metabolismo mineral e Ósseo - laboratório...

VALTER T. MOTTA Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Metabolismo Mineral e Ósseo

Volume

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METABOLISMO MINERAL E ÓSSEO

vanços significativos tem sido realizados nestes úl t imos anos no es tudo do metabo-

lis mo ósseo e mineral, aumentando consideravel-mente a compreensão da patofisiologia das desor-dens ósseas . Junto a isto, ocorreu um grande i n -cremento na tecnologia laboratorial permitindo a melhora nas determinações do cálcio total e ioni-zado, fosfato, magnésio, fosfatase alcalina total, hormônio paratireóideo intacto (PTH), metabólitos da vitamina D, proteína liberadora de hormônio paratireóideo (PTHrP), marcadores do metabo-lismo ósseo (osteocalcina, fosfatase alcalina ós-seo -específica, pró -peptídios do colágeno, hidro -xiprolina urinária, hidroxilisina-glicada urinária, piridinolina, deoxipiridinolina, sialo -proteína óssea e fosfatase ácida tar tarato-resistente). O tec ido ósseo é compos to :

Sais minerais inorgânicos cristalinos. (75% do peso seco). São compostos por fosfato de cálcio e carbonato de cálcio (força de compre s -são). Os minerais estão presentes como uma mi s -tura de cristais de hidroxiapatita [Ca 1 0 (PO4 )6 (OH)3 ], fosfato de cálcio amorfo e outros materiais. Pequenas quantidades de magné-sio, sódio, potássio, hidróxido, fluoreto, estrôncio, zinco, rádio, cloreto e sulfato. A deposição destes sa is complexos fortalece grandemente a estrutura óssea .

Matriz orgânica. (25% por cento do peso seco). É formada por 94% de fibras de colágeno, com elevado conteúdo dos aminoácidos prolina e h i-droxiprolina; 5% da substância básica (substân-cias não-colagenosas) que incluem líquido extra-celular, albumina, mucoproteína, sulfato de con-droitina, ácido hialurônico, osteocalcina (proteína G1a), lipídios e pequenos peptídios além de 1% de citrato.

Mesmo na vida adul ta , o osso está em estado dinâmico (acredita-se que ao redor de 3-5% da massa óssea esteja passando por uma remodelação at iva a qualquer tempo). Os processos de forma-ção e reabsorção óssea são controlados por várias influências hormonais e metabólicas. O osso é formado pela ação de osteóci tos e osteoclastos , cuja atividade é refletida no nível de fosfatase alcal ina do soro. A reabsorção óssea ocorre, pre-dominantemente, como resultado da ação de oste-oclastos e ordinariamente envolve a dissolução de ambos, minerais e matriz orgânica.

São necessárias pelo me nos três células especi-al izadas no osso para a síntese, a modelagem e remodelagem desse tecido:

§ Osteoblastos: células mesenquimais com in -tensa capacidade secretora , são responsáveis pela produção de cadeias protéicas ricas em aminoácidos como prolina, hid roxiprolina etc., precursores de colágeno para a formação de os teóide – o precursor não-calcificado do osso – nos locais superficiais de crescimento ou remodelagem. Além disso, s ecretam fatores de crescimento locais sob influência do GH e fosfatase alcalina óssea, relacionadas com o processo de mineralização do osso talvez através da neutralização de um inibidor da deposição mineral (pirofo s fato). Geralmente, são encontrados no interior das lacunas ósseas, e também na região subperiostal entre osso cortic al e o periósteo. A membrana plasmática dos os teoblas tos são r icos em fosfatase alcalina, cuja atividade é um índice de formação óssea. Os osteoblastos tem receptores para o hormônio paratireoideo (PTH), 1, 25-diidroxivitamina D (1, 25(OH)2 D) e estrogênio , mas não para a calcitonina. O es tímulo do PTH, 1, 25(OH)2 D, hormônio de crescimento e

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estrogênio induz os osteobla s tos a produzir o fator de crescimento “insulin like” I (EG-1), que tem papel importante na regulação e modelagem óssea local.

§ Osteoclastos: células gigantes e multinucle a-das relacionadas com a absorção – l ise óssea com finalidade de reparação de uma fratura ou mobilização de íons cálcio – realizadas continuamente, porém sob o controle do hormônio paratireiodeo (PTH), que estimula a secreção de enzimas proteolí t icas e ácidos orgânicos (lactato e cítrico), que dig erem e solubilizam a matriz óssea calcificada. Os os teoclas tos possuem uma ação oposta aos os teoblas tos , reabsorvendo a matriz óssea. Estão presentes entre 1 a 4% das superf ícies ó s sea s .

§ Osteócitos: segundo alguns autores, estado de “repouso” das células ósseas, os osteócitos e n-contram-se instalados nas cr iptas ósseas onde

seriam estimuladas por fatores humorais locais ou sistêmicos a diferenciar-se rumo à atividade blástica (crescimento e reparação) ou à ativ i-dade clássica/lítica (reabsorção, mobilização, iônica). Os osteócitos sintetizam pequenas quantidades de matriz para manter a integri-dade óssea .

Bibliografia consultada

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CÁLCIO

cálcio está presente em três compartimentos principais: esqueleto, tecidos moles e líquido

extracelular. Aproximadamente, 99% de cálcio do organismo está localizado no esqueleto, primaria-mente, na forma de hidroxiapatita, que é uma rede de cristal composto de cálcio, fósforo e hidróxido. O cálcio restante desempenha numerosas e signi-f icat ivas funções não relacionadas à estrutura ó s sea. As funções f is iológicas do cálcio nos dife-rentes compartimentos são:

§ Cálcio intracelular . Condução neuromuscular, manutenção do tono normal e na condução e relaxamento do músculo esquelético e cardí-aco; síntese glandular e na regulação das glâ n-dula s exócrinas e endócrinas; na preservação da integridade da membrana celular e na per-meabilidade, particularmente, em termos do intercâmbio de sódio e potássio; metabolismo do glicogênio; processo da visão; e os eventos celulares envolvendo a l igação do cálcio com a proteína calmodulina.

§ Cálcio extracelular . Mineralização óssea, me-canismo da coagulação sangüínea e manuten-ção do potencial de membrana plasmática.

§ Cálcio do esquele to . É o principal local de armazenamento e mobilização de cálcio para o “pool” extracelular e intracelular. O osso é continuamente remodelado através de um pro-cesso combinado de reabsorção e formação ó s-sea.

Parte do cálcio ingerido (200 a 1500 mg/d), é absorvida por um processo ativo, principalmente no duodeno e é favorecido em pH ácido (em pH alcalino o íon forma compostos insolúveis). A vi tamina D é essencial neste processo. O cálcio existente no plasma humano normal apresenta-se sob t rês formas dis t in tas :

§ Cálc io não ionizado , es ta fração não-difusível (40-45% do total) consiste, em grande parte,

em Ca 2 + l igado às proteínas plasmáticas, esp e-cialmente à albumina.

§ Cálcio ionizado l ivre (45-50% do total), é a forma fisiologicamente ativa. É mantido em níveis constantes por um complexo sistema de controle envolvendo o PTH.

§ Cálcio complexado (5-10% do total) com uma variedade de ânions como o citrato, fosfato, lactato , bicarbonato e outros íons .

As distr ibuições relat ivas das três formas são modificadas como resultado de variação no pH sangüíneo ou do teor das prote ínas plasmát icas . Aumentos de 0,1 unidade de pH diminuem o cál-cio ionizado em 0,16 mg/dL. Reduções do pH aumentam o cálcio ionizado na mesma proporção anterior. A manutenção da homeostase do cálcio en-vo lve a part icipação de três órgãos maiores - o in test ino de lgado , os r ins e o esqueleto . A glân-dula mamária durante a lactação é também im-portante, assim como a placenta e o feto durante a ges tação .

CONTROLE DO METABOLISMO DO

CÁLCIO

O nível de cálcio no líquido extracelular e a inte-gridade do conteúdo de minerais ósseos são ma n-tidos homeostaticamente durante anos de ingestão variável de cálcio, através de um equilíbrio eficaz entre a formação e destruição óssea e a absorção e excreção do cálcio.

Vários compostos estão envolvidos na regula-ção do cálcio plasmático e, em muitos casos, afe-tam também os níveis de fosfatemia. Os dois prin -cipais controladores da homeostase do cálcio são o hormônio parat ireoideo e a vitamina D. Outras substâncias também contribuem em menor grau: calc i tonina, hormônios t ireoideos, esteróides

O


Figura 11.1 Principais respostas hormonais na redução do teor de cálcio plasmático.

adrenais , prostaglandinas, fator at ivador dos osteoclastos e proteína PTH-re lac ionada.

Hormônio paratireóideo (PTH). É secretado pela células principais da glândula paratireóide em resposta a hipocalcemia ou hipomagnesemia. Os teores de PTH exibem uma variação diurna, estando elevado nas primeiras horas da manhã (ao redor das 9 h) . As ações do PTH são:

Ca plasmático diminuido2 +

Paratiróides estimuladopela caída do no plasma

Ca2 +

PTH plasmático

Liberação de PTH

Osso

Rim

Intestino Delgado

Teor 1:25 DHCCplasmático

Efeito de retroalimentaçãonegativa pelo aumentodo do plasma.Ca

2 +

1 - hidroxilase renal(via queda no PTH)

Teor de cálcioplasmático aumentado

Retroalimentaçãonegativa

Retroalimentaçãonegativa

Hidroxilaçãorenal da 25-HCCproduzindo 1:25-DHCC(pelo aumento do PTH)


§ Vitamina D. Além de efeitos indire tos sobre a absorção gas trointestinal de cálcio e fosfato, o PTH ativa a conversão da 25-hidroxivitamina D a 1,25-diidroxicolecalciferol (calcitriol), a forma ativa da vitamina D que estimula a absorção gastrointest inal do cálcio e fosfato.

§ Rins: o PTH (a ) aumenta a reabsorção tubular distal de cálcio e a excreção do fósforo através do mecanismo adenilato ciclase-AMP cíclico, (b) reduz a reabsorção do fosfato, sódio, cálcio e íons bicarbonato nos túbulos proximais e (c) estimula a produção de 1,25-diidroxicolecalciferol pelos rins com o seguinte resul tado: aumento da reabsorção do cálcio e inibição da reabsorção do fo s fato, produzindo fosfatúria.

§ Ossos: o PTH atua tanto direta como indireta-mente alterando a atividade e o número de o s -teoblas tos , os teoclastos e osteócitos, regulando o cálcio para o líquido extracelular. O PTH aumenta a reabsorção óssea pelos osteoclastos, necessi tando dos osteoblastos para mediar o seu efeito. O aumento na atividade osteoblás -t ica é detectada pela elevação na at ividade da fosfatase alcalina sérica. O incremento na ati-vidade osteoclást ica é evidenciado pela eleva-ção da hidroxiprolina urinária e excreção de desoxipiridinolina. O resultado final da acão do PTH é uma reabsorção verdadeira e não simplesmente a desmineraliza ção óssea .

O efeito total do PTH é o aumento do cálcio ionizado plasmático e a redução da fosfatemia (pelo aumento da excreção renal de fosfato). Ex-cesso prolongado de PTH está associado com h i-percalcemia, hipofosfatemia e aumento da ativ i-dade da fosfatase alcalina (estimulação dos osteo-blastos). A deficiência de PTH (hipoparatireoi-dismo) promove a hipocalcemia e hiperfosfatemia.

Calcitonina (CT). É um polipeptídio de 84 res í -duos de aminoácidos produzido e secretado pelas células parafoliculares da tireóide (ou células C) e, em menor grau, pelas paratireóides, timo e me-dula supra -renal . A secreção deste hormônio pa-rece ser contínua e é estimulada pela concentração

de cálcio ionizado no sangue. A secreção aumenta em resposta à elevações do cálcio ioni zado e di-minui com reduções nos teores sangüíneos deste íon. Por tanto , es tas respostas são de di reção oposta ao controle exercido pelo cálcio sobre a secreção de hormônio paratireóideo. Ações da calcitonina:

§ Exerce controle sobre o nível sérico de cálcio ao inibir a reabsorção óssea osteoclástica, r e-duzindo assim, a perda de cálcio e fósforo do o s s o .

§ Alguns efei tos sobre a função renal , como a inibição da reabsorção de cálcio e fósforo p e-los túbulos renais .

Vitamina D. É a designação genérica para um gru po de esteróis estruturalmente análogos e a b-solutamente importantes no metabolismo do cálcio e fósforo. É sintetizada na pele por irradiação ultravioleta ou absorvida no intestino. O 1,25-di idroxicolecalci ferol (calci tr iol) (DHCC) – fo rma biologicamente ativa da vitamina D – (a) e s timula a absorção do cálcio e fósforo no intes -tino delgado, (b) aumenta a mobilização de cálcio do osso (nessa ação o PTH atua sinergisticamente) e (c) eleva a reabsorção renal do cálcio e fósforo. O efeito total da vitamina D é o aumento plasmá -tico do fósforo, cálcio total e ionizado. A defici-ência da 1,25-OHCC leva a defeitos na minerali-zação óssea.

Três são os principais estímulos para a síntese de calcitriol: (a) redução da concentração de cál-cio plasmático, (b) aumento na secreção do PTH e (c) elevação dos níveis de fósforo intracelular.

Outros hormônios. Os hormônios da tireóide (triiodotironina e tiroxina) elevam a mobilização de cálcio do osso. Os esteróides adrenais podem alterar a excreção de cálcio pelos rins, part icula r-mente, nos casos de insuficiência supra -renal. Finalmente, os hormônios sexuais (especialmente es trogênios) estão relacionados aos teores de cál-cio; a diminuição de estrogênios em mulheres em fase pós-menopausa está associada a um aumento de reabsorção do osso com decl ínio da massa ós-


sea e o subseqüente aumento do r isco de osteopo-rose e fraturas.

H IPERCALCEMIA

Define-se a hipercalcemia como a existência de cálcio sérico total acima de 10,5 mg/dL em adultos. A elevação do Ca 2 + plasmático é um problema potencialmente sério que pode levar à enfermid ade renal, arritmias cardíacas e mau estado geral. Cerca de 90% das hipercalcemias se devem ao hiperparatireoidismo primário ou neoplasias malignas.

Hiperparatireoidismo primário. É caracteri-zado pela produção autônoma do PTH na ausência de um estímulo fisiológico apropriado, ou seja, hipersecreção coexistente com cálcio sérico ioni-zado normal ou elevado. É encontrado no ade-noma paratireoideo, na hiperplasia difusa ou, ra -ramente, no carcinoma. Também é relatada na neoplasia endócrina múltipla tipo I com tumores pituitário e pancreático e na neoplasia endócrina múltipla tipo IIa com carcinoma tireoideo medu-lar, hiperparatireoidismo e feocromocitoma. Tanto o cálcio como a albumina devem ser medidos e, algumas vezes repetidos, pois a hipercalcemia pode ser intermitente. Uma acidose moderada pode estar presente pela perda urinária de bicar-bonato influenciada pelo PTH. Alguns pacientes desenvolvem problemas ósseos em conseqüência ao elevado teor de PTH no plasma, especialmente nos casos crônicos. No hiperparatireoidismo são encontradas as s eguintes caracter ís t icas bioquí-micas:

§ Hipercalcemia. Está quase sempre presente apesar de intermitente no início da doença. O PTH causa a l iberação do cálcio do osso e a u-menta a reabsorção renal do cálcio.

§ Hipofosfatemia. O PTH induz ao aumento da excreção renal de fosfato. Atualmente, pelo diagnóstico precoce da doença, a hipofosfate-mia é encontrada somente em 50% dos casos.

§ Atividade aumentada da fo sfatase alcal ina. Reflete o incremento na renovação óssea.

§ Níveis elevados de PTH. Geralmente acima dos valores de referência. Valores normais não excluem o diagnóstico. Teores extremamente al tos são encontrados no carcinoma de glâ n-dulas parat ireóides.

Hipercalcemia tumoral. É a causa mais freqüente em pacientes hospital izados. Vários fa tores são responsáveis pela hipercalcemia da malignidade. Estas variações dependem do tipo de tumor e da exi s tência ou não de metástases ósseas. Um fator i mportante nesse t ipo de hipercalcemia é a l iberação da proteína PTH-relacionada (PTH-rP), um peptídio com grande homologia com o PTH e que também atua no receptor de PTH. As doenças malignas são assim descri tas:

§ Com envolvimento ósseo: tumor direto de ero -são do osso, tumo res localizados com a produ-ção de agentes de absorção óssea (ex. : prosta-glandina E2 ).

§ Sem envolvimento ósseo (hipercalcemia humo-ral da doença mal igna): é o mecanismo mais freqüente. É produzida por: (1) síntese tumoral da proteína relacionada ao hormônio paratireóideo (PTH-rP), principalmente por carcinomas epidermóides (pulmão, esôfago, cabeça e mama), carcinoma urotelial, colangiocarcinoma e carcinoma de ovário; (2) síntese de 1,25-diidroxivitamina D por alguns linfomas e/ou fator(es) de cre s cimento (fator de crescimento tumoral, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento plaqueta-derivado); (3) doenças malignas hematológicas: citoquinase (interleucina-1, fator de necrose tumoral, linfotoxina), (linfoma); (4) hiperparatireoidismo coexistente primário.

§ Mieloma múlt iplo . A hipercalcemia aparece como resultado da l iberação local das citoqui-nas que promovem a reabsorção óssea.

As caracter ís t icas bioquímicas encontradas nestes casos são: (a) hipercalcemia de apareci-mento repentino, (b) o fósforo sérico com teor variável, (c) a hiperfosfatemia é encontrada em


indivíduos com o tipo mestastático de hipercalce-mia, nos linfomas com excesso de vitamina D e, se existir, insuficiência renal, (d) a hipofosfatemia é comum na hipercalcemia humoral da maligni-dade, (e) os níveis de fosfatase alcalina sérica estão gera lmente aumentados e (f) a velocidade de excreção do cálcio urinário está incrementada.

Hipervitaminose D. É comum no uso de prepa-rações contendo vitamina D para o tratamento da os teoporose . A ação da vitamina D promove a hipercalcemia pela absorção intestinal; isto su-prime a secreção de PTH que, por sua vez, inibe a excreção urinária de fosfato resultando em hiper-fosfatemia. A fosfatase alcalina permanece nor-mal. O excesso de vitamina D pode t ambém ocor-rer em linfomas e em várias doenças granulomato-sas como sarcoidose, tuberculose e histoplasmose; todas elas incluem células monocíticas contendo a enzima 1α-hidroxilase.

Desordens endócrinas. Hipertireoidismo (em até 25% dos pacientes), hip o tireoidismo, acromegalia, insuficiência supra -renal aguda (Addison) e feocromocitoma.

Imobilizações prolongadas. Hipercalciúria e balanço negativo de cálcio ocorrem em todos os indivíduos imobilizados por longo tempo. Se hou-ver renovação óssea aumentada, como em crianças e adultos com doença óssea de Paget, também está presente a hipercalciúria.

Enfermidades granulomatosas. Sarcoidose, tuberculose, coccidioidose. Ao redor de 10-20% dos pacientes com sarcoidose tem hipercalcemia, ao menos, intermitentemente.

Síndrome leite -álcalis. Encontrado em pacie n-tes que ingerem grandes quantidades de lei te e álcali (ex.: NaHCO3 ) como anti-ácido para aliviar úlceras. O álcali reduz a excreção de cálcio urin á-rio. É uma desordem rara.

Insuficiência renal. Insuficiência renal crônica, insuficiência renal aguda (fase diurética), e trans-plante renal.

Administração ou ingestão.. Nutrição parenteral. Regimes hiperalimentares.

Hipocalciúria-hipercalcemia familiar. É uma desordem rara transmitida por um gen dominante autossômico. Pacientes com este distúrbio podem ser assintomáticos por toda a vida. É caracterizada por hipercalcemia moderada, hipermagnesemia, PTH pouco elevado ou normal e hipocalciúria relativa.

Diuréticos tiazídicos. O emprego prolongado de diuréticos clorotiazídicos aumenta a secreção de PTH; o aumento da absorção intest inal do cál-cio interfere com a excreção renal de cálcio pro-duzindo uma hipercalcemia moderada.

Terapia com lít io. O uso de l í t io por longos períodos está associado ao hipotireoidismo (inib i-ção da ação do TSH), diabetes insipidus e hiper-calcemia. Esta última, não está esclarecida mas foi demonstrado estímulo na secreção de PTH e redu-ção da excreção renal de cálcio.

Aumento das proteínas plasmáticas. Hemo-concentração e hiperglobulinemia devido ao mie-loma múltiplo. Deve-se também descartar a “pseudoalbuminemia” promovida por hiperalbu-minemia, de forma que torna-se necessár io subtrair 0,8 mg/dL do nível de cálcio total para cada 1,0 g/dL de aumento na concentração sérica da albumina ou aplicar a seguinte fórmula:

Cálcio corrigido = cálcio sérico – albumina + 4

Manifestações clínicas da hipercalcemia. A maioria dos pacientes (>60%) são assintomáticos. Os sinais e sintomas da hipercalcemia não são específ icos. Os sintomas mais comuns estão rela-cio nados com o sistema neuromuscular. Fadiga, mal-estar e fraqueza muscular podem estar pre-sentes em hipercalcemias (<12 mg/dL). Depre s -são, apatia e incapacidade de concentração podem ser proeminentes em valores mais elevados (>12 mg/dL). A hipercalcemia pode induzir a uma dia-betes insipidus nefrogênica moderada; portanto, sede, polidipsia e poliúria podem estar presentes. Cólica renal devido a cálculos renais, é uma séria


manifestação da hipercalcemia e hipercalciúria crônica.

Avaliação laboratorial da hipercalcemia. Na avaliação da hipercalcemia vários pontos devem ser cons iderados :

§ Idade e sexo. O hiperparatiroisimo primário é comum em mulheres com idade acima de 60 anos. A hipercalcemia benigna familiar pode estar presente em crianças.

§ Presença ou ausência de mal ignidade.

§ Dor óssea. Suspeitos de malignidade; hiperp a-ratireoidismo primário.

§ Medicamentos. Particularmente, vitamina D, l í t io e t iazídicos.

§ Cálculos renais . Comum no hiperparatireoidismo mas não na malignidade.

§ História familiar. Hipercalcemia benigna fa-miliar.

H IPOCALCEMIA

A hipocalcemia deve ser examinada sob a luz das variáveis que afetam fisiologicamente o cálcio ionizado ativo, principalmente, em relação ao teor de proteínas plasmáticas e pH sangüíneo. A hip o-calcemia verdadeira (redução de cálcio total e ionizado) incluem:

Hipoalbuminemia. A redução é ocasionada pela diminuição do cálcio ligado às proteínas; ocorre em enfermidade hepática crônica, síndrome ne-frótico, insuficiência cardíaca congestiva e des -nutrição. O Ca2 + plasmático não-ligado – a fração fisiologicamente importante – é mantido em níveis normais pelo PTH. Deste modo, variações no teor de cálcio plasmático devem ser acompanhadas de avaliação da concentração da albumina para evitar falsos resultados. O cálcio plasmático (em mmol/L) pode ser “corrigido”, aproximadamente, levando em conta a concentração de albumina (em g/dL) usando a fórmula:

Ca “corrigido” = Ca medido + 0,02 x (40 – conc. albumina)

Efeito da concentração do H+ no plasma. Na acidose, a protonização da albumina reduz sua capacidade de l igar o cálcio, elevando o teor de cálcio ionizado (Ca 2 +), sem alteração do cálcio total. Assim, a h iperventilação com alcalose respi-ratória pode reduzir o Ca 2 + plasmático com o des -envolvimento de tetania. Nos estados crônicos da acidose ou alc alose, o PTH atua no sent ido de reajustar o Ca 2 + plasmático em direção ao normal.

Insuficiência renal crônica. Moderada hip o-calcemia ocorre na maioria dos casos de insufic i-ência renal crônica. É de origem multifatorial:

§ Redução da captação intestinal devido: (a) diminuição da síntese de 1,25(OH)2 D pela inadequada massa renal; (b) precipitação do cálcio como fosfatos insolúveis no lúmem i n -testinal.

§ Resistência óssea à ação do PTH (toxinas urêmicas).

§ Redução da reabsorção renal do cálcio.

§ Precipitação in v ivo do fosfato de cálcio.

Síndromes de deficiência de vitamina D. São provocadas por:

§ Deficiência nutr ic ional . Redução da ingestão (deficiência dietética) e síndromes de má ab-sorção .

§ Exposição inadequada à luz solar ul travileta.

§ Diminuição da 25-hidroxi lação. Doença h e-pática; anticonvulsivantes (fenitoína).

§ Redução da 1 α-hidroxi lação. Doença renal com destruição do parênquima renal com perda da atividade da 1-α-hidroxilase.


§ Aumento da depuração de 1 ,25-DHCC. Sín-drome nefrótico, álcool, aminoglutimidina e fenitoína.

Pancreatite aguda. Um ou dois dias após a crise de pancretite aguda muitas vezes ocorre h i-pocalcemia moderada. A exata causa não foi es -clarecida mas parece envolver:

§ Depósito de cálcio como sabão no pâncreas lesado (a lipase libera ácidos graxos).

§ Liberação de glucagon que estimula a excre-ção de calcitonina.

§ Hipoalbuminemia.

§ Hipomagnesemia.

Deficiência de magnésio. Secreção reduzida de PTH e ação diminuída de PTH nos ossos e rins.

Hipoparatireoidismo. É uma condição rara que combina a redução do cálcio plasmático e aumento do fosfato em ausência de enfermidade renal. A atividade da fosfatase alcalina, em geral, é nor-mal. A confirmação deste distúrbio é realizada pela medida do PTH; os valores encontrados são baixos e, as vezes, indetectáveis.

Pseudo-hipoparatireoidismo É uma doença hereditária rara. É caracterizada por sintomas de hipoparatireoidismo, mas com níveis séricos elevados de PTH em lugar de reduzidos. O diagnóst ico do pseudo-hipoparatireoidismo pode necessi tar da aval iação do AMP-cíclico urinário.

Tetania. É um quadro que sugere hipocalcemia. Pode ocorrer nas situações acima descritas e, oca-sionalmente, na hipomagnesemia, em ausência de hipocalcemia e pela rápida elevação do fosfato plasmático.

Fase curativa de enfermidade óssea. Nos tratamentos de hiperparatireoidismo, hipertireoi-dismo e doenças malignas hematológicas.

Manifestações clínicas da hipocalcemia. Geralmente, a hipocalcemia é assintomática. Os s intomas estão relacionados ao teor sangüíneo de cálcio, da duração da hipocalcemia e da veloci-dade com a qual ela se desenvolve. A redução de cálcio livre provoca sintomas característicos: ir-ritabibilidade neuromuscular como a tetania la-tente. A ocorrência de diminuições significativas do cálcio plasmático determina o desenvolvimento de t e tania (espasmo carpopodálico), com flexão dos tornozelos e punhos, cr ispação muscular , cãimbras e, inclusive, convulsões. Concentrações de cálcio muito baixas podem estar associadas com a hipotensão e anormalid ades eletrocardio -gráficas, como o intervalo QT prolongado. Hip o-calcemia crônica (prolongada por vários anos) pode ser complicada por calcificação ganglia b a-sal, formação de catarata e anormalidades nos dentes , pele , cabelo e unhas.

Avaliação laboratorial da hipocalcemia. A abordagem na investigação do paciente com hip o-glicemia é:

§ Excluir as causas óbvias e comuns como a hipoalbuminemia, insuficiência renal e pan-creati te aguda.

§ Avaliação do teor de PTH: valores elevados são consistentes com hiperparat ireoidismo s e-cundário (ex.: deficiência de vitamina D) e pseudo-hiperparatireoidismo. Valores baixos ou “normais” indicam hipoparatireoidismo.

§ Em presença de hiperparatireoidismo secundá-rio (cálcio baixo, PTH elevado) o conteúdo de vitamina D (25-HCC e 1,25-DHCC) do paci-ente deve ser avaliado.

§ Em todos os casos de hipoparatireoidismo onde a causa não está esclarecida, particularmente aqueles irresponsíveis à terapia pelo cálcio, pode exigir a determinação do magnésio pla s mático.


CÁLCIO URINÁRIO

A calciúria é determinada pelo método descrito para o soro e plasma, utilizando urina de 24 horas. Os sais de cálcio precipitam em urinas alcalinas; deste modo, o pH deve ser ajustado a pH 3 -4 com ácido clorídrico 6 mmol/L e papel indicador. A concentração do cálcio total na urina reflete: a absorção intest inal , a reabsorção óssea, a f i l-tração e a reabsorção tubular renal. Empregado no acompanhamento das terapias de reposição e na avaliação do metabolismo do cálcio nas doenças ósseas, nefro litíase, hipercalciúria idiopática e doenças da paratireóide.

Valores aumentados de cálcio urinário. Acromegalia, 5% da população normal, carcinoma metastático ósseo, doença de Paget, hipercalciúria primária, imobilizações, intoxicações, intoxicação por vitamina D, mielomas, sarcoidose, uso de es t rógenos e cor t icóides .

Valores reduzidos de cálcio urinário. Defi-ciência de vitamina D, hipocalciúria familiar, hipoparatireoidismo osteodistrofia renal, pseudo-hipoparatireoidismo, pré -eclâmpsia, uso de tiazí -dic o s .

DETERMINAÇÃO DO CÁLCIO

Paciente. Jejum de 8 h. Antes da prova, deve consumir dieta com quantidades normais de cál-cio, 600-800 mg/d durante 3 dias.

Amostra. Soro ou plasma heparinizado i sen tos de hemólise e separados prontamente após a co-leta, para evitar a captação do cálcio pelos eritró -ci tos . O sangue deve ser colhido sem estase ve-nosa para evitar as variações do cálcio, l igado às proteínas. Armazenado é estável em temperatura ambiente por 8 horas, quando refrigerado p or 24 horas e quando congelado por um ano. O cálcio na urina é mantido sem precipitação durante a coleta ou quando armazenado, pela adição de 10 mL de ácido clorídrico 6 mol/L ao frasco de coleta.

Interferências. Resultados falsamente aumenta-dos: hemólise, desidratação ou hiperproteinemia.

Resultados falsamente reduzidos: hipovolemia dilucional, administração de cloreto de sódio por via endovenosa 2 dias antes da coleta .

Métodos. O método histórico para a determin a-ção do cálcio, necessitava a precipitação do mesmo pelo oxalato com posterior titulação com perma ngato ou EDTA. Estes métodos não são mais utilizados pela reduzida sensibilidade. Também histó ricos são os métodos que uti l izam a t i tu lação direta do cálcio pelo EDTA, usando como indicador o Cal-Red , purpurato de amônio (murexidina) e negro de eriocromo T. Estes métodos apresentam dificuldade na visualização do ponto final da re ação .

o-Cresolftaleína. O método mais usado atual-mente baseia -se na formação de cor vermelha (medida espectrofotometricamente) entre o cálcio e a o-cresolftaleína complexona. A interferência do magnésio é eliminada pela adição de 8-hidro -xiquinolina a reação. A diálise da amostra com tampão ácido também é usada para liberar o cálcio l igado às proteínas. Esta reação é empregada em alguns equipamentos automatizados. Este método indireto é o princípio da química seca ( DT Vitros) que utiliza também o corante Arsenazo III, um indicador que altera a cor após complexar o cálcio.

Espectroscopia de absorção atômica. É o mé-todo de referência para a determinação do cálcio. Após dissociação dos átomos de cálcio das proteí-nas e dos complexos inorgânicos, é medida a quantidade de luz absorvida pelos átomos de cál-cio livres em determinado comprimento de onda (422,7 nm). O Ca 2 + + 2e - → Ca0 + Próton → Ca* (em estado excitado).

Diluição isotópica. O cálcio e uma quantidade conhecida de isótopo de cálcio são comparadas por espectrofotometria de massa. É o método d e-finitivo empregado somente em algumas institui-ções .


Valores de referência para o cálcio Adul tos (soro) 8,8 a 10,2 mg/dL Recém-nasc idos 7,0 a 12 mg/dL Recém-nascidos prematuros 6,0 a 10 mg/dL Crianças 8,8 a 11 mg/dL Urina adultos (dieta normal) 150 a 300 mg/d


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FOSFATO

organismo de um adulto contém 500 a 600 g de fósforo (medido como fosfato inorgânico)

amplamente distribuído. É o sexto elemento mais abundante do organismo. Os papéis biológicos do fósforo incluem:

§ Confere resistência estrutural ao osso quando combinado com o cálcio na forma de hidroxiapatita.

§ Participa como agente essencial (em ligações fosfato de “alta energia”) no metabolismo energético e no metabolismo dos carboidratos e gorduras .

§ Atua como tampão no plasma e urina. No líquido extracelular e em pH fisiológico, a maior parte do fósforo se apresenta nas formas

inorgânicas monovalentes ( H PO2 4− , diidroge-

nofosfato) e divalentes ( HPO42− , hidrogenofo s-

fato) . As quantidades relat ivas dos do is íons fosfato são dependentes do pH. Em pH 7,4, o coeficiente de diidrogeno fosfato/hidrogeno-fosfato é de 4:1. Devido ao efeito do pH sobre as concentrações re la t ivas das duas es pécies de fosfato, o fósforo sérico deve ser expresso em mg/dL.

§ Manutenção da integridade celular.

§ Regulação da atividade de algumas enzimas.

§ Regulação do transporte do oxigênio através do 2,3-difosfoglicerato eritrocitário.

A média de consumo dietét ico para os adultos é 800 a 1.500 mg/d dos quais cerca de 70% é absorvido (absorção ativa) prin cipalmente pelo jejuno e o restante é excretado pelas fezes no intest ino delgado. O fósforo está presente virtualmente em todos os alimentos.

No organismo o fósforo está assim distribuído:

§ Fosfato no esqueleto (80-90% do to ta l ) . O fosfato inorgânico e o cálcio são os principais comp onentes da hidroxiapati ta presentes no o s s o .

§ Fosfato intracelular (10-20% do to ta l ) . Fosfatos de al ta energia entre os quais o ATP. Esta fonte de energia mantém muitas funções como: con tractilidade muscular, função neurológica e transporte eletrolítico. O fosfato intracelular está primariamente ligado ou na forma de ésteres de fosfato orgânico.

§ Fosfato extracelular (<0,1% do total) . Mantém a concentração intracelular crít ica e fornece o substrato para a mineral ização dos ossos .

Ocasionalmente, cristais de fosfato de cálcio precipitam em outras áreas do corpo. Níveis de fosfatos anormalmente elevados, muitas vezes, provocam a formação de cálculos nos rins ou b e-xiga.

HOMEOSTASE DO FÓSFORO

A homeostase do fósforo é mantida por meio de diferentes mecanismos. Os três principais órgãos envolvidos na são: o in tes t ino de lgado, os rins e o esqueleto . Os níveis de fosfatemia elevam facilmente após uma copiosa refeição. Os antiácidos reduzem a absorção e o cálcio, o alumínio e o magnésio ligam o fósforo em complexos insolúveis. O alumínio é o ligante mais eficiente.

Os fatores que regulam os níveis de fo s fatemia são, em muitos casos, os mesmos que atuam sobre os teores de cálcio no sangue. Os n íveis séricos de fósforo, são inversamente proporcionais aos do cálcio sérico.

Hormônio paratireóideo (PTH). O PTH é secretado em resposta a hipocalcemia ou hipomagnesemia (Ver Cálcio). Isto libera o cálcio

O


e o fósforo para a circulação, mas como a reabsorção tubular do fósforo é inibida, o nível de fosfato não se eleva, podendo mesmo diminuir, provocando o aumento do cálcio sangüíneo. No r-malmente, 85 a 95% do fósforo filtrado pelo glo -mérulo é reabsorvido; a secreção de PTH bloqueia este mecanismo.

Vitamina D . Essa vitamina exerce efeito sobre os níveis de fosfato pelo aumento da reabsorção ó s -sea e, também, na elevação da absorção no lúmem intestinal. Além disso, a vitamina D em sua forma ativa, 1,25-diidroxicolecalciferol, eleva a reabsor-ção tubular de fosfato .

Hormônio de crescimento (GH). O GH regula o crescimento ósseo, promove a absorção intestinal e a reabsorção renal de cálcio e fósforo. Quando secretado excessivamente reduz teores de fosfatemia, pela utilização de fosfato na formação óssea .

Na p rática clínica, o único indicador disponível para as desordens da homeostase do fósforo é o seu nível plasmático que, não necessariamente, reflete o conteúdo de fósforo do corpo ou extraes-queleto.

H IPERFOSFATEMIA

Considera -se a h iperfosfatemia presente quando os níveis séricos são maiores que 5 mg/dL em adultos ou 7 mg/dL em crianças e adolescentes. A hiperfosfatemia causa hipocalcemia pela precipitação do cálcio, redução na produção de vitamina D e o impedimento da reabsorção óssea PTH-mediada. As principais causas de hiperfosfatemia são:

Redução da excreção renal de fosfato. A excreção renal de fosfato é igual a absorção gastrointestinal . A redução na excreção ocorre:

§ Na insuficiência renal crônica é comum a presença de hiperfosfatemia quando a velocidade de filtração glomerular (GFR) é menor que 25 mL/minuto.

§ Aumento da reabsorção tubular: hipoparatireoidismo (deficiência de PTH).

§ Acromegalia (elevados teores séricos de hor-mônio de crescimento). Aumenta a reabsorção renal dos fo s fa tos .

§ Usuários de hemodiálise.

Aumento da ingestão ou administração de fosfato. Adminis tração oral ou intravenosa de sais de fosfato (laxantes orais/retal, enemas). Intoxicação de vitamina D ou outras causas que aumentam a vitamina D como a sarcoidose. Hiper-alimentação (incluindo administração lipídica). Queimaduras por fósforo branco. Síndrome leite-álcal is . Transfusão de sangue velho.

Endocrinopatias. Hipoparatireoidismo. Pseudo-hipoparatireóidismo. Anormalidades nos teores do hormônio paratireóideo. Acromegalia e outras causas do excesso de hormônio de crescimento. Tirotoxicose. Deficiência de glicocorticóides.

Aumento do catabolismo ou dano celular. Rhabdomiólise. Trauma, queimaduras, danos por esmagamento, choque. Exercícios intensos. Imobilização p rolongada. Doenças cardíacas relacionadas. Hipertermia maligna. Hipotermia. Hemólise massiva. Infeções severas. Isquemia intestinal.

Neoplasma. Leucemia mielóide crônica. Linfoma. Tumores ósseos. Lise tumoral após quimioterapia.

Acidose. Acidose respiratória aguda. Acidose láctica. Cetoacidose diabética. Cetoacidose alcoólica.

Pseudohiperfosfatemia. É encontrado devido a paraproteinemia promovida por: macroglobu-linemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo ou ga-mopatia monoclonal de significação desconhecida.

Manifestações clínicas da hiperfosfatemia. O problema mais comum associado com elevações


rápidas nos teores de fosfato sér ico é a hipocal-cemia. As manifestações são:

§ Sistema nervoso central (SNC). Estado mental alterado. Delírio. Coma. Entorpecimento. Convulsões e insulto apoplético. Cãibras musculares e tetania. Hiperexcitabilidade neu-romuscular (sinais de Chvostek e Trousseau). Parestesias particularmente perioral e extremi -dades distais) .

§ Sistema cardiovascular. Hipotensão e insufi-ciência cardíaca. P rolongamento do intervalo QT.

§ Ocular. Catarata.

Avaliação laboratorial da hiperfosfatemia. A maioria das causas de hiperfosfatemia são indi-cadas pelo quadro cl ínico e a part i r dos níveis de eletróli tos no soro. Se a etiologia for obscura o seguinte esquema deve ser seguido:

§ Excluir a hiperfosfatemia em crianças e as causadas por hemólise.

§ Excluir a insuficiência renal pela determin a-ção da creatinina sérica.

§ Em casos de calcemia aumentada ou normal, considerar o excesso de vitamina D, maligni-dade óssea, d iabetes mellitus não-tratada e acidemia (acidose láctica). Em presença de cálcio reduzido, o hipoparatireoidismo pode ser a causa.

§ A avaliação da excreção urinária de fosfato pode ajudar em alguns casos. Hipofosfatúria é usual no hipoparatireoidismo. Para a hiperfo s-fatúria considerar o aumento na ingestão, des-truição celular in v ivo e malignidade.

Medicação para a redução do fósforo. São utilizadas vários fármacos com esse fim:

§ Fixadores orais de fosfato. Carbonato de cálcio: combina com o fosfato da die ta e forma fosfato de cálcio insolúvel excretado

pelas fezes. Hidróxido ou carbonato de alumínio. Gluconato de cálcio: modera a atividade nervosa e muscular e normaliza a função cardíaca. Cloreto de cálcio: utilizado para o tratamento da hiocalcemia result ante de hiperfosfatemia.

§ Diurét ico/ in ibidor da anidrase carbônica. Acetazolamina: aumenta a excreção renal do fósforo.

H IPOFOSFATEMIA

A hipofosfatemia é definida como leve (2-2,5 mg/dL), moderada (1-2 mg/dL) ou severa (<1 mg/dL). As causas mais comuns são: ret irada repentina do álcool e em pacientes sob tratamento de cetoacidose diabética.

Alterações intracelulares. Maior fosfatação da glicose (aporte oral ou intravenosa, hiperalime n-tação), hiperinsulinismo e alcalose respiratória, movem o fosfato para dentro das células pela at ivação da fosfofrutoquinase, que est imula a glicólise intracelular. A glicólise promove o consumo de fosfato pela produção de derivados fosforilados. Qualquer causa de hiperventilação (ex.: septicemia, ansiedade, dor, insolação, retirada de álcool, cetoacidose diabética, encefalopatia hepática, envenenamento por salicilato) pode precipitar a hipofosfatemia. A administração de carboidratos reduz o teor de fosfato sérico pelo estímulo na l iberação da insul ina , que transfere glicose e fosfato para dentro das células. As catecolaminas e os agonis tas β-receptores também estimulam a captação de fosfato pelas células. A leucemia e linfomas podem consumir fosfato, promovendo hipofosfatemia.

Aumento da excreção urinária. A insufi-ciência renal crônica é a doença renal que mais afeta o metabolismo do cálcio e do fósforo. Esta doença provoca hiperparatireoidismo compen-satório, o qual por sua vez, causa a doença óssea difusa, incluindo osteoporose, osteomalacia, o s t eoesclerose (áreas de densidade óssea aumentada), osteíte fibrosa cística e calcificação


metastática. Outras causas de excreção urinária aumentada de fosfato:

§ Expansão agudo do volume, diurese osmótica, inibição da anidrase carbônica (ex.: acetazolamida) e alguns neoplasmas.

§ Raquitismo resistente à vitamina D, também chamado de hipofosfatemia familiar, é herdado usualmente por um caráter dominante ligado ao sexo.

§ Síndrome de Fanconi (disfunção do túbulo proximal), doença renal herdada que se caracteriza pela excreção urinária aumentada de fosfato, glicose e aminoácidos.

Redução da absorção intestinal do fosfato. Perda aumentada: sucção nasogástrica prolongada, diarréia crônica e uso intenso de antiácidos l igadores de fosfato. Redução na absorção: dieta severa com restrição de fosfato, síndromes de má absorção e deficiência de vitamina D.

Manifestações clínicas da hipofosfatemia. A hipofosfatemia média/moderada é geralmente assintomática. As manifestações cl ínicas geralmente ocorrem no estado severo. Os sinais e sintomas mais comuns são: fraqueza muscular, necrose muscular, dor óssea, acidose metabólica, disfunção das plaquetas, disfunção dos eritrócitos, hemólise, sintomas neurológicos variados, disfu n-ção leucocitária e sinais de insuficiência cardíaca devida a cardiomiopatia. A hipofosfatemia também causa rabdomiolisis via depleção do ATP e a conseqüente incapacidade das células musculares manter a integridade da membrana. Pacientes que sofrem uma severa restrição de álcool são especialmente vulneráveis a rabdomiolisis secundária a hipofosfatemia, provocada pela rápida captação de fosfato pelas células musculares. A rabdomiolisis raramente ocorre em pacientes tratados de cetoacidose diabética ou al imentado após inanição. A insuficiência respiratória pode ocorre r em alguns pacientes com hipofosfatemia severa, part icularmente quando a causa for a inanição.

As funções hematológicas também podem ser afetadas. A anemia hemolítica associada com hipofosfatemia severa é atribuída a incapacidade dos eritrócitos manter a integridade das membranas celulares devido a depleção do ATP, provocando a sua dest ruição no baço. A deficiência de fosfato também compromete a l iberação do oxigênio para os tecidos, pela redução do 2,3 bisfosfoglicerato (2,3-BPG) eritrocitário. A deficiência de fosfato comumente prejudica as funções neurológicas, que se manifestam por confusão e coma. Neuropatia periférica e paralisia motora ascendente, similar ao síndrome de Guillain -Barré, também pode ocorrer.

Avaliação laboratorial da hipofosfatemia. Invest igar as causas mais comuns de hipofo s -fatemia severa, como alcalose respiratória, alcoo-lismo crônico, cetoacidose alcoólica, ansiedade, botulismo, cetoacidose diabética, síndrome de Guillain -Barré, hiperventilação e hiperparatireoi-dismo baseado na observ ação cl ínica e testes bioquímicos de rotina. Se a etiologia não for óbvia, proceder a determinação da velocidade de excreção urinária de fosfato. Outros eletrólitos:

§ A hipomagnesemia muitas vezes está associa -da com o deslocamento de fosfato para o interior das células.

§ A hipercalcemia é comum no hiperparatireio -dismo primário.

§ Alterações no potássio sérico estão associadas com certas causas de hipofosfatemia, tais como Cetoacidose diabética e alcoolismo.

FOSFATO URINÁRIO

O fosfato urinário varia com idade, massa muscu-lar, função renal, nível de hormônio paratireoideo, hora do dia e dieta. Nessa avaliação emprega-se urina de 24 horas colhida sem conservantes.

Valores aumentados de fósforo urinário. Insuficiência renal, hipoparatireoidismo, pseudo-


hipoparatireoidismo, hipervitaminose D, osteopo-rose, acromegalia, mieloma múltiplo, leucemia mielóide crônica, metástase óssea, hipocalcemia, diabetes mellitus descompensada, exercícios, d e-sidratação e hipovolemia.

Valores reduzidos de fósforo urinário. De-feitos tubulares de reabsorção (síndrome de Fan-coni), hiperparatireoidismo primário e secundário, hipotireoidismo, esteatorréia, osteomalácia, hi-povitaminose D, raquitismo, hemodiálise, doença hepática, alimentação parenteral prolongada, anti-ácidos, diuréticos, alcoolismo e tratamento da cetocetose diabética.

DETERMINAÇÃO DO FÓSFORO

Paciente. Permanecer em jejum 8-12 h antes da coleta. Após ingestão de alimentos ou administra-ção de glicose ocorre r edução da fosfatemia. Esta diminuição se deve ao aumento do pH sangüíneo após a refeição que eleva a formação de comple-xos cálcio -fosfato. Também contribui para a hi-pomagnesemia, a captação induzida pela insulina do fosfato sérico pelo músculo e f ígado, que per-mite a formação de intermediários glicose-fosfato.

Amostra. Soro, plasma heparinizado e urina de 24 h. O soro e plasma devem ser isentos de hemó -lise (o fósforo está várias vezes mais concentrado nos eritrócitos que no plasma e, também, porque a hemoglobina interfere na reação). Separar o soro ou plasma tão rápido quanto possível . Urina de 24 h colhida sem conservantes .

Interferências. Resultados falsamente elevados: enema ou infusão de fosfato, fenitoína, heparina cálcica, heparina sódica e injeção de hipófise posterior. Resultados falsamente reduzidos: an-drogênios, antiácidos (quelantes de fosfato), b i-tartarato de adrenalina, borato de adrenalina, clo -ridrato de adrenalina, diuréticos, esteróides ana-bólicos, glucagon, insulina e salicilatos.

Métodos. O fósforo na forma de fósforo inorgânico nos l íquidos biológicos, é tradicionalmente ensaiado pela formação de um complexo do íon fosfato com o molibdato de amônio em pH ácido. O complexo fósforo -mo -

libdato não-reduzido é medido diretamente em 340 nm (método de escolha) ou convertido em azul de molibdênio mediante o emprego de vários agentes redutores, tais como, hidroquinona, ácido 1 -amino-2-naf tol-4 -sulfônico (ANS), p -semidina (N-fenil-feni lenhidrazina) , sul fato amônio-fer-roso, c loreto de estanho e metol (meti l -p -aminofenol sul fato) . Este últ imo redutor é usado em química seca (DT Vitros). Alguns compostos, como o citrato, oxaloace-tato, tartarato, sorbitol, manitol e silica, podem interferir com o molibdato pela formação de um complexo com o molib da to .

Enzimáticos. Um dos métodos emprega a pu-rina nucleosídio fosfori lase e a xant ina oxidase para produzir H2 O2 a partir do fósforo e inosina. Outro método emprega a fosforilação do glicogê-nio pela fosforilase A, acoplada com a fosfogli-comutase e a g licose 6 -fosfato desidrogenase com a medida das alterações do NADH em 340 nm. Este método elimina a interferência da bilirrubina e utiliza pH neutro que miniminiza a hidrólise de ésteres fo s fato.

Valores de referência para o fósforo Adul tos 2,2 a 4,5 mg/dL Recém-nasc idos 3,5 a 8,6 mg/dL Crianças 4,0 a 7,0 mg/dL Urina (adultos) 400 a 1300 mg/d


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MAGNÉSIO

magnésio é o quarto cat íon mais abundante no corpo e o segundo cat íon mais concen-

t rado no compartimento intracelular. O conteúdo total no corpo é 2.000 mEq ou 24 g. Sua concen-t ração no líquido intracelular é aproximadamente 10 vezes maior que no líquido extracelu lar. Cerca de 67% do magnésio no organismo está associado ao cálcio e ao fósforo, no esqueleto. O res tante é encontrado no músculo esquelét ico e cardíaco, rim, fígado e líquido intersticial. Somente 1% do magnésio total se encontra no plasma. Ao redor d e 30% do magnésio presente no plasma está ligado à albumina, proteínas, ci trato e fosfato. Os outros 70% aparecem na forma livre ou iônica e uma pequena porção como um complexo de ânions.

Ao redor de 40% do consumo dietét ico diário do adulto (300-350 mg) são absorvidos no í leo e excretados na urina e fezes. O pro cesso de absorção parece ser pobremente contro lado e a homeostase é mantida pela excreção re nal, que é regulada pela reabsorção tubular.

O magnésio apresenta as seguintes funções fisiológicas em cada compartimento:

Função intracelular:

§ Importante papel como cofator em mais de 300 sistemas enzimáticos.

§ Ativador alostérico de muitas enzimas (ex: adenilato ciclase).

§ Fundamental na glicólise, fosforilação oxida-t iva, replicação celular, metabolismo dos nu -cleot ídios , biossíntese protéica, contração mu s cular e coagulação sangüínea.

§ Essencial na manutenção da estrutura macro -molecular do RNA, DNA e na síntese protéica.

§ As proteínas regulatórias Gs e Gi necessitam magnésio para expressar sua atividade.

Função extracelular:

§ Fonte de manutenção do magnésio intracelular.

§ Estabilização dos axônios neurológicos; a re-dução da concentração do magnésio diminui o limiar do estímulo do axônio aumentando a velocidade da condução nervosa.

§ Influencia a liberação d o neurotransmissor na junção neuromuscular por competitividade ini-bindo a entrada de cálcio no terminal pré -s i-náptico nervoso. Portanto, a redução do teor de magnésio no soro aumenta a excitabilidade. O magnésio e o cálcio são antagonistas f is iológi-cos no sistema nervoso central .

Função no esqueleto

§ Aproximadamente 67% do magnésio está presente nos ossos; um terço do mesmo está disponível para troca com o líquido extrace-lular. Esta fração atua como reservatório para manutenção do magnésio no plasma.

BALANÇO DO MAGNÉSIO

O mecanismo de regulação do magnésio no pla s ma é pouco conhecido. A fração ionizada é afetada pelo pH e pela concentração das proteínas, citrato, e fosfato no plasma. O hormônio parati-reóideo e a aldosterona também atuam no controle de magnésio circulante. Foram descritas relações recíprocas entre a magnesemia e a calcemia e, em alguns casos, entre a magnesemia e fosfatemia. Somente 30-40 por cento do magnésio ingerido é absorvido. A absorção pode ser afetada pela quantidade de cálcio, fosfato, proteína , lactose ou álcool presentes na dieta. O magnésio é excretado na urina e fezes (este ú1timo representa o catíon não absorvido). A excreção urinária é igual a a b-

O


sorção, exceto nas condições de depleção ou e x-ces so de magnésio. A avaliação do estado do magnésio é difícil . As medidas rotineiras laboratoriais medem a con-centração do magnésio sérico, que tem pouca cor-relação com o magnésio intracelular, particula r-mente, em desordens crônicas. O diagnóstico da deficiência de magnésio baseia -se geralmente na história e exame físico cuidadoso. A medida da excreção urinária de magnésio é úti l na dist inção entre as perdas renais de magné-sio de outras causas de hipomagnesemia.

H IPOMAGNESEMIA

As diminuições do magnésio raramente ocorrem como um fenômeno isolado. Geralmente são acompanhadas por desordens no metabolismo do potássio, cálcio e fósforo. As concentrações de magnésio sér ico estão reduzidas nos seguintes c a s o s :

Desordens gastrointestinais. Sucção nas o-gástrica prolongada com a administração de flu i-dos parenterais l ivres de magnésio, s índromes de má absorção, diarréia aguda e crônica, fístulas intestinais e biliares, pancreatite hemorrágica aguda; hipomagnesemia primária neonatal, má nutrição proteína-calórica e ressecção intestinal extensa.

Perda renal . Terapia parenteral líquida crônica, diurese osmótica (diabetes mellitus, manitol, uréia), hipercalcemia, álcool e fármacos (diuréticos, aminoglicosídios, cisplatin, ciclosprorina, gentamicina, anfoterecina B, glicosídios cardíacos e pentamidina).

Acidose metabólica. Desnutrição, cetoacidose e alcolismo.

Enfermidade renal. Pielonefrite crônica, nefrite intersticial, glomerulonefrite, fase diurética da necrose tubular aguda, nefropatia pós-obs t rutiva, acidose tubular renal e t ransplante pós-renal.

Hipomagnesemia primária.

Depleção de fosfato.

Alcoolismo crônico. É uma causa severa de hipomagnesemia provocada pelo aumento da ex-creção renal – álcool induzida, ingestão inade-quada, vômito e diarréia.

Cirrose hepática.

Pancreatite aguda.

Sintomas da hipomagnesemia. Os sinais e sintomas da depleção do magnésio usualmente não aparecem até que os níveis extracelulares tenham caído a 0,5 mmol/L ou menos. As manifestações são s imilares aos provocados pela redução do cálcio, tais como irritabilidade neuromuscular severa, tetania, convulsões e arri tmias cardíacas. Incluem ainda: debilidade, depressão, agitação, hipocalcemia e hipocalemia. Estas alterações re-fletem a deficiência do magnésio ionizado. Em geral, a deficiência é secundária a outra enfermi-dade ou a um agente terapêutico.

Avaliação laboratorial da hipomagnesemia. Na maioria das vezes o quadro clínico esclarece a causa da hipomagnesemia. Nos casos não esclare-cidos, os testes a seguir podem ser ú te i s :

§ Magnésio urinário. Depende da ingestão, no entanto, nos estados de depleção podem levar à hip omagnesemia.

§ Cálcio plasmát ico. Hipercalcemia: sobrecarga de cálcio e hipercalcemia crônica, incluindo as devidas ao hiperparatireoidismo, podem au-mentar a excreção renal do magnésio e promo-ver hipomagnesemia. Hipocalcemia: associada ao hipoparatireodismo ou com a hipomagnesemia.

§ Eletróli tos séricos. Valores diminuídos de potássio sérico podem indicar as causas de d e-pleção de magnésio como o hiperaldostero -nismo primário, terapia diurética, diarréia e abuso de laxantes. Hiponatremia associada com hipomagnesemia pode sugerir SSIHAD (v. sódio).


H IPERMAGNESEMIA

A hipermagnesemia é uma anormalidade rara pois o rim é bastante efetivo na excreção do excesso do eletrólito. A hipermagnesemia sintomática ocorre mais freqüentemente em pacientes com insuficiência renal . Nas outras condições, as manifestações clínicas estão, em geral , ausentes. As causas de h ipermagnesemia são:

Ingestão excessiva de magnésio. São devidas a intervenções iatrogênicas e administração, especialmente secundários a erros de cálculo da quantidade apropriada de infusões de magnésio, e/ou em pacientes com insuficiência renal. Ocorre também via oral (antiácidos), retal (laxantes), parenteral no tratamento de doença hiper tensiva específ ica da gestação – pré -eclâmpsia (nestes casos pode ocorrer intoxicação tanto da mãe como do recém-nascido) ou na correção de deficiência de magnésio.

Insuficiência renal. Aguda ou crônica em pacientes com ingestão de ant iácidos ou catárt icos. O magnésio sérico eleva quando a depuração de creatinina for inferior a 30 mL/minuto.

Ingestão de lítio.

Cetoacetose diabética. O magnésio deixa as células aumentando o nível plasmático.

Doença de Addison. Insuficiência adrenal.

Hipercalcemia-hipocalciúrica familiar. (v. cálcio).

Síntomas da hipermagnesemia. Os sintomas neuromusculares são as manifestações mais co-muns nas intoxicações pelo magnésio. Um dos primeiros sinais é o desaparecimento dos reflexos dos tendões ( teores sér icos entre 5 -9 mg/dL). D e-pressão da respiração e apnéia em virtude da paralis ação da musculatura voluntária quando o magnésio atinge 10-12 mg/dL. Valores mais elevados podem ser cardiotóxicos e provocar parada cardíaca. O ut r o s s intomas encontrados são: sonolência, hip o tensão, náusea, vômito, e rubor

cutâneo. A hipermagnesemia induz à redução do cálcio sérico. Acredita-se que isto é devido à interferência na secreção e ação do PTH.

Avaliação laboratorial da hipermagnese -mia. As causas comuns de hipermagnesemia f o -ram descritas acima. Entretanto, chama -se atenção para outras condições :

§ Terapia com magnésio (ex.: pré -eclâmpsia).

§ Aumento da ingestão de magnésio na insufic i-ência renal (ex.: pacientes com insuficiência renal crônica que usam laxativos ou prepara-ções antiácidas contendo magnésio) .

§ Hipercalemia e hipercalcemia muitas vezes estão presentes concomitantemente.

DETERMINAÇÃO DO MAGNÉSIO

Paciente. Não é exigido cuidados especiais.

Amostra. Soro e plasma heparinizado isentos de hemólise (os eritrócitos contêm três vezes mais magnésio que o soro) e l ipemia separado tão rápida quanto possível após a coleta. Refrigerado, o soro permanece estável por 2-3 dias. O sangue deve ser colhido com o mínimo de es tase .

A urina de 24 horas empregada nessa determi-nação deve ser conservada pelo uso de ácido c lo -rídrico concentrado até a amostra atingir pH 1.

Interferências. Resultados falsamente elevados: antiácidos e catárt icos. Resultados falsamente reduzidos: hip erbilirrubinemia, terapia com ácido glicurônico que interfere na reação colorimétrica, terapia prolongada com líquidos intravenosos, hip eralimentação, exsangüíneo transfusão ou aspi-ração nasogástrica prolongada. Drogas: anfoteri-cina, cisplatina, corticosteróides, diuréticos, gli-conato de cálcio e insulina.

Métodos. O método de escolha para a determin a-ção do magnésio é a espectrofotometria de abso r-ção atômica que sofre interferências mínimas além de ser simples, sensível e específico. Como a maioria dos laboratórios não dispõe deste equip a-


mento, existem como alternativa, métodos flo u-rescentes, colorimétricos e enzimáticos.

8-Hidroxi-5 -quinolinsulfônico. Forma por quelação com o magnésio um composto fluore s -cente.

Amarelo de t i tan. É empregado em meio alca-lino com a formação de um complexo colorido. A impureza do reagente compromete a exatidão, a precisão e a sensibi l idade do teste.

Azul de meti l t imol. O magnésio reage com o azul de metiltimol formando complexos coloridos medidos em 510 e 600 nm. Apresenta boa corela-ção com a espectrofotometria de absorção atô-mica.

Calmagite . O uso de Calmagite (ácido 1-[1-hidroxi -4-metil-2-fenilazo]-2-naftol-4-sulfônico), um corante metalcrômico, para a determinação do magnésio sem desproteinização, é o método colo -rimétrico que apresenta a melhor correlação com os resul tados obt idos por espectrofotometr ia de absorção atômica. O magnésio reage com o cal-magite azul para formar um complexo magnésio -calmagite. A modificação de cor, do azul para violeta avermelhado, é monitorada em 532 nm. A interferência do íon cálcio é prevenida pelo uso de EGTA [etilenebis (oxietilenenitrilo)] tetracetato enquanto o cianeto de potássio é usado para inibir a reação dos metais pesados com o calmagite.

Clorofosfonazo III. O agente quelante cloro-fosfonazo III (CPZ) seletivamente complexa o

magnésio presente na amostra. É adicionado EGTA para quelar o cálcio. Na segunda fase do ensaio, o EDTA é adicionado para remover o ma g-nésio do complexo com alterações na absorvância.

Valores de referência para o magnésio (mmol/L) Crianças e adultos 0,7 a 1,1 Recém-nasc idos 0,6 a 1,0


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ENFERMIDADE METABÓLICA ÓSSEA

Os defeitos generalizados na mineralização óssea, frequentemente associados ao metabolismo anormal do cálcio ou fosfato, são agrupados como “enfermidades metabólicas ósseas”. Em muitos exemplos de enfermidades metabó-l icas ósseas, os pacientes mostram características de duas ou mais destas condições, o que dif iculta a plena identif icação do processo patológico, mes mo com a ajuda de exames radiológicos ou biópsia óssea.

OSTEOPOROSE

A osteoporose caracteriza -se pela redução conco-mitante do mineral e da matriz óssea com deterio -ração da microarquitetura do tecido ósseo, que, no entanto, é histológica e quimicamente normal. Isto aumenta a fragil idade dos ossos e o r isco de fra -tu ra. É a doença metabólica mais comum do osso. Não é uma entidade etiológica única mas está associada com vários fatores epidemiológicos , cl ínicos e bioquímicos que resultam no de-créscimo da massa óssea.

O pico de densidade óssea é normalmente at in-gido ao redor dos 30 anos. A quant idade óssea obt ida durante o crescimento é uma determinante importante para o aparecimento de osteoporose clínica na idade avançada. Exercícios e alimenta-ção adequada também são primordiais na obtenção e manutenção da massa esquelética. Após a idade de 35 a 40 anos, a reabsorção óssea excede leve-mente a formação óssea com a perda óssea na o r-dem de 1% ao ano. Em mulheres, ao redor da me-nopausa, a perda óssea está em 2% ao ano. Este aumento na reabsorção está diretamente relacionado à deficiência de esteróides sexuais e pers is te por uma década. A idade (1,4 a 1,8 vezes mais por década de vida), o sexo (mulh e-res>homens) e a deficiência de hormônios esteróides são fatores de r isco importantes. A osteoporose pode ser decorrente de uma ou mais patologias sistêmicas que provocam a diminuição da massa óssea de forma acentuada. A melhor

forma de se evitar a instalação e as complicações resultantes da osteoporose é a prevenção que pode ser conseguida através da identificação e eliminação de fatores de risco e do diagnóstico precoce da perda óssea . Causas da os teoporose :

Primária. Pode ser dividida em t i p o I, onde a perda óssea ocorre, principalmente, no osso trabe-cular e está intimamente relacionada com a perda da função ovariana pós-menopausa; e t ipo II (s e-nil) que envolve a perda óssea cort ical e trabecu-lar em decorrência do envelhecimento normal.

Secundária. Ao redor de 20% das fraturas por osteoporose são secundárias a a lguma condição médica, envolvendo as que seguem:

§ Doenças endócrinas. Hipogonadismo femi -n ino (hiperprolactinemia, amenorréia hipo-ta lâmica, anorexia nervosa, insuficiência ova-riana prematura e primária); hipogonadismo masculino (insuficiência gonadal primária – síndrome de Klinefelter – insuficiência gona-dal secundária, puberdade tardia; hipertireoi-dismo; h iperparatireoidismo; hipercortiso-lismo; defic iência do hormônio de cresimento e diabetes .

§ Doenças gastrointest inais . Gastrectomia sub-total , síndromes de má absorção, icterícia obstrutiva crônica, alactasia, cirrose biliar primária e outras cirroses.

§ Distúrbios da medula óssea. Mieloma múlt i-plo, linfoma, leucemia, anemias hemolíticas, mastocitose sistêmica e carcinoma dissemi -nado .

§ Doenças do tecido conjunt ivo. Osteogênese imperfeita, síndrome de Ehlers -Danlos, artrite reumatóide, síndrome de Marfan e homocisti-núria.

§ Drogas. Álcool, heparina, glicocorticóides, t iroxina, anticonvulsivantes, alumínio (antiá-


cidos), agonistas do hormônio de l iberação de gonadotrofinas, ciclosporina e quimioterapia.

Manifestações clínicas. A os teoporose é as -sintomática a menos que resulte em fraturas. Pro-blemas secundários incluem abdomem protube-rante, constipação crônica e perda da auto estima.

Recentemente foi apresentado um novo teste para avaliação laboratorial da reabsorão óssea: a medida do NTx urinário. O NTx (N-telopeptídio do colágeno ósseo t ipo I) é l iberado na corrente sangüínea durante a fase de reabsorção óssea e excretado na urina. A quantificação da excreção urinária do NTx é um indicador sensível e especí -fico de alterações súbitas nos níveis de reabsorção óssea. A medid a é indicada na: osteoporose, me -nopausa e pós -menopausa, doença óssea de Paget e t ra tamento com supressores de estrogênios .

OSTEOMALÁCIA E RAQUITISMO

Osteomalácia (ou raquitismo quando ocorre antes de cessar o crescimento - ou seja, fechamento das epífeses dos ossos) caracter iza -se pela mineraliza-ção incompleta do tecido ósseo resul tante de vá-rios distúrbios no metabolismo do cálcio e fós-foro. A formação osteóide continua, mas os ossos to rnam-se moles. É quase sempre devida a defici-ência de vitamina D (particularmente importante na infância) ou pela depleção de fosfato. As principais causas da osteomalacia são:

Deficiência de vitamina D. Menor formação de vitamina D ou seus metabólitos por:

§ Exposição inadequada à luz ultravioleta.

§ Ingestão inadequada de vitamina D.

§ Má absorção de vitamina D e de cálcio, em razão da gastrectomia, doença intestinal, hepática ou biliar.

§ Distúrbios no metabolismo da vitamina D (d o-ença renal, raquitismo dependente de vitamina D tipo I e t ipo II).

§ Resistência à vitamina D.

§ Enfermidade hepática (redução na formação de 25(OH)D).

§ Medicação anticonvulsiva, difenildantoína, fenobarbital ou compostos de alumínio (a u-mento do catabolismo da vitamina D).

Hipofosfatemia crônica. Acompanhada de hipocalcemia e níveis elevados de fosfatase alc a-lina. Reduz o potencial de mineralização dos sais ósseos. É promovida pelo abuso de álcool , over-dose de hidróxido de alumínio, perda renal tubular seletiva, síndrome de Fanconi e osteomalácia o n-cogênica.

Manifestações clínicas. Incluem fraqueza muscular proximal, andar bamboleante, dor difusa nos ossos e propensão à f ra turas .

Resultados laboratoriais. A osteomalacia é geralmente caracterizada por elevados valores da fosfatase alcalina sérica. Hipocalcemia é encon-trada na deficiência de vitamina D. Devido à h i-pocalcemia, ocorre o desenvolvimento de hiperp a-ratireoidismo secundário, causando hipofosfate-mia. A concentração de cálcio e PTH estão nor-mais nos defei tos do t ransporte de fosfato nos túbulos renais .

DOENÇA ÓSSEA DE PAGET

A doença óssea de Paget (osteí te deformante) é um distúrbio crônico de causa desconhecida ca-racterizada por rápido comprometimento do remo-delamento ósseo. Pode envolver somente um osso ou ser mais ou menos generalizada. Inicialmente, verifica-se a ocorrência de reabsorção óssea ex-cessiva e aumento da at ividade osteoclástica. S e-gue-se uma fase de formação aumentada de osso, ocasionando um padrão desorganizado de áreas recém-formadas e irregularmente distribuídas de osso lamelar. Este osso é mais fraco que o normal, estando sujeito a fraturas e outras deformidades. É uma enfermidade que atinge 4% da população


acima de 40 anos. Crânio, fêmur, pelve e vért e-bras são os ossos mais comumente afetados.

Manifestações clínicas. As manifestações clínicas incluem dor músculo -esquelética, defo r-midade esquelética, artrite degenerativa, fraturas patológicas, déficits neurológicos pela compressão da raiz do nervo ou do nervo craniano (incluindo surdez) e, raramente, insuficiência cardíaca com débito alto, sarcoma osteogênico, fibrosarcoma, condrossarcoma e tumor de células gigantes. A maioria dos pacientes é assintomática, sendo a doença descoberta em decorrência do alto nível de fosfatase alcalina sérica ou por meio de radiografias t iradas por outro motivo.

Avaliação laboratorial. Os achados são: eleva-ção da atividade da fosfatase alcalina sérica (que reflete a proliferação osteoclástica ativa, mas p a-tológica), da osteocalcina sérica, da excreção uri-nária de hidroxipro lina (pelo “turnover” aumen-tado do colágeno) e, em menor grau, do cálcio e fósforo. Estes parâmetros são úteis na monitora -ção da terapia desta enfermidade. Os teores do cálcio e fósforo inorgânico séricos são usualmente normais porém,, ocasionalmente, aumentados . Os níveis de PTH apresentam-se normais.

OSTEODISTROFIA RENAL

A osteodistrofia renal compreende várias anorma-lidades esqueléticas que podem estar associadas à insuficiência renal devido a vários mecanismos patofisioló gicos. Osteíte fibrosa, osteomalácia, osso aplástico e amilóide esquelética podem ser encont rados . As concentrações séricas de PTH estão muitas vezes elevadas na insuficiência renal crônica, resultando em enfermidade óssea hiperparatiróide ou oste í te f ibrosa. Como os rins regulam o meta-bolismo do fosfato, ocorre hiperfosfatemia na insuficiência renal por incapacidade dos rins ex-cretarem fosfato. Devido ao equilíbrio entre o cálcio e o fosfato no plasma, o fosfato elevado provoca hipocalcemia. Isto estimu la a secreção de

PTH com hiperplasia das glândulas paratireóides. Além disso, os teores sangüíneos de 1,25(OH)2 D (metabólito ativo da vitamina D) devido a incapa-cidade dos rins em sintetizá -lo (falta da enzima 1 -α-hidroxilase), estão baixos na insuficiência renal e resultam na má absorção do cálcio intestinal e estimulam a secreção de PTH. Finalmente, a re-sistência esquelética à ação do PTH é descrita na insuficiência renal; isto contribui para hipocalc e-mia e hiperparatireoidismo secundário. A osteomalá cia pode ser uma complicação da insuficiência renal crônica. A intoxicação por alumínio presente na água usada na diálise e em ant iácidos são fontes comuns. Como o alumínio não é excretado na insuficiência renal, pode depositar no osso impedindo a mineralização e, portanto, causar osteomalácia. Elevadas concentrações de alumínio podem inibir a função celular óssea resul tando em osso aplást ico. Para controlar e tratar estas anormalidades, os pacientes com insuficiência renal crônica neces -si tam se submeter periodicamente aos seguintes testes no soro sangüíneo: creatinina, uréia, Na +, K+, CO2 total, albumina, cálcio, fósforo e fosfa -tase alcalina.

Manifestações clínicas. A dor óssea é a mais comum queixa dos pacientes com osteodistrofia renal. Pacientes em fase de crescimento, podem desenvolver deformidades. Calcificações extrace-lulares são também comumente encontradas em áreas periarticular e como calcificação de órgãos internos (pulmões, músculo cardíaco e outros tecidos).

Características bioquímicas. Quando a ve lo -cidade de filtração glomerular está abaixo de 30 mL/min., os níveis de uréia e creatinina estão geralmente elevados. Outros achados incluem hiperfosfatemia, hipocalcemia, teores elevados de PTH e concentrações baixas de 1,25(OH)2 D. A fos fa tase alcalina está aumentada em pacientes com hiperparatireoidismo ou osteomalácia por deficiência de vitamina D. Encontra -se , também, magnésio elevado, principalmente em pacientes que empregam antiácidos contendo magnésio.


Tabela 11.1. Inves t igações b ioqu ímicas de en fermidades metabó l i cas ósseas

Diagnós t ico Cálcio Fosfato PTH Fosfatase

a lca l ina Ca 2 +

Hiperpara t i reo id ismo

Pr imár io ↑ ou N ↓ ou N ↑ ou N N ou ↑ ↑ ou N

Secundário ↓ ou N ↑ ou N ↑ ↑ ou N N

Terc iár io ↑ ou N ↑ ou N ↑ ↑ ou N ↑ Raquit ismo e ost eomalacia

Inges tão def ic ien te ↓ ou N ↓ ou N ↑ ou N ↑ N ou ↓

Insuf ic iência renal ↓ ou N ↑ ou N ↑ ↑ N

Síndrome de Fanconi ↓ ou N ↓ ou N N ↓ N

Os teoporose N N N N N

Doença de Paget N ou ↑ N N ↑ N


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