Metodologia analtica para controle de delaminao de

recipientes de vidro

Vladimir Pea Sanchez

Quality Control

Odra Pinato

SG Lab Analytics Coordinator

2

Processo de Ligao Produto - Paciente

Processo de Ligao Produto - Paciente

Paciente

Produto

Processo

Atributos Crticos de Qualidade

Resultado Clnico

Atributos do Material e Parmetros do Processo

U.S. Food and Drug Administration Protegendo e Promovendo a Sade Pblica

www.fda.gov

3

Definies

U.S. Food and Drug Administration Protegendo e Promovendo a Sade Pblica

www.fda.gov

Definies

Extraveis Compostos que podem ser extrados do

sistema de fechamento do recipiente na

presena de um solvente

Lixiviveis Compostos que lixiviam na formulao de

medicamentos da tampa do recipiente como

resultado do contato direto com a formulao

4

Pr-1998 - 21CFR 211.94(a) Recipientes e fechamentos para medicamentos no devem ser reativos, aditivos ou... 1998 Projeto de Orientao para Indstria (MDI e DPI) de Medicamentos 1999 CCS para Embalagem de Medicamentos e Biolgicos. 2001 PQRI estabeleceu Grupo de Trabalho para Lixiviveis e Extraveis. 2002 Orientao para Medicamentos de Inalao... Nasal. 2003 ISO 10993-17 ... Limites tolerveis das substncias lixiviveis. 2005 ISO 10993-18 Caracterizao qumica dos materiais. 2006 Recomendaes para Grupo de Trabalho E&L PQRI. 2006 Maio ICH Q8. 2006 Out Sade Canad... Produtos nasais e de inalao 2008 Abr Formao de nova equipe PQRI para Parenterais e Oftlmicos.

10 Conferncia Anual sobre Extraveis e Lixiviveis em

Dublin.

8-10 Novembro 2016, Dublin, Irlanda

Background - Histria das Regulamentaes E&L

5

Fatores:

- Produto: pH, Condutividade, % Estabilizador, Concentrao de protenas, etc.

- Sistema de fechamento do recipiente:

A composio do vidro, processo de converso, razo tamanho/volume do recipiente,

composio das rolhas.... etc.

- Processo

Condies de armazenagem (tempo e temperatura)

Os Conceitos

Recipiente

Contedo A e B: Adsoro.

C: Permeao.

D: Liberao.

E: Permeabilidade

6

Complexidade Crescente

Complexidade

Crescente

Comprimidos/Cpsulas

Lquidos Orais e

Tpicos

Parenterais

Oftlmicos

Inalao

Nasal

21CFR175

USP

21CFR175 USP

USP

21CFR175

USP

USP

USP

UPS

Extraveis

21CFR175

USP

USP

USP

USP

extraveis

Lixiviveis

Monitorao Lote a Lote

7

Compreender os Medicamentos Biolgicos da Perspetiva do Paciente Oncolgico.

Janeiro 2013

Complexidade Crescente

Figura 1: Continuum de Terapias Biolgicas e de Pequenas Molculas por

Tamanho e Complexidade

aspirina

0.18 kDa

Medicamento*

calcitonina,

~3.5 kDa

Medicamento

filgrastim

~19 kDa

Biolgico

somatropina

~22 kDa

Medicamento epoetina

~30 kDa

Biolgico

anticorpo

monoclonal,

~150 kDa

Medicamento ou

Biolgico

"Sopa"

por ex., menotropinas,

hialuronidase,

enoxaparina,

vacinas

Medicamento ou Biolgico

Clssico

Medicamento

Simples

Grande

Medicamento

Complexo

Bem

caracterizado

Complexo

Mistura

Todos so cientificamente biolgicos

8

CIM EM NMEROS:

Staff.1000 (Doutorados 10%, Mestres 8%, Investigadores 10% e Professores 5 %)

Estabelecimento 28 000 m2 (5000m2 instalaes

produtivas)

Produtos registrados:...5 (Epocima, Leukocim, Nimotuzumab, CimaVax, Vaxira)

Produto em preparao . 25

Exportaes 29 pases

Patentes.....34 invenes, 616 patentes

Trabalhos publicados ..600 (2015)

9

Produtos Teraputicos Obteno

de molculas Avaliao

pr-clnica

Estudos

clnicos (I/II)

Estudos

clnicos (III)

Lanado em

Cuba

Mercado

estrangeiro

1. Anti CD3 MAB (T3mu)

2. Eritropoietina (EPO)

3. G-CSF

4. Anti-EGF-R MAB (hR3)

5. Vacina EGF

6. EPO sem Albumina

7. Vacina NGM3 (NeuGc)

8. Vacina idiotpica 1E10

9. VSSP/SIDA

10. Anti-CD6 MAB (T1hu)

11. Re188 hR3 MAB (RAIT)

12. Re188-C5 MAB (RAIT)

13. Vacina HER-1

14. Anti-CD20 MAB (biossimilar)

15. NeuroEPO (nasal)

16. Anti-HER2 MAB (biossimilar)

17. hu-14F7 MAB

18. rec-P3R99 MAB

19. Anti-IL2hu MAB

20. Mutenas IL-2

21. EPO peguilado

22. Anti-VEGF MAB (biossimilar)

23. Anti-TNF MAB (biossimilar)

24. Vacina PanHer

25. Anti-anti-LDLox MAB

10

Nimotuzumab (anticorpo monoclonal). REGISTRO NO TRATAMENTO DE TUMORES DA CABEA E DO PESCOO

Antes (Nov. 06) Depois (Set. 07)

Antes (Abril 07 ) Depois (Sep 07)

Registro:

- Astrocitomas de Alto Grau de Malignidade.

- Gliomas recorrentes em Pediatria.

- Eficcia: Tumores do esfago,

m OS (CT+RT) - 22 meses

m OS (Nimotuzumab+ CT+RT) = No alcanado em 30 meses

ndice de perigo=0.27, p=0.0036

meses geral CT + RT + Nimotuzumab (n=23) CT+RT (n=23)

Funo Di

stribuio So

brevivncia

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

11

25 Autorizao de marketing

5 Acesso especial 26 Autorizao de marketing (em curso)

Status da Regulamentao 2015

12

P D A J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y

Creating a Holistic Extractables and Leachables (E&L)

Program for Biotechnology Products Kim Li, Gary Rogers, Yasser Nashed-Samuel, et al.

PDA J Pharm Sci and Tech 2015, 69 590-61 9

P D A J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y

An Extractables/Leachables Strategy Facilitated by Collaboration Between Drug Product

Vendors and Plastic Material/System Suppliers Dennis Jenke

PDA J Pharm Sci and Tech 2007, 61 17-23

Abordagem colaborativa

Laboratrio Dados e testes

analticos.

Toxicologista Avaliao do risco nveis seguros de

exposio

Estudo de extraveis e lixiviveis

significativos Fornecedor

Informao sobre materiais usados em recipientes,

consumveis, etc. Agncia regulatria

Especificaes e requisitos

Fabricante de medicamentos

Informao sobre formulao

de dosagem, etc.

Figura 1. A abordagem colaborativa ao estudo de

extraveis e lixiviveis.

13

Filtrao - Produtos

intermdios

- Substncias de

medicamentos

Sacos

- Produtos intermdios - Substncias de

medicamentos

- Produtos de

medicamentos

- Frascos de vidro/

rolhas

(alvo)

Uma abordagem

cientfica baseada no

risco

ICH Q8,9,10

Perto do paciente

Plataformas de uso nico no CIM: Estudos sobre extraveis e lixiviveis

Tempo de

contato

Temperatura

re

a d

a s

up

erf

cie

de

co

nta

to

cm

2/m

L

Co

nc

en

trao

de

pro

ten

a

(mg

/mL

)

Condutividade (mS/cm)

pH

14

"Trabalhar dentro do espao de trabalho no considerado uma

mudana".

Espao de trabalho

Sacos Flexboy/Forumulaes de Produtos do CIM"

Tempo de contato

Temperatura

re

a d

a s

up

erf

cie d

e

co

nta

to c

m2/m

L

Co

nc

en

tra

o d

e p

rote

na

(m

g/m

L)

Condutividade

(mS/cm)

pH

Parmetro de formulao Nvel baixo Nvel alto

Condutividade (mS/cm)

pH

Surfatante:

% T- 80 e % T-20

Concentrao de protena

(mg/mL)

0,15

3,8

0,004

0,4

40

8,7

0,07

30

Parmetro do

processo Condies reais

Razo de rea

da superfcie de contato

cm2/mL

Tempo de contato e

temperatura de armazenagem

0,21 cm2/mL

para 50L

0,32 cm2/mL

para 20L

12 meses a 5 C

15

Em curso

Atributos Crticos de

Materiais

Parmetros Crticos

de Processo

Estudo de Compatibilidade

Estudo de compatibilidade Frascos de vidro/Rolha/Produtos

finais CIM

Proposta de

Protocolo Abordagem de

Suporte. Frascos de

Vidro NUOVA OMPI/CIM KNOW HOW

Atributos Crticos de Qualidade

Rolha

(Pior Caso)

Rolha ( c )

(Melhor Caso)

Grupos:

16

NUOVA OMPI/CIM KNOW HOW

UMA PONTE DE

OPRTUNIDADES

Intercbio de Conhecimntos

Construindo novos futuros

17

Fornecedores CCS e vendedores DP: estabelecer uma sinergia

O medicamento acabado deve ser

seguro e eficaz, e TODAS AS PARTES

que participaram na criao do

medicamento final (incluindo sua

fabricao, embalagem e/ou sistemas de

entrega) tm um forte interesse em

concretizar esse objetivo.

An Extractables/Leachables Strategy Facilitated by Collaboration Between

Drug Product Vendors and Plastic Material/System Suppliers DENNIS JENKE

PDA J Pharm Sci and Tech 2007

ANLISE QUMICA

INTERAO DO

RECIPIENTE

DESEMPENHO

DO RECIPIENTE CARACTERIZAO

DA SUPERFCIE

18

Misso

Ser um fornecedor de servios analticos

para garantir a integridade dos

medicamentos parenterais

Viso

Ser reconhecidos por nossa excelncia

Enfoque na qualidade

Inovao contnua

Novos servios de valor agregado

19

DELAMINAO DO VIDRO

Separao de CAMADAS FINAS DE VIDRO que surgem como partculas brilhantes em forma de agulhas FLUTUANDO no lquido de enchimento

A formao de uma CAMADA RICA EM SLICA deficientemente ligada ao substrato a PRIMEIRA ETAPA para uma DELAMINAO alargada

AS INTERAES VIDRO-LQUIDO so responsveis pela formao de uma CAMADA ALTERADA

20

ASPECTO TPICO DOS FLOCOS

21

DELAMINAO DO VIDRO FARMACUTICO

A primeira etapa sempre a formao de uma CAMADA ALTERADA

Quando os frascos so enchidos com a preparao lquida, essa camada est sujeita a uma FORTE REIDRATAO e INCHAMENTO

22

DELAMINAO DO VIDRO FARMACUTICO

Camada empobrecida em

(Ca2+, K+, Na+)

lcalis

Aumento da espessura da camada

Fissurao Desprendimento

de flocos

23

PROPENSO PARA A DELAMINAO

24

PROPENSO PARA A DELAMINAO DOS RECIPIENTES DE VIDRO

FARMACUTICOS

PROPENSO PARA A DELAMINAO dos recipientes de vidro de diferentes fontes pode ser avaliada e classificada:

expondo os recipientes ao teste de degradao acelerada

realizado com diferentes temperaturas durante um curto perodo de tempo e usando a soluo associada preparao farmacutica efetiva como extratantes.

O teste de degradao acelerada pode ser usado como ferramenta preditiva para

selecionar o recipiente mais apropriado para a preparao pretendida. MAS a total compatibilidade do medicamento com o lixiviado do vidro s pode ser avaliada

por um teste de estabilidade em condies normais de uso.

25

PROTOCOLO DE TESTE

SEM DE FRASCOS SELECIONADOS

Pesquisa do estado da superfcie

FRASCO CHEIO COM A PREPARAO PRETENDIDA, AUTOCLAVE DE 1h A 121C

ICP-OES mg/L SiO2

no extrato

Inspeo visual para

deteco de partculas Teste colorimtrico

FRASCO CONFORME RECEBIDO

Teste colorimtrico

26

PROTOCOLO DE TESTE: RESULTADOS

AMOSTRA ICP-OES

(mg/L) SiO2 TESTE COLORIMTRICO SEM

PROCESSO

PADRO 8.2

PROCESSO

COM

TENSO

49.6

*Aps tratamento de estresse em autoclave

27

PROTOCOLO DE TESTE: RESULTADOS

0

10

20

30

40

50

60

70

0 1 2 3

SIO 2 ppm

Extraction number

Processo com tenso

Processo Padro

Aps tratamento de estresse em autoclave @121C, 1h

28

Nuova Ompi

Stevanato Group Centro de

Imunologia Molecular

Qualidade e Segurana

do Paciente

Qualidade e Segurana do Paciente

http://www.google.com.cu/imgres?imgurl=http://www.agesic.gub.uy/innovaportal/file/2589/1/acuerdo.jpg&imgrefurl=http://www.agesic.gub.uy/innovaportal/v/78/1/agesic/noticias_de_convenios.html&usg=__E3Z8PqNl7napXVX2X-a8QCsi8wg=&h=372&w=496&sz=31&hl=es-419&start=2&zoom=1&tbnid=RJZH3kciQeEEiM:&tbnh=98&tbnw=130&ei=MykeUsL6EoevsQS_x4GoBQ&prev=/search?q=acuerdo&um=1&sa=N&biw=1366&bih=563&hl=es-419&tbm=isch&um=1&itbs=1&sa=X&ved=0CC0QrQMwAQ

Agradeo a vossa ateno!

Vladimir Pea Sanchez

Quality Control

Odra Pinato

SG Lab Analytics Coordinator