecido circundante;• Cápsula fibrosa com linha de separação

do tecido normal – fácil remoção cirúrgica;• Ausência de metásteses• Prognóstico favorável.

(b) Maligno• Crescimento rápido agressivamente

invasivo, com envio de colunas celulares para o interior do tecido normal;

• Cápsula rara ou incompleta e sem linha de separação definida – difícil remoção cirúrgica.

• Presença de metástases: migração do tumor primário originando tumores secundários (diferencia o maligno do benigno)

• Prognóstico desfavorável

Estrutura típica dos tumores:

a) Tumor benigno: células quase normais não pleomórficas que apresentam crescimento expansivo lento, confinado por uma cápsula de tecido conjuntivo completa e bem desenvolvida.

b) Tumor maligno: caracterizado por citologia anormal, crescimento irregular e invasivo e cápsula incompleta ou ausente.

Patologia geral – Neoplasia: características diferenciais do tumor benigno/maligno

Característica Benigno Maligno_________________________________________________________________

Estrutura das células Quase normal Formas anormais, células e núcleos grandes (pleomorfismo)

Estrutura do tecido Ordenada Desordenada, irregularTaxa de crescimento Acima do normal RápidaCrescimento invasivo Raramente TípicoMetástases Nunca TípicasCápsula Típica Rara, quando presente

é incompletaAnaplasia Mínima TípicaPrognóstico Bom Mau

Patologia geral – Neoplasia: taxa de crescimento tumoral

• Tempo de geração: período entre 2 gerações celulares sucessivas;

• Tempo de duplicação: período de duplicação do número de células ou do tamanho do tumor; é maior que o tempo de geração e aumentando com a idade do tumor (varia de um mês a um ano);

• Fracção de crescimento: percentagem de células em crescimento no tumor (varia entre 10 e 30%);

• A neoplasia resulta do desequilíbrio entre produção e morte celular

Após 6 divisões de uma célula tumoral o número de células sobreviventes é significativamente mais baixoque as 64 teoricamente possíveis .

Patologia geral – Neoplasia: invasão tumoral

Atrofia por pressão: o tumor ao expandir-se aumenta a pressão sobre as células adjacentes que se atrofiam e morrem;

Perda de adesão intercelular para libertação do tumor primitivo

Motilidade celular em direcção aos vasos após separação das outras células e degradação do estroma envolvente;

Receptores para MEC e MB que favorecem a degradação enzimática destas membranas;

Quimiotaxia: estimulada por metabolitos das células normais, produtos de degradação da MEC e MB e factores de motilidade autócrinos.

Factores que influenciam a capacidade de crescimento invasivo

Adesividade celular

Patologia geral – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)

MetástaseOs tumores malignos associam a invasão local

com as metáteses para locais secundários, crescendo de forma invasiva em tecidos afastados.

Metástases por via embólicaApós penetração na veia ou vaso linfático as células neoplásicas ligam-se através dos seus hidratos de carbono de superfície a um receptor específico das células endoteliais chamado selectina, activam a formação de êmbolos que as protegem e viajam até um local de fácil saída, invadindo a partir daí um local secundário.

Vasos sanguíneosDa veia o êmbolo passa ao coração e deste ao pulmão que invade por acção de enzimas e de factores de motilidade;

O fígado torna-se um local secundário por invasão pela veia porta a partir do estômago e dos intestinos

Patologia geral – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)

Vasos linfáticos• Do crescimento do tumor nos

nódulos linfáticos resultam êmbolos que atingem outros nódulos;

• O crescimento do tumor bloqueia o fluxo linfático no nódulo, libertando-se êmbolos que viajam por canais secundários para outros locais;

• Os êmbolos libertados no nódulo viajam a jusante e entram na corrente sanguínea.

Metástases por cavidades (exemplos):• O adenocarcinoma do pâncreas

move-se para o extremo inferior da cavidade pélvica e desenvolve-se no recto;

• O neuroblastoma do bulbo raquidiano move-se para o espaço subaracnoideu.

Requisitos parao sucesso das metastases porêmbolos de células tumorais

Patologia geral – invasão tumoral (cont.)

Os êmbolos tumorais transportados pela corrente sanguínea alojam-se muitas vezes nos pulmões onde formam tumores secundários.

A excepção envolve êmbolos com origem no trato GI, os quais tendem a alojar-se no fígado

Patologia geral – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)

Metásteses típicas de alguns tumores primários seleccionados

Patologia geral – Neoplasia: efeitos dos tumores

Pressão local sobre os vasos sanguíneos – reduz a irrigação;

Destruição do parênquima com libertação de enzimas que destroem os tecidos (MEC e MB);

Ligação de estruturas com restrição dos movimentos (respiratórios ou peristálticos);

Obstrução e compressão de passagens importantes (vasos, brônquios, esófago, ureteres, uretra, aqueduto cerebral, ducto biliar, etc.);

Associados à infecção: Supressão geral do sistema imunitário e da produção de neutrófilos e mastócitospela medula óssea; Danos na função de barreira

Invasão tumoraldo coração a partir do pulmãoe junção dos dois órgãos com restrição de movimento

Crescimentotumoralobstrutivo do fluxo sanguíneo, mais acentuadona veia

Patologia geral – Neoplasia: efeitos dos tumores (cont.)

Anemia• Dano directo nos vasos com sangramento (ex. carcinomas GI)• Baixa de produção de glóbulos vermelhos e plaquetas pela medula óssea

(supressores tumorais, radioterapia, quimioterapia) e de factores de coagulação pelo fígado;

• Hemólise autoimune por indução tumoral (leucemia, linfomas).

Dor tumoral• Invasão de ossos (fracturas) e nervos;• Obstrução com distensão de órgãos ocos;• Invasão da medula espinal com compressão – glioma e meningioma.

Caquexia: impacto cumulativo dos vários efeitos do tumor • Fraqueza, febre, palidez (infecção e anemia)• Perda de peso, anorexia (utilização de proteína muscular como fonte energética,

deficiente absorção, TNF-α, IL-1, dor, ansiedade, depressão)

Patologia geral – Neoplasia: efeitos hormonais

T. benignos ou malignos fracamente anaplásicos – induzem hipersecreção hormonal

• Adenoma das células beta - induz hiperinsulinismo e hipokaliemia(coma);

• Adenoma do cortex suprarenal – induz hipersecreção de aldosterona (HT, retenção de Na+e H2O, hipokaliemia).

Secreção ectópica

• Carcinoma do pulmão (produção de insulina, PH, ADH, ACTH);

• Tumores do rim (PH, ACTH).

Patologia geral – Neoplasia: efeitos locais e sistémicos do crescimento tumoral

Patologia geral – Neoplasia: defesa imunplógica e terapêutica antitumoral

Mecanismos de defesa imunológicaLinfócitos T citotóxicos: actuam nas neoplasias

associadas a vírusMecanismos humorais: actuação dos anticorpos e

activação do complementoCélulas natural killer: são activadas pela IL-2 e destroem

as células tumorais sem sensibilização prévia, constituindo a 1.ª linha de defesa

Macrófagos activados: exibem selectividade citotóxicacontra as células tumorais e são activadas pelo interferão gama

Diagnóstico imunológico: a resposta imunológica a antigénios tumorais é usada na detecção de tumores: antigénio carcioembriónico (CEA) para tumores dos pulmões, pâncres e GI; alfa-fetoproteina (AFP) para hepatomas primários e antigénio prostático específico (PSA) para tumores da próstata.

Terapêutica antitumoral• A dificuldade em remover ou destruir o tecido neoplásico

com preservação das células normais reduz o sucesso do tratamento e implica efeitos colaterais desagradáveis;

• Esta terapêutica baseia-se na remoção do tecido neoplásico ou na sua destruição com radiações, agentes químicos ou imunológicos (BCG, IL-2) de forma isolada ou combinada.

Factores que limitam a capacidade do sistema imunológico para suprimir o crescimento tumoral

Patologia geral – Neoplasia: radiosensibilidade e quimiosensibilidade

Patologia geral – Neoplasia: carcinogénese ou transformação neoplásica

A transmissão genética directa da neoplasia é rara (retinoblastoma), mas há factores familiares mal definidos que favorecem a emergência de alguns tumores (câncer da mama pré-menopáusico);

O processo oncogénico resulta sempre da prévia exposição a um agente iniciador que altera proto-oncogenes que regulam a mitose, reparação do ADN e apoptose, originando um oncogene que codifica proteínas deficientes, o que pode conduzir à acumulação de tecido em excesso, instável e sensível à acção dos promotores (tabaco, hormonas, etc.) que favorecem a formação do tumor;

Acredita-se que a alteração do proto-oncogene p53, o qual codifica para uma proteína reguladora da divisão celular estáimplicada em mais de 50% de todos os tumores humanos.

Iniciação e promoção na oncogénese; E* representa o papel das respostas enzimáticas adaptativas na luta contra os efeitos do iniciador.

> 10 anos

Patologia geral – Neoplasia: epidemiologia e factores pré-neoplásicos

Factores ou condições pré-neoplásicas (iniciadores): condições ou doenças não neoplásicas as quais, no entanto, encerram um risco acrescido de desenvolvimento de neoplasia.

• Hiperplasia endometrial ou da mama – carcinoma do endométrio ou carcinoma da mama;• Gastrite crónica – carcinoma do estômago;• Colite crónica – carcinoma do colon;• Cirrose hepática – carcinoma hepatocelular;• Tiroidite auto-imune – linfoma da tiróide.

Epidemiologia da neoplasia (promotores): agentes identificados com o desenvolvimento da neoplasia na espécie humana

• Carcinoma do pulmão – tabagismo;• Carcinoma do cervix – múltiplos parceiros sexuais;• Carcinoma da bexiga – indústria da borracha;• Carcinoma do fígado – micotoxinas (Asperg. flavus);• Carcinoma da tiróide – exposição a radiação ionizante;

Patologia geral – Neoplasia: principais factores de potencial carcinogénico

Químicos• Hidrocarbonetos policíclicos (alcatrão cigarro- pulmão)• Aminas aromáticas (indústria corantes e borracha – urotélio)• Nitrosaminas sistema GI• Agentes alquilantes (acção directa sobre o ADN)

Virais• Epstein-Barr (Lintoma de Burkitt; carcinoma nasofaringeo)• Hepatite B (Carcinoma hepato-celular)• Papilomavirus(carcinoma cervical; alguns carcinomas da pele)• HTLV-l vírus da leucemia humana de linfócitos T tipo I (Lintoma das

células T)Irradiação ou substâncias radioactivasHormonas

• Estrogéneos, Testosterona• Citoquinas

Fibras de Amianto (Asbestos)Factores Dietéticos: muita gordura e pouca fibra

Patologia geral – Neoplasia: causas dos tumores

Há fortes evidências de que os tumores são causados por dano genético:

� Os neoplasmas apresentam alterações características nos seus genes que não são encontradas nas células vizinhas normais e quando estes genes alterados são isolados e introduzidos em células normais detectam-se nestas propriedades neoplásicas;

� Vários (provavelmente cinco ou mais), genes tem que ser alterados para tornar uma célula normal em neoplásica. As mutações ocorrem em genes que normalmente regulam a divisão celular e a arquitectura dos tecidos. Por exemplo, um receptor para um sinal de estimulação do crescimento celular pode sofrer uma mutação de que resulte estimulação permanente da divisão celular, ou então uma proteína que habitualmente bloqueia a divisão celular pode deixar de o fazer porque o seu gene foi suprimido.

� As alterações genéticas encontradas em neoplasmas podem ser classificadas como mutações dominantes ou recessivas, sendo designadas, respectivamente, por oncogenes e genes supressores tumorais.

� As células neoplásicas têm sistemas de reparação ou protecção de danos no ADN, tendo que acumular suficientes mutações para se tornarem malignas.

� Alguns indivíduos são predispostos ao desenvolvimento do câncer porque herdaram uma mutação genética num oncogene ou num gene supressor, ou ainda um defeito na reparação do ADN.

Patologia geral – Neoplasia: agentes causais

� A incidência do câncer varia entre as populações humanas e muita desta variação parece ser ambiental. Os agentes que reconhecidamente causam o câncer incluem mutagéniosquímicos, radiação ultravioleta ou radiação ionizante, mas também uma grande variedade de agentes químicos não mutagénicos, certos vírus e outros agentes ou circunstâncias que causam aumento da renovação celular, tal como, por exemplo, inflamação crónica.

� Os agentes carcinogénicos são na maior parte dos casos substâncias químicas inertes atéserem activadas pelo metabolismo. Tipicamente, são moléculas lipofílicas que são metabolizadas nas células para se tornarem derivados mais hidrossolúveis e quimicamente mais reactivas. Alguns carcinogénios apresentam especificidade de tecido ou de espécie, devido principalmente a variações metabólicas.

� A radiação ionizante origina na célula radicais livres que reagem com o ADN, o qual pode igualmente ser danificado por mutagénios químicos. Tais danos podem, muitas vezes, mas nem sempre, ser reparados.

� As circunstâncias ou agentes químicos não mutagénicos que ajudam no desenvolvimento do câncer, sem provocarem directamente mutações, são designados por promotores (hormonas da pílula contraceptiva/câncer da mama, asbestos/câncer da pleura, fumo do cigarro/câncer do pulmão), os quais podem, por exemplo, aumentar a divisão celular ou permitir que as células mutantes escapem da influência restritiva das células vizinhas.

Patologia geral – Neoplasia: estagiamento tumoral -classificação pelo sistema TMN

As letras T, N e M referenciam, respectivamente, o Tamanho do tumor, o grau de desenvolvimento dos Nódulos linfáticos e o grau de Metástese do tumor;

Os subíndices numéricos 0, 1, 2.3 ..., graduam a intensidade das características referenciadas pelas letras.

T1N0M0 T2N1M0 T3N2M1

Tumor primário simples do pulmão com cerca de 3 cm sem nódulos ou metásteses

Tumor primário aumentado com envolvimento dos nódulos linfáticos adjacentes

Tumor primário mais aumentado com envolvimento dos nódulos linfáticos mediastínicos e metásteses no fígado

Patologia geral – Neoplasia: graduação tumoral

Características histológicas: grau de difererenciação, extensão do pleomorfismo e frequência das mitoses

I - Células muito diferenciadas, bem ordenadas e com poucas ou nenhumas mitoses visíveis;

IV – Células pouco diferenciadas (anaplásicas), pleomórficas e com muitas mitoses visíveis;

II e III – Malignidade intermédia entre estes dois extremos.

Um grau baixo indica um tumor de crescimento lento com baixa tendência de invasão e metástese e portanto com bom prognóstico, o qual é menos optimista para os tumores de grau III e IV.

Relação entre o grau do tumor e o prognóstico em 3 tipos de tumor

Patologia geral – Neoplasia: taxas de sobrevivência de tumores malignos aos 5 anos (%)

Tipo de tumor Raça branca Raça negraTiróide 96 93 Melanoma 89 66 Cervix uterina 72 60Corpo uterino 86 61Mama 88 73Laringe 66 54Próstata 98 93 Bexiga 82 65 Linfoma de Hodkin 85 77 Colon – recto 63 53 Rim 62 60Linfoma não Hodkin 56 46Ovário 53 53 Mieloma múltiplo 30 33Leucemia 47 38Estômago 21 20Pulmões 15 12Esófago 15 8Pâncreas 4 4

Patologia geral – Neoplasia

FIM