Capítulo

13Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

Marcelo Mazza do Nascimento, Miguel Carlos Riella e Marcos Alexandre Vieira

CÁLCIO

Introdução

Homeostase do cálcio

Distribuição do cálcio

Absorção, excreção, balanço interno

Fatores que regulam a homeostase do cálcio

PTH e vitamina D

Funções no organismo

Hipocalcemia

Definição

Causas de hipocalcemia

Diagnóstico

Quadro clínico

Tratamento

Hipercalcemia

Definição

Resposta adaptativa

Causas de hipercalcemia

Quadro clínico

Diagnóstico

Tratamento

FÓSFORO

Introdução

Homeostase do fósforo

Distribuição

Absorção, excreção e balanço interno

Mecanismos de transporte

Fatores que regulam a excreção de fósforo

Funções do fósforo no organismo

Hipofosfatemia

Introdução

Causas

Quadro clínico

Diagnóstico

Formas de apresentação

Hiperfosfatemia

Introdução

Causas

Pseudo-hiperfosfatemia

Quadro clínico

Tratamento

MAGNÉSIO

Homeostase do magnésio

Distribuição

Unidades de medida

Absorção, excreção e balanço interno

Fatores que influenciam a excreção de magnésio

Funções do magnésio no organismo

Hipomagnesemia

Causas

Quadro clínico

Diagnóstico

Tratamento

Hipermagnesemia

Definição

Causas de hipermagnesemia

Quadro clínico

Tratamento

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET

214 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

absorvido no duodeno (400 mg). O suco digestivo acrescecerca de 200 mg de cálcio nas 24 horas, perfazendo no to-tal uma absorção diária de 600 mg.

Os mecanismos de transporte do cálcio são realizadostanto de forma ativa quanto passiva. O transporte ativo sedá principalmente pela presença de sódio na luz intestinal,baixa concentração de cálcio e ação do calcitriol. O meca-nismo não dependente de energia ocorre quando a concen-tração de cálcio no lúmen intestinal é alta (13 mg/dl).1,2,3

RinsA filtração renal do cálcio se dá pela sua porção difusí-

vel (complexos na forma de vários sais e fração ionizável),isto é, 60% do cálcio total. A reabsorção tubular do cálcioacontece principalmente no túbulo contornado proximal,ramo ascendente espesso da alça de Henle e no túbulocontornado distal.

Ponto-chave:

• Cálculo da concentração plasmática decálcio na presença de hipoalbuminemia[Ca] corrigido � [Ca] medido � 0,8 � (4,5 �[albumina]

[Ca] medido em mg/dlAlbumina medida em g/dlExemplo: [Ca] medido 7,6 mg/dlAlbumina 2,5 g/dl

[Ca] corrigido � 7,6 � 0,8 � 2 � 9,2 mg/dl

No túbulo contornado proximal, o cálcio é reabsorvidoconjuntamente com o sódio, e em estados de depleção devolume extracelular a sua reabsorção é aumentada. Emsituações de expansão do espaço extracelular, porém, ocor-re o inverso. Cerca de 60% do cálcio filtrado é reabsorvidono túbulo contornado proximal.

No ramo espesso ascendente da alça de Henle, outros20 a 25% do cálcio filtrado são reabsorvidos, e drogas queatuam neste segmento específico do néfron, como o furo-semide, aumentam a excreção de cálcio, como se verá pos-teriormente.

CÁLCIO

Introdução

A manutenção da homeostase do cálcio é de fundamen-tal importância, do ponto de vista fisiológico, metabólicoe estrutural, em nosso organismo. Sua participação na cas-cata da coagulação, reações enzimáticas e na transmissãoneuromuscular dá a dimensão de sua importância para quese mantenham níveis plasmáticos normais.

Os mecanismos fisiológicos necessários à manutençãode níveis séricos normais de cálcio, bem como as alteraçõesdeste equilíbrio (hipocalcemia, hipercalcemia), serão dis-cutidos a seguir.

Homeostase do Cálcio

DISTRIBUIÇÃO DO CÁLCIOCerca de 99% do cálcio do nosso organismo encontra-

se no esqueleto. Um indivíduo normal de 70 kg contémaproximadamente 1,2 kg de cálcio. Deste total, 5,3 g estãono fluido intracelular, 1,3 g no fluido extracelular (exclu-indo-se ossos) e mais de 1 kg encontra-se nos ossos sob aforma de cristais de hidroxiapatita.

A distribuição sanguínea do cálcio se dá da seguintemaneira: cerca de 50% na forma difusível (cálcio ionizávele na forma de complexos) e o restante, não-difusível, liga-do às proteínas plasmáticas.

Como a albumina é a proteína mais abundante no plas-ma, 90% do cálcio ligado às proteínas encontra-se ligado aela. Sendo assim, a diminuição dos níveis séricos de albu-mina determina alterações na concentração de cálcio séri-co total. Por exemplo, a diminuição em 1,0 g/dl da concen-tração sérica de albumina diminui a concentração de cál-cio total em 0,8 mg/dl. As alterações da concentração séri-ca de globulinas determinam menores variações na con-centração de cálcio sérico (1,0 g/dl de globulina para 0,12mg/dl de cálcio total).

A porção do cálcio difusível se divide em fração ionizá-vel, 90% do total (ultrafiltrável), e o restante formandocomplexos com bicarbonato, citrato, fosfato, lactato e sul-fato. A fração ionizável de cálcio varia com o pH sanguí-neo, sendo que a alcalose diminui a concentração de cál-cio ionizável, ao contrário da acidose. Alteração em 0,1unidade no pH sérico modifica a ligação proteína-cálcio em0,12 mg/dl.1,2,3

ABSORÇÃO, EXCREÇÃO, BALANÇO INTERNO

Absorção Intestinal Um indivíduo normal ingere aproximadamente 1.000

mg de cálcio elementar ao dia (15 mg/kg/dia). Dependen-do da concentração de 1,25-diidroxivitamina D3 (calcitri-ol) e do conteúdo de cálcio na dieta, 20 a 40% deste total é

Ponto-chave:

• No túbulo contornado proximal o cálcio éreabsorvido conjuntamente com o sódio ena presença de depleção extracelular a suareabsorção aumenta. Na presença deexpansão extracelular, ocorre o inverso, eisto pode ser usado no tratamento dahipercalcemia

capítulo 13 215

A regulação da reabsorção do cálcio ocorre no túbulocontornado distal (10% do total), pela ação do PTH e docalcitriol. Estas substâncias aumentam a reabsorção localatravés de mecanismos ativos da bomba de cálcio e trocasde sódio por cálcio.

Fatores que Regulam aHomeostase do Cálcio

PTH E VITAMINA DA vitamina D3 é formada a partir da dieta e da clivagem

fotolítica na pele do 7-desidrocolesterol. A vitamina D2, pro-veniente de fonte dietética (ergosterol), juntamente com avitamina D3, são as formas ativas da vitamina D no sangue.

No fígado a vitamina D sofre a ação da 25-hidroxivita-mina D3 (calcidiol), que nos rins, pela ação da 1�-hidroxi-lase diidroxivitamina D3 (1�-hidroxilase), transforma-seem calcitriol.

Em situações de hipocalcemia ou em estados de deman-da de cálcio, é feita a conversão de calcidiol em calcitriol,porém em estados de normocalcemia o calcitriol não é for-mado em grande quantidade.1,2,3

O calcitriol aumenta o transporte de cálcio no intestino,age no néfron distal aumentando a reabsorção de cálcio enos ossos aumenta a mobilização de cálcio.

O PTH em situações de hipocalcemia tem sua sínteseaumentada e agirá sobre os ossos aumentando a ativida-de das células reabsortivas (osteoclastos). Nos rins, no tú-bulo distal aumenta a reabsorção de cálcio e estimula aatividade da enzima 1�-hidroxilase, com conseqüentemaior síntese de calcitriol. A normocalcemia e o aumentodo calcitriol agem como inibidores da secreção de PTH.

Já em situações de hipercalcemia, dar-se-á uma inibição daprodução de PTH e um estímulo à liberação de calcitonina

pela tireóide, fazendo com que aconteça uma diminuição naprodução de calcitriol, normalizando os níveis de cálcio.

Os principais reguladores da atividade da 1�-hidroxi-lase são o PTH (estímulo) e o fósforo inorgânico, sendo quea hiperfosfatemia possui uma ação inibidora da atividadeenzimática, ao contrário da hipofosfatemia.

Funções no OrganismoA função do cálcio no organismo humano a nível celu-

lar se dá principalmente pela estabilização das membra-nas celulares e pelo transporte de sódio e potássio. Seupapel em processos como a endocitose e a exocitose estábem estabelecido.1,2,3,7

No osso exerce função estrutural. A transmissão neuro-muscular e a excitação nervosa são dependentes do cálcio, jáque este regula a entrada de sódio e potássio no interior dacélula, necessária para a propagação do potencial de ação.7

No músculo o cálcio se liga à superfície da célula deter-minando o nível de despolarização necessária para que seinicie a contração. Também a intensidade de contraçãodepende da concentração de cálcio ionizado a nível intra-celular. Daí se percebe que as alterações para cima ou parabaixo dos níveis de cálcio causam sinais e sintomas princi-palmente a nível neuromuscular.

Hipocalcemia

DEFINIÇÃOA queda do cálcio sérico total abaixo de 8,8 mg/dl é

indicativo de hipocalcemia, porém isto não define umadiminuição da concentração da fração ionizável, já queexiste uma ligação do cálcio à albumina. Para cada quedade albumina em 1,0 g/dl abaixo de 4,0 g/dl, adicionamos0,8 mg/dl à concentração total de cálcio plasmático (v. fór-mula mais precisa no ponto-chave, anteriormente).

Nas situações de hipocalcemia, a resposta do organismose dá pela atuação das paratireóides na liberação de PTH.

Quando a normocalcemia é atingida, diminui a secre-ção de PTH, e este efeito de retroalimentação negativo éexercido e estimulado pelo aumento do calcitriol e norma-lização dos níveis de cálcio.7,8

Fig. 13.1 Demonstração das áreas e da proporção de reabsorçãode cálcio.

HIPOCALCEMIA

PTH

Fração excretora de cálcio MobilizaçãoósseaAtividade da 1�-hidroxilase

25(OH)D3

Calcitriol

NORMOCALCEMIA

216 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

CAUSAS DE HIPOCALCEMIASão inúmeras as causas de hipocalcemia. As principais

que se apresentam na prática clínica serão comentadas aseguir (v. Quadro 13.1).

HipoparatireoidismoIdiopático. A forma idiopática se encontra ligada a de-

feitos na embriogênese ou sendo parte de síndromespoliglandulares. Na primeira forma, há uma ausência con-gênita das quatro glândulas que, quando associada à au-sência de timo, é conhecida como síndrome de DiGeorge.1,10

Quando associado a síndromes poliglandulares, incluiinsuficiência supra-renal, hipogonadismo primário, diabe-tes mellitus, hepatite crônica ativa, má absorção, anemiaperniciosa. Anticorpos antiparatireóide são encontradosem até 40% dos casos.10

Pós-cirúrgico. A forma mais comum de hipoparatireoi-dismo é a cirurgia na região cervical (doença de Graves,das paratireóides, câncer de tireóide). Estes pacientes po-dem desenvolver hipocalcemia grave com 24 horas de pós-operatório. A hipofosfatemia e a hipomagnesemia acom-panham o quadro clínico.10

Pseudo-hipoparatireoidismoNesta síndrome há uma resistência periférica (rins e

esqueleto) à ação do PTH. A osteodistrofia hereditária deAlbright (pseudo-hipoparatireoidismo do tipo 1), com suasalterações somáticas características (face arredondada,pescoço grosso, retardo mental, encurtamento de falange,tórax em barril), é o exemplo clássico deste quadro, que temcomo característica uma não-formação de AMP cíclico(AMPc) em resposta ao PTH.1,2,10

Os pacientes apresentam sinais de hipocalcemia crôni-ca (catarata, achados neuromusculares, dentição anormal,

alterações cardiovasculares). O diagnóstico é feito por umnão-aumento do AMP cíclico urinário à infusão de PTH.

No pseudo-hipoparatireoidismo tipo 2, há a formaçãode AMPc urinário, porém com uma resposta fosfatúricaprejudicada (diminuída). Os níveis de PTH no sangue seapresentam normais ou elevados.

Hipomagnesemia (v. Hipomagnesemia)A hipocalcemia vista nos pacientes com deficiência em

magnésio acontece principalmente nos etilistas, que con-comitantemente apresentam má absorção intestinal e dé-ficit de vitamina D. Níveis séricos menores que 0,8 mEq/Lde magnésio atuam sobre as paratireóides diminuindo aliberação e a ação do PTH; nos ossos, reduzindo a mobili-zação de cálcio e inibindo sua ação diretamente no túbulorenal. A hipocalcemia nesta situação só será corrigida comreposição de magnésio.11

Hiperfosfatemia (v. Hiperfosfatemia)A hiperfosfatemia causa diminuição na produção de

calcitriol, pela inibição da atividade da 1�-hidroxilase, comconseqüente menor formação de calcitriol diminuindo aabsorção intestinal e óssea de cálcio. A infusão de fósforopode fazer com que haja precipitação de cálcio quando oproduto cálcio � fósforo atinge 70.2,3,13,14

Drogas AnticonvulsivantesCerca de 20% dos pacientes epilépticos recebendo dro-

gas anticonvulsivantes apresentam hipocalcemia e osteo-malácia.

Níveis subnormais de calcitriol, por inibição da 1�-hi-droxilase ou maior degradação enzimática do calcidiol nohepatócito, são hipóteses que tentam explicar este achado.

Relacionadas à Vitamina DMá Absorção. Encontrada em etilistas, idosos e pacien-

tes com esteatorréia (lipossolubilidade da vitamina D), queapresentam absorção diminuída de vitamina D.

Drogas. Rifampicina, isoniazida e cetoconazol podemdiminuir a síntese de calcitriol e calcidiol. A gentamicinapode causar hipocalcemia por mecanismo indireto devi-do à perda de magnésio pela urina.

Pontos-chave:

• Hipocalcemia resistente ao tratamento podeser secundária a hipomagnesemia e sómelhora com a correção dos níveis séricosde magnésio

• Hiperfosfatemia inibe a atividade da 1�-hidroxilase, diminuindo a produção decalcitriol e logo diminuindo a reabsorçãointestinal de cálcio

Quadro 13.1 Causas de hipocalcemia

HIPOPARATIREOIDISMO PRIMÁRIOIdiopáticoPós-cirúrgico

PSEUDO-HIPOPARATIREOIDISMOHIPOCALCEMIA ASSOCIADA A DOENÇA MALIGNAHIPOMAGNESEMIASÍNDROME DO CHOQUE TÓXICO NEONATALPANCREATITE AGUDAINSUFICIÊNCIA RENALHIPERFOSFATEMIA RELACIONADA À VITAMINA D

Dietético (baixa ingesta)Má absorçãoTerapia anticonvulsivanteDoença hepáticaRaquitismo dependente de vitamina D

DOENÇAS TUBULARES RENAISDROGAS (mitramicina, colchicina, furosemide, citrato

endovenoso, drogas anticonvulsivantes)

capítulo 13 217

Doença Hepática Crônica. A hipocalcemia pode ocor-rer nesta situação pela deficiência na 25-hidroxilação davitamina D e deficiência na formação de bile (diminuiçãona absorção intestinal da vitamina D).

Raquitismo Dependente de Vitamina D. Há dois tiposfundamentais:

Tipo I – Deficiência enzimática da 1�-hidroxilase.Tipo II – Resistência periférica à ação ao calcitriol.

Estes pacientes desenvolvem hipofosfatemia grave, pordiminuição da absorção intestinal de fósforo, e fosfatúriadevido ao hiperparatireoidismo secundário, ocasionandodeformidades ósseas significativas.8,10,12

Causas RenaisSíndrome Nefrótica. A diminuição dos níveis de

calcidiol tem sido relatada, proporcionalmente à intensi-dade da proteinúria e da hipoalbuminemia. Suspeita-seque a perda da proteína ligante de vitamina D seja elimi-nada na urina.

Disfunções Tubulares. As disfunções tubulares distaise proximais podem causar hipocalcemia e raquitismo. Ainterferência da acidose na produção de calcitriol tem sidodescrita.

Insuficiência Renal Crônica. A hipocalcemia aparecedevido à retenção de fósforo e diminuição da produção decalcitriol, com conseqüente hiperparatireoidismo secundá-rio.1,2,3,6,13 A concentração sérica elevada ou normal decalcidiol, com calcitriol diminuído, sugere a presença deinsuficiência renal crônica ou raquitismo dependente devitamina D.

Outras CausasDoenças Malignas. Câncer de próstata, mama, ou leu-

cemia aguda podem causar hipocalcemia (não devido àhipoalbuminemia) em decorrência de lesões osteoblásticasno esqueleto que captam cálcio.

Pancreatite Aguda. Várias causas concorrem para a hi-pocalcemia nesta situação: insuficiência renal aguda, ní-veis elevados de calcitonina, necrose gordurosa, que nes-ta situação formam sais insolúveis de gordura com o cál-cio.

Hipocalcemia Pré-natal. Níveis baixos de PTH e níveiselevados de calcitonina nos três primeiros dias de nasci-mento podem ser responsáveis por esta síndrome. Ocorremais em filhos de mães diabéticas, prematuros e com an-gústia respiratória.

Síndrome do Choque Tóxico. Ocorre em mulheres jo-vens que utilizam tampões durante a menstruação e é pro-duzida por algumas cepas de estafilococo que provocamo choque endotóxico.

Alcalose Respiratória. Aumenta a ligação do cálcio io-nizável à albumina.

DIAGNÓSTICOO diagnóstico de hipocalcemia deve levar em conta a sua

fração ionizável, que se detecta por medidas diretas (nor-mal de 4,75 a 5,2 mg/dl) ou do cálcio sérico total, conside-rando as correções quanto à medida de albumina sérica epH (v. discussão anterior).

O comportamento dos níveis séricos de fósforo podeauxiliar na descoberta da etiologia da hipocalcemia. A hi-perfosfatemia sugere hipoparatireoidismo, pseudo-hipo-paratireoidismo e insuficiência renal, enquanto a hipofos-fatemia é comumente observada nos casos de hiperparati-reoidismo secundário (diminuição na produção renal decalcitriol) e em outros distúrbios da vitamina D.

Medidas séricas do PTH podem distinguir os pacientescom hipoparatireoidismo primário de pacientes com pseu-do-hipoparatireoidismo.

A medida na urina de fósforo, cálcio e AMP cíclico apósinfusão de PTH (teste de Ellsworth-Howard) auxilia nodiagnóstico diferencial de hipoparatireoidismo primário,que apresenta aumento dos níveis de AMPc e fósforo comdiminuição da excreção de cálcio, não havendo nenhumamudança destes parâmetros quando da suspeita de pseu-do-hipoparatireoidismo.

A concentração de calcidiol se encontra diminuída nospacientes com má absorção intestinal e déficit de vitaminaD. A suspeita de hipomagnesemia, como causa de hipo-calcemia, dá-se quando os níveis plasmáticos de magné-sio se encontram abaixo de 1,2 mg/dl.1,2,3,7,8,12,13,14 Nos paci-entes com concentração diminuída de calcidiol, a presen-ça de hipocalcemia e hipofosfatemia são indicadores debaixa absorção e ingestão de alimentos. As concentraçõesde PTH devem ser dosadas conjuntamente com cálcio sé-rico e variam conforme a causa de hipocalcemia. Pacien-tes com hipomagnesemia podem ter PTH elevado, normalou baixo. Sua concentração geralmente é reduzida nospacientes com hipoparatireoidismo. Anormalidades comopseudo-hipoparatireoidismo ou distúrbios no metabolis-mo da vitamina D apresentam concentrações de PTH ele-vadas.

QUADRO CLÍNICOAs principais manifestações clínicas encontradas na hi-

pocalcemia são principalmente de caráter neuromuscular(v. Quadro 13.2).

Neuromuscular. Tetania e convulsões são as manifes-tações mais graves. A tetania latente pode ser demonstra-da pelo sinal de Chvostek (encontrado em 10% da popu-lação normal) percutindo-se o nervo facial após sua saídado canal auditivo, sendo positivo quando se observa umacontração da musculatura da hemiface.1,2,3

Outro sinal para se detectar tetania incipiente é o deTrousseau, que não se encontra em pessoas normais econsiste em se insuflar o manguito do aparelho de pres-são arterial 3 mmHg acima da pressão arterial sistólica por

218 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

3 min, observando-se então a pressão de contração espas-módica dos músculos da região. O sinal é negativo em 34%dos pacientes com hipocalcemia latente.

Convulsões e distúrbios emocionais, como irritabilida-de, labilidade emocional, alucinações e depressão, tambémsão observados.1,2,3

Cardiovascular. Hipotensão arterial e arritmias (cujoeletrocardiograma aponta prolongamento do intervalo QTe alterações de onda T) têm sido descritas.

Lesões Dermatológicas. Anormalidades da pele, unhas,dentes e oculares são vistas na hipocalcemia crônica.

Gastroenterológicas. Constipação e dor abdominalpodem fazer parte do quadro. Diarréia com deficiência deabsorção de vitamina B6 e gorduras ocasionalmente podemaparecer.

TRATAMENTODeve-se tratar a hipocalcemia quando o valor corrigido

de cálcio sérico total é inferior a 7 mg/dl e naqueles paci-entes cujos sintomas neuromusculares (tetania, parestesi-as, convulsões) estão presentes.

A terapêutica também se divide quanto à apresentaçãona forma aguda e crônica.

Forma Aguda. A situação clínica mais evidente nestaforma de apresentação é pós-paratireoidectomia. A abor-dagem nesta situação deve ser encarada como urgente. Ossintomas geralmente estão presentes quando os valores decálcio total são menores que 7,0 mg/dl.

A administração endovenosa de gluconato de cálcioa 10% (1 a 2 g de gluconato de cálcio-cálcio intravenoso,100 a 200 mg de cálcio elementar), infundindo num tem-po não inferior a 10 minutos, é a abordagem inicial. Ou-tras formas de apresentação incluem o cloreto e o citratode cálcio. O gluconato de cálcio é a apresentação esco-lhida geralmente pela menor propensão a necrose teci-

dual quando ocorre infusão rápida ou no extravasamentotecidual.

A administração de cálcio deve ser feita até o desapare-cimento dos sintomas, repetindo a infusão de gluconato a10% lentamente na dose de 0,5 a 1,5 mg/kg/hora (90 mgde cálcio elementar em 10 ml da ampola), com monitora-ção dos níveis séricos, até atingir uma concentração decálcio total de 8,0 mg/dl.

Alguns cuidados devem ser tomados quanto à infusãode cálcio.

• Pacientes tomando digital. A infusão de cálcio aumen-ta a sensibilidade miocárdica à intoxicação por digital,devendo-se fazer a monitoração cardíaca durante a in-fusão.

• Hipopotassemia e hipomagnesemia devem ser corrigi-das.

• Irritação endovenosa pode acontecer, se a solução formuito concentrada.

• A solução não deve ter bicarbonato ou fosfato, pois po-dem formar complexos insolúveis com o cálcio.

Forma Crônica. Administração oral de cálcio e vitami-na D nas situações de deficiência vitamínica e diminuiçãoda função das paratireóides.

Cálcio na forma oral deve ser dado para que se atinjauma concentração de 1 g de cálcio elementar ao dia. Asformas de apresentação incluem o carbonato de cálcio emcomprimidos de 500 mg com 400 mg de cálcio elementar,e acetato de cálcio, comprimidos de 350 mg com 87,5 mgde cálcio elementar.

Quadro 13.2 Manifestações clínicas da hipocalcemia

NEUROMUSCULARESTetaniaConvulsõesPapiledemaAnsiedade, depressão, psicose

ECTODÉRMICASPele secaPerda de cabeloCatarataEczema

CARDIOVASCULARESHipotensãoArritmiasInsuficiência cardíaca

GASTRINTESTINALEsteatorréia

Pontos-chave:

• Hipocalcemia: Ca�� � 8,8 mg/dl• Relação cálcio-albumina: Redução de 1,0 g/

dl no valor da albumina abaixo de 4,0 eleva0,8 no valor do cálcio total

• Diagnóstico: Nível de cálcio total corrigidoou cálcio ionizável. Correlacionar comníveis de fósforo e PTH e calcidiol parafacilitar o diagnóstico. Pesquisar sinais deTrousseau e Chvostek

• Quadro clínico: Caracteriza-se pormanifestações neuromusculares

• Tratamento: Forma aguda — Gluconato decálcio 10% lentamente. Correção domagnésio e potássio concomitante senecessário

• Tratamento: Forma crônica — Cálcio oral,vitamina D ou tiazídicos conforme aetiologia

capítulo 13 219

Vitamina D. A vitamina D, como já foi visto, aumentaos níveis séricos de cálcio, conseqüentemente provocandohipercalciúria. Devido a este fato, nefrocalcinose e calcifi-cação de tecidos moles podem ser observadas.

A monitoração dos níveis de cálcio no sangue e na uri-na deve ser feita periodicamente. As formas de vitaminaD mais utilizadas são o calcitriol (biologicamente maispotente — de 0,5 a 1,0 �g) e a outra menos ativa, o ergo-calciferol (vitamina D3 — 1 a 10 �g/dia).

A hiperfosfatemia pode acontecer com a correção dahipocalcemia pela vitamina D e aumentar os riscos de ne-frocalcinose e calcificação de partes moles. Manutenção dosníveis de fósforo através da dieta e drogas como acetozo-lamide pode ser de utilidade clínica.

Tiazídicos. Limitam a excreção urinária de cálcio, dimi-nuindo as necessidades de vitamina D e cálcio (v. Hiper-calcemia).1,2,3,13

Hipercalcemia

DEFINIÇÃOA hipercalcemia é definida quando os níveis séricos de

cálcio total são superiores a 10,5 mg/dl. Em aproximada-mente 80% dos casos, as causas mais comuns são hiperpa-ratireoidismo e tumores malignos.

RESPOSTA ADAPTATIVAOs eventos metabólicos principais que ocorrem em res-

posta à hipercalcemia são apresentados abaixo:A hipercalcemia provoca a diminuição na liberação de

PTH e aumento na produção de calcitonina, provocandodiminuição na atividade da 1�-hidroxilase e conseqüen-

CAUSAS DE HIPERCALCEMIAAs duas principais causas de hipercalcemia são hi-

perparatireoidismo e malignidade. As etiologias prin-cipais deste distúrbio serão descritas a seguir (v. Qua-dro 13.3).

Hiperparatireoidismo PrimárioIncidência. O hiperparatireoidismo primário apresen-

ta uma média anual de incidência na população de 22 ca-sos por 100.000, havendo um aumento progressivo com aidade, sendo duas vezes mais comum nas mulheres do quenos homens.

Causas. Cerca de 85% dos pacientes com hiperparati-reoidismo primário têm como causa principal o adenomasimples de uma das quatro glândulas da paratireóide. Orestante se deve à hiperplasia e carcinoma, este responsá-vel por menos de 1% dos casos.

As causas podem ser de origem genética ou devido àirradiação da região cervical. A causa genética mais conhe-cida é a neoplasia endócrina do tipo I. Prévia irradiação dacabeça e pescoço pode dar origem a adenomas, numa in-cidência que pode atingir 4 a 11%. A hipercalcemia se de-senvolve pelo aumento da produção de PTH, com conse-qüente aumento na reabsorção tubular de cálcio e diminui-ção de sua excreção. O conseqüente estímulo da atividadeosteoclástica e aumento do turnover ósseo é demonstradopelo aumento dos níveis de fosfatase alcalina, osteocalci-na e hidroxiprolina urinária.

O aumento dos níveis de calcitriol determina incrementoda absorção intestinal de cálcio. O PTH também eleva a

Atividade 1�-hidroxilase25(OH)D3

Fração excretora de cálcio Mobilizaçãoóssea

Calcitriol

NORMOCALCEMIA

Liberação de PTHe

Calcitonina

HIPERCALCEMIA

Quadro 13.3 Causas de hipercalcemia

HIPERPARATIREOIDISMO• Primário• Terciário: Má absorção/Insuficiência renal crônica

(IRC)

ASSOCIADA A DOENÇAS MALIGNASASSOCIADA A DOENÇAS ENDÓCRINAS• Hipertireoidismo• Feocromocitoma• Insuficiência adrenal

SARCOIDOSE E OUTRAS DOENÇASGRANULOMATOSAS

INTOXICAÇÃO POR VITAMINA DINTOXICAÇÃO POR VITAMINA ASÍNDROME ÁLCALI-LEITEIMOBILIZAÇÃO PROLONGADAASSOCIADA A DROGAS• Diuréticos tiazídicos• Carbonato de lítio• Estrógenos

DOENÇA DE PAGETHIPERCALCEMIA IDIOPÁTICA DA INFÂNCIA

te redução do calcitriol. Por conseguinte, isto se traduz naredução da absorção e reabsorção do cálcio na luz intes-tinal e no túbulo distal, respectivamente, com aumentoda fração excretora de cálcio e diminuição da mobiliza-ção do cálcio ao nível ósseo, levando à normocalce-mia.1,2,5,17

220 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

excreção de fósforo e bicarbonato urinário, devido à dimi-nuição da reabsorção no túbulo proximal destes íons eocasionando uma acidose metabólica hiperclorêmica, alémde elevação do AMPc urinário.

Diagnóstico. Além da hipercalcemia, a elevação dosníveis de PTH (tanto fração terminal como região médiada molécula) é característica da doença. Os pacientes seapresentam habitualmente com cálculos renais recorren-tes e ocasionalmente com alterações ósseas características(aumento da reabsorção óssea pelo aumento da atividadeosteoclástica), levando à osteíte fibrosa e à osteopenia. Éimportante notar que pacientes apresentam carcinoma deparatireóide em 10% dos casos.

Tratamento. A cirurgia com remoção do tecido anormalda paratireóide é o tratamento de escolha. Naqueles paci-entes com quadro discreto, assintomáticos, o tratamentoclínico pode estar indicado, devendo o paciente ser acom-panhado freqüentemente (v. tratamento da hipercalcemia).Em mãos experimentadas, a cura pela cirurgia pode che-gar a 95% dos casos.1,2,5,6,12,17

MalignidadeIncidência. É a causa mais comum de hipercalcemia

encontrada em pacientes internados, sendo a segunda cau-sa mais freqüente, depois do hiperparatireoidismo. Estima-se a incidência de 135 casos de câncer por ano que desen-volvem hipercalcemia. Os principais tumores envolvidosestão descritos no Quadro 13.4.

Causas. Os mecanismos principais envolvidos no desen-volvimento de hipercalcemia incluem:

Produção de PTHrP (Peptídio Relacionado ao Parator-mônio). Esta substância produzida pelo tumor, com estru-tura de aminoácidos semelhante ao PTH, liga-se aos seusreceptores, aumentando a reabsorção tubular de cálcio etambém ao nível ósseo.

Os tumores mais envolvidos na produção de PTHrP são:tumor de células escamosas do pulmão, pescoço e carci-noma de células renais. A abordagem da hipercalcemiainduzida por câncer poderá ocorrer com a redução da li-beração de proteína relacionada ao PTH. O uso de análo-

gos do calcitriol, como 22-oxacalcitriol, pode ser uma al-ternativa no futuro.54

Produção de Fatores que Estimulam Osteoclastos eAnálogos da Vitamina D. Tumores hematológicos comoo mieloma causam hipercalcemia devido à liberação decitocinas produzidas pelas células malignas, que são osfatores de ativação do osteoclasto nas superfícies ósseas tra-beculares. Linfomas de células T podem produzir calcitri-ol. Os tumores de mama, além de poderem aumentar aabsorção óssea diretamente através de suas células malig-nas, podem produzir prostaglandinas que estimulam aatividade osteoclástica.2,5,17,18

Tireotoxicose É uma causa relativamente freqüente de hipercalcemia,

com incidência chegando a 10 a 20% dos pacientes porta-dores deste distúrbio. O hormônio tireoidiano age direta-mente no osso, acelerando o turnover ósseo. O tratamentodo hipertireoidismo é eficaz na diminuição dos níveis decálcio.2,5

Doenças GranulomatosasDentre as doenças granulomatosas, como tuberculose,

histoplasmose, candidíase e coccidioidomicose, destaca-sea sarcoidose como a principal causa de hipercalcemia.

A hipercalcemia na sarcoidose se deve ao fato dos ma-crófagos (localizados no pulmão destes pacientes) conver-terem o calcidiol em calcitriol. Isto provoca um aumentoda reabsorção intestinal de cálcio, com conseqüente su-pressão da produção de PTH, resultando em hipercalci-úria, formação de cálculos de oxalato de cálcio e nefro-calcinose.

O acometimento renal pela sarcoidose associado a ne-frocalcinose leva à insuficiência renal observada neste dis-túrbio. A medida da concentração sérica do PTH é de fun-damental importância no diagnóstico diferencial, pois o hi-perparatireoidismo pode ocorrer conjuntamente com a sar-coidose.1,2,5

ImobilizaçãoA imobilização prolongada é uma causa conhecida de

hipercalcemia e hipercalciúria. A perda de massa óssea éacompanhada de paralisia muscular de qualquer etiologia— a chamada osteoporose de desuso.

A hipercalcemia suprime a produção de PTH e forma-ção de calcitriol, promovendo a hipercalciúria e conseqüen-te nefrolitíase. A causa principal de imobilização é o trau-ma raquimedular, porém outras situações como poliomi-elite, síndrome de Guillain-Barré e queimaduras extensassão outras causas descritas.1,2,5

Intoxicação por Vitamina DA maior parte dos casos desenvolve-se durante o trata-

mento com vitamina D em casos de hipoparatireoidismo,

Quadro 13.4 Hipercalcemia e malignidade

INCIDÊNCIA(em porcentagem)

Pulmão 35Mama 25Hematológico 14

(mieloma, linfoma)Cabeça/Pescoço 6Renal 3Próstata 3Origem desconhecida 7Outros 8

Adaptado de Mundy, G.R. e Martin, T.J. Metabolism, 31:1247-77, 1982.

capítulo 13 221

doenças ósseas ou tentativas de minorar os efeitos do cor-ticóide sobre o esqueleto a longo prazo.

Também doses excessivas de suplementos vitamínicospodem causar intoxicação. A hipercalcemia é devida tan-to a um aumento na absorção óssea, como a um aumentona absorção intestinal. A presença de hiperfosfatemia, di-minuição da função renal (nefrocalcinose) e deposição te-cidual de cálcio nos tecidos são outros achados. Altas con-centrações de vitamina D aumentam a 25�-hidroxilaçãohepática, elevando os níveis de calcidiol. Por outro lado, a1�-hidroxilação no rim é inibida por altas concentraçõesde calcitriol, determinando nesta situação níveis altos decalcidiol e normais de calcitriol.1,2,5,8,16,17

DrogasDiuréticos Tiazídicos. A maior parte de seus efeitos no

metabolismo de cálcio pode ser explicada pela contraçãodo volume plasmático, associada à dieta hipossódica ge-ralmente prescrita aos pacientes hipertensos (aumentan-do a reabsorção proximal de cálcio conjuntamente com osódio, devido à depleção de volume extracelular). Especu-la-se um efeito potencializador do PTH nos rins.

Geralmente não se observam elevações significativasdos níveis séricos de cálcio (acima de 11 mg/dl), ocorren-do na maioria das vezes a reversão da hipercalciúria e hi-percalcemia. Elevações significativas do cálcio sérico comuso crônico de tiazídico devem levar à suspeita de outrasdoenças subjacentes, em especial o hiperparatireoidis-mo.1,2,5,17

Diuréticos de Alça. Agem diminuindo a reabsorção decálcio na alça de Henle, porém este efeito pode ser masca-rado pela contração de volume. Nestes casos, geralmenteassociados a dieta hipossódica, maior quantidade de cál-cio é reabsorvida no túbulo proximal e menos cálcio che-ga até a alça de Henle, podendo piorar estados prévios dehipercalcemia.1,2,5,17,39

Carbonato de Lítio. Têm sido descritos casos (em tor-no de 5%) de pacientes em uso desta mediação nos quais asuspensão da droga faz com que haja retorno dos níveisde cálcio sérico aos valores normais.

Pontos-chave:

• Hiperparatireoidismo e doença maligna sãoas principais causas de hipercalcemia

• Neoplasias de pulmão e mama são as maisfreqüentemente associadas à hipercalcemia

• Hipercalcemia e hipofosfatemia sugeremhiperparatireoidismo ou malignidade

• Mais recentemente o uso indiscriminado demultivitamínicos contendo vitamina D temsido associado à hipercalcemia

Aminofilina. A toxicidade por aminofilina tem sidorelatada como causa de hipercalcemia em até 20% dos ca-sos. A causa do distúrbio é desconhecida.1,2,5

Aspirina. Níveis tóxicos de ácido acetilsalicílico podemcausar hipercalcemia, sem aumento nos níveis de albumi-na.

Estrógenos e Antiestrógenos. Podem causar hipercal-cemia no tratamento do câncer de mama metastático.

Outras CausasSíndrome Álcali-leite. Esta doença está associada à in-

gestão de carbonato de sódio (forma de antiácido) maisleite. A fisiopatologia deste distúrbio envolve a hiperab-sorção intestinal de cálcio e álcali, como também a excre-ção urinária inadequada de cálcio, diminuição da funçãorenal e alcalose metabólica. Hoje em dia esta síndrome émenos comum, restringindo-se aos casos de uso de cálciono tratamento da osteoporose.2,5,17

Intoxicação por Vitamina A. A vitamina A é um fatorde estímulo à atividade do osteoclasto e, quando ingeridanuma quantidade superior a 50.000 UI/dia, pode causarosteopenia por diminuição da função do osteoblasto. Oachado radiológico característico é a calcificação laminarperiosteal que pode ser vista na radiografia das mãos.5,17

Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar. É uma patolo-gia que se caracteriza pela presença de hipercalcemia ediminuição na fração excretora de cálcio (menor que 100mg/g de creatinina), transmitindo-se como um traço au-tossômico dominante. Difere do hiperparatireoidismo porapresentar uma diminuição na fração excretora de cálcio eníveis normais de PTH. A presença de familiares com estedistúrbio auxilia no diagnóstico. A maioria dos pacientesnão requer tratamento.1,2,5,17

Doença de Addison. Os mecanismos envolvidos nestapatologia devem-se principalmente à contração de volu-me aumentando a reabsorção tubular de cálcio e deficiên-cia na ação do glicocorticóide, que normalmente possuiuma ação antivitamina D.17

Insuficiência Renal Aguda. A hipercalciúria pode, porsi só, causar insuficiência renal (mecanismo de vasocons-trição renal), principalmente na sarcoidose, mieloma, in-toxicação por vitamina D, ou ser sua conseqüência, comoocorre na fase de recuperação da insuficiência renal agu-da e na rabdomiólise.1,2,5,17

Insuficiência Renal Crônica. É observada principal-mente nos pacientes em hemodiálise em que a água usadano tratamento contém alta concentração de alumínio. Istoocorre pelo fato de que o alumínio, ao ser depositado noosso, retarda a formação óssea e inibe a atividade osteo-blástica. A osteomalácia resultante não responde à vitami-na D, e o osso não atua mais como depósito de cálcio, re-sultando em hipercalcemia.

A hipocalcemia crônica da IRC pode levar ao desenvol-vimento de hiperparatireoidismo secundário, por estímu-lo contínuo na glândula, tornando-se esta autônoma. O uso

222 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

continuado de quelantes de fósforo, que contenham cálcio(carbonato de cálcio e acetato de cálcio), e de calcitriol podelevar à hipercalcemia.1,2,5,17

Pseudo-hipercalcemia. Elevações na concentração deproteínas plasmáticas no sangue podem levar ao aumen-to do cálcio sérico total porém sem aumento da fração li-vre. Isto pode ocorrer após infusão de grande quantidadede plasma (tratamento da púrpura trombocitopênicatrombótica) e no mieloma múltiplo, quando a proteína domieloma se liga ao cálcio, aumentando sua concentraçãosérica.1,5,17

QUADRO CLÍNICOSintomas Gerais. A hipercalcemia na sua forma leve

pode não apresentar sintomas, porém nos quadros maisgraves sintomas como anorexia, náuseas, vômitos, obnu-bilação, cefaléia, poliúria e nictúria podem estar presentes(v. Quadro 13.5).

Sistemas AfetadosNervoso. Embora os mecanismos não estejam comple-

tamente estabelecidos, o aumento do cálcio livre no siste-ma nervoso central pode acarretar diminuição da condu-ção nervosa nos terminais nervosos, traduzindo-se em le-targia em casos mais graves, confusão mental, coma.

Cardiovascular. Pacientes portadores de hipercalcemiadesenvolvem hipertensão arterial provavelmente por me-canismos de vasoconstrição.

No coração, o cálcio provoca um aumento da contratili-dade cardíaca. As alterações eletrocardiográficas mais co-muns são encurtamento do espaço PR e do QT, bloqueioAV de primeiro grau e alterações da onda T.

Gastrintestinal. A ação do cálcio na musculatura lisa econdução nervosa, além de seu efeito sobre a produção degastrina, aponta para as principais manifestações clínicas,

que são: constipação, anorexia, náuseas, vômitos e úlceraduodenal.

Renal. A litíase renal pode ser observada nos quadrosde hiperparatireoidismo. A nefrocalcinose (calcificaçãoparenquimatosa principalmente a nível da medula renal)não é necessariamente associada à litíase, sendo que nospacientes com hiperparatireoidismo as duas condiçõespodem ocorrer separadamente.

A insuficiência renal é multifatorial e decorre de:

• Obstrução tubular• Depósito parenquimatoso (nefrite intersticial)• Vasoconstrição renal, depleção do volume extracelular.

A correção da hipercalcemia pode reverter e melhorarsignificativamente o ritmo de filtração glomerular.

Outra anormalidade causada pela hipercalcemia é aresistência à ação do ADH nos túbulos coletores, cujo me-canismo exato não está estabelecido. Alcalose metabólica,devido ao aumento da capacidade de tamponamento ós-seo, pelo acometimento do esqueleto nos tumores malig-nos, pode ser responsável por este distúrbio ácido-básico.

Acidose tubular renal pode ser ocasionada nos pacien-tes com hiperparatireoidismo pela ação do PTH no túbulocontornado proximal, resultando em perda de bicarbona-to e conseqüente acidose metabólica hiperclorêmica. Per-das renais de sódio, magnésio e potássio também são des-critas na hipercalcemia.1,2,5,15,16,18

Pontos-chave:

• Hipercalcemia pode acarretar depleção dovolume extracelular e contribuir paraaumentar a reabsorção proximal de cálcio

• Na hipercalcemia há uma resistência à açãodo hormônio antidiurético nos túbuloscoletores, contribuindo para a poliúriaobservada na hipercalcemia

DIAGNÓSTICOCerca de 80 a 90% dos casos de hipercalcemia são cau-

sados por hiperparatireoidismo ou tumores malignos. Es-tes mais encontrados em pacientes hospitalizados e aque-le, em pacientes assintomáticos. A história clínica, o exa-me físico e a dosagem de PTH sérico oferecem uma preci-são diagnóstica em 99% dos casos.

Além disto, é importante destacar que no hiperparati-reoidismo alguns detalhes clínicos são de fundamentalimportância no auxílio diagnóstico, destacando-se:

• Hipercalcemia assintomática• História familiar ou evidência de neoplasia endócri-

na• Irradiação prévia na região cervical• Mulheres na menopausa.

Quadro 13.5 Sinais e sintomas de hipercalcemia

NEUROLÓGICOS: Confusão mental, estupor,irritabilidade, coma.

CARDIOVASCULARES: Aumento da contratilidademiocárdica, alterações no ECG (aumento do QTc,bloqueio AV de primeiro grau, etc.), hipertensãoarterial sistemática.

GASTRINTESTINAIS: Constipação, náusea, vômito,úlcera duodenal.

RENAIS: Nefrocalcinose, litíase renal, insuficiência renal,diabetes insipidus nefrogênico, distúrbios ácido-básicos(acidose e alcalose metabólica), perdas renais defosfato, magnésio, potássio, glicose e aminoácidos.

OCULAR: Calcificação da conjuntiva e da córnea.

HEMATOLÓGICO: Fibrose de medula óssea nos casosde hiperparatireoidismo secundário.

capítulo 13 223

Fósforo. A hipofosfatemia só acontece nas situações deelevação do PTH sérico, como no hiperparatireoidismo, ouna presença do PTHrP nos tumores malignos, em conse-qüência destes aumentarem a excreção de fósforo pelosrins.

A hiperfosfatemia estará presente nas outras situaçõesonde não acontece uma maior excreção de fósforo uriná-rio, como se presencia nas doenças granulomatosas, into-xicação por vitamina D, síndrome leite-álcali e tireotoxico-se, entre outras.

Cálcio Urinário. A dosagem do cálcio urinário é umimportante auxílio diagnóstico principalmente na síndro-me de hipercalcemia hipocalciúrica familiar, quando aevidência de uma dosagem de cálcio na urina menor que100 mg/g de creatinina faz o diagnóstico. Outras duas si-tuações em que se presencia a hipocalciúria são a síndro-me álcali-leite e o uso de tiazídicos.

Cloro. Devido à redução de bicarbonato (bicarbonatú-ria), evidenciada no hiperparatireoidismo, a dosagem decloro pode ser de ajuda diagnóstica, já que concentraçõesacima de 103 mEq/L podem ser encontradas. Na síndro-me leite-álcali se verá a situação inversa, ou seja, a presen-ça de alcalose metabólica com dosagem de cloro inferior a100 mEq/L.

RX. A presença de alterações radiológicas característi-cas da osteíte fibrosa — reabsorção subperiosteal falangi-ana, lesões císticas na clavícula e imagens de “pimenta esal” no crânio — é observada em 5% dos casos de hiperpa-ratireoidismo.

PTH. A dosagem da fração intacta do PTH, pelo méto-do imunorradiométrico, é o exame de escolha no diagnós-tico do hiperparatireoidismo primário. A presença de ní-veis de PTH normais deve ser vista com cuidado, pois ahipercalcemia persistente suprime a sua produção. A pre-sença de elevação do PTHrP acontece nos tumores malig-nos.17,18

Vitamina D. Quando as dosagens de PTH e PTHrP es-tão normais, e não for encontrada nenhuma evidência deneoplasia maligna, deve-se proceder à dosagem de calci-triol e calcidiol. O aumento do calcidiol sugere intoxicaçãopor vitamina D. O calcitriol se elevará nas seguintes con-dições clínicas: doenças granulomatosas, linfomas, produ-ção renal aumentada causada por hiperparatireoidis-mo.1,2,5,16,17,18

Deve-se iniciar o tratamento da hipercalcemia naquelespacientes sintomáticos ou que apresentam cálcio séricoacima de 15 mg/dl. Conforme o mecanismo fisiopatológi-co causador da hipercalcemia, modalidades terapêuticasdiferenciadas são instituídas (v. Quadro 13.6).

TRATAMENTOAborda-se este distúrbio tentando, conforme a causa

subjacente, agir sobre o mecanismo desencadeador da hi-percalcemia, promovendo:

• Diminuição da absorção intestinal de cálcio• Aumento na excreção urinária• Diminuição na reabsorção óssea• Quelação do cálcio ionizado.

Os pacientes assintomáticos que apresentam cálcio sé-rico com valores menores ou iguais a 13 mg/dl tambémdevem ser tratados, pelos efeitos deletérios da hipercalce-mia crônica. As principais drogas utilizadas no tratamen-to da hipercalcemia serão discutidas a seguir.1,2,5,16,17,18,19

Corticóides. São utilizados em pacientes nos quais acausa da hipercalcemia é uma maior absorção de cálciointestinal. Agem diretamente no epitélio intestinal, inibin-do a absorção de cálcio. Na sarcoidose e em outras doen-ças granulomatosas, têm seu efeito direto sobre a ativida-de da doença.

São eficazes nas doenças malignas em 30% dos casos, eespecialmente naqueles com doença hematológica. Têmseu efeito em torno de 7 a 10 dias do início de seu uso, uti-lizando-se prednisona na dose de 1 mg/kg/dia.1,2,5,17,19

Solução Salina e Furosemide. O cálcio é principalmen-te reabsorvido no túbulo contornado proximal e na alçade Henle, devido ao gradiente elétrico criado pela reab-sorção concomitante de sódio e cloro, neste segmento donéfron.

Desta forma, a inibição da reabsorção de sódio no tú-bulo contornado proximal inibe o transporte passivo decálcio, promovendo a calciúria. A expansão de volumeplasmático ocasionada pela infusão salina leva à natriure-se e conseqüentemente à excreção concomitante de cálciopela urina. Como há uma maior oferta de sódio, cálcio eágua na alça de Henle, a adição de furosemide inibe o trans-porte destes íons, incrementando o efeito calciúrico da in-fusão salina.

Deve-se ter cuidado antes da infusão de furosemide, jáque a maioria destes pacientes podem estar depletados

Quadro 13.6 Tratamento da hipercalcemia

Diminuição da absorção intestinal• Corticóide• Fosfato oral

Aumento da excreção urinária• Solução salina + furosemide

Diminuição na reabsorção óssea• Calcitonina• Mitramicina• Difosfonatos• Nitrato de gálioDiálise

Quelação do cálcio ionizado• EDTA• Fosfato endovenoso ou oral

224 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

pelas condições clínicas subjacentes às quais estão sujeitose devido ao próprio efeito natriurético da hipercalcemia.A infusão prévia de solução salina, antes de administrarfurosemide, faz-se necessária.

O regime sugerido é a administração de solução salinaisotônica (3 a 5 L/dia), com a verificação e eventual repo-sição de potássio e magnésio sendo feita de acordo com asmedidas séricas. Utilizando-se este esquema, espera-senormalizar os níveis de cálcio em 12 a 24 horas.1,5,17

Regimes com maior infusão salina são descritos, inici-ando-se a infusão de 1 a 2 litros de solução salina isotônicaem período de 1 hora, acrescido de furosemide, 80 mg acada 2 horas, a fim de se manter um débito urinário nãoinferior a 250 ml/h. Este regime produz uma maior excre-ção urinária de sódio, fósforo, cálcio, cloro, magnésio eágua, sendo que se este tratamento tiver duração maior que100 horas, a infusão de magnésio se faz necessária, numritmo de 15 mg/h.

O volume urinário deve ser reposto a cada hora, comsolução contendo soro glicosado a 5%, 90 a 120 mEq/L desódio e 10 a 20 mEq/L de potássio. Haverá queda do cálciosérico, de 2 a 4 horas, havendo normalização em até 24 ho-ras. Deve-se lembrar da necessidade de reposição dos ou-tros eletrólitos (sódio, fósforo, cloro, magnésio), através desuas medidas na urina coletadas a intervalos de 4 horas.2

O regime deve ser cuidadosamente avaliado em paci-entes portadores de insuficiência cardíaca e renal onde asobrecarga de volume pode ser uma complicação. O diuré-tico só é utilizado quando se descarta a presença de deple-ção do espaço extracelular.1,2,5,17,18

Pontos-chave no manejo da hipercalcemia:

• Lembrar que a expansão do volumeextracelular inibe o transporte passivo decálcio, promovendo a calciúria

• A adição de um diurético de alça(furosemide) inibe a reabsorção de cálcio aeste nível mas não deve ser usado sem antescorrigir-se a depleção do volumeextracelular

Bifosfonatos. Este grupo de drogas se utiliza no trata-mento da hipercalcemia na malignidade, conjuntamentecom a infusão salina. Sua ação se dá pela inibição da ativi-dade osteoclástica, diminuindo os níveis de cálcio sérico ediminuindo a dor nos pacientes com lesões osteolíticas sig-nificativas.

O efeito máximo dos bifosfonatos se dá entre o quinto eo sétimo dia. Nos Estados Unidos, o etidronato e o pami-dronato são as drogas disponíveis, existindo uma terceiradroga, o clodronato, sendo maior a experiência clínica comas duas primeiras.

O etidronato (EDHP) deve ser iniciado na forma endo-venosa, 7,5 mg/kg/dia em 250 ml de solução salina em umperíodo não inferior a 4 horas, por três dias. O prolonga-mento do tratamento de três para cinco dias aumenta aresposta em 60 a 100%.

A duração da normocalcemia é de 1 a 7 semanas. A te-rapia deve ser mantida por via oral, na dose de 10 mg/kg/dia, e é ineficaz sem o uso intravenoso prévio. Os efeitoscolaterais mais importantes são a hiperfosfatemia, devidoa uma maior reabsorção de fosfato. A dosagem deve serreduzida em 50% na presença de insuficiência renal.

O pamidronato é mais potente que o etidronato e causamenor desmineralização óssea, sendo a droga de escolhaentre os bifosfonatos. É utilizada na forma intravenosa,numa dose inicial de 30 mg num período de infusão de 4horas em dose única, podendo ser repetida em setedias.2,5,17,18,19

Em caso de hipercalcemia grave, a dose pode ser de até90 mg. Várias preparações orais estão sendo propostas parasubstituir o pamidronato como agente de escolha na hiper-calcemia associada a malignidade.

Os bifosfonatos têm sido utilizados no tratamento dospacientes com hiperparatireoidismo primário, porém commenor eficácia do que nos pacientes portadores de neo-plasias.

Calcitonina. Utilizada na maioria das vezes em pacien-tes com hipercalcemia associada a malignidade e nos pa-cientes com função renal alterada. Em situações onde osbifosfonatos são contra-indicados, a calcitonina, na dose de4 UI/kg intramuscular ou subcutânea, age rapidamente,normalizando o cálcio em até 2 a 3 horas. A resposta ocor-re em 60 a 70% dos pacientes que a utilizam. Há contro-vérsia na literatura quanto ao uso simultâneo de corticói-de, no sentido de diminuir o aparecimento de resistênciaà calcitonina. Quando utilizado, administra-se hidrocorti-sona na dose de 100 mg a cada 6 horas.2,5,17,18

Mitramicina. É uma droga antineoplásica que inibe asíntese de DNA dependente de RNA e é altamente efetivano tratamento da hipercalcemia, principalmente associa-da às neoplasias. Utiliza-se na dose de 25 �g/kg em umperíodo de 6 horas, com pico máximo de ação em 12 ho-ras, durando seu efeito por alguns dias e repetindo-se adose a cada 3 a 7 dias.

Hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e disfunção plaque-tária limitam o seu uso.2,5,17,18

Fósforo Oral. Tem utilidade no tratamento dos pacientesportadores de hiperparatireoidismo primário, com hipofos-fatemia (menor que 3,5 mg/dl), na dose de 1 a 3 g/dia.

Outros quelantes do cálcio ionizado, como o EDTA (áci-do etileno diaminotetracético), e o fósforo endovenosopodem determinar insuficiência renal, precipitação de cál-cio e fósforo em partes moles e arritmias fatais, limitandoa sua utilização.1,2,5,17,18

Estrógenos. Nos pacientes portadores de hiperparati-reoidismo primário, a cirurgia é a terapia de eleição, po-

capítulo 13 225

rém, quando a cirurgia é contra-indicada, em quadros dehipercalcemia sintomática, ou níveis superiores a 11 mg/dl nas mulheres em menopausa, os estrógenos podem serutilizados.

O seu modo de ação é desconhecido, podendo ser utili-zado como estilbestrol ou preparação equivalente de eti-nil estradiol.1,2,5,17

Cloroquina e Cetoconazol. Utilizados na sarcoidose.Devido a não existir grande experiência na utilização des-tes medicamentos, serão utilizados nos casos de ausênciade resposta ao corticóide e na contra-indicação destes.1,2,5,17

Nitrato de Gálio. É um inibidor da reabsorção óssea,com relatos de ser mais potente que o etidronato, sendoadministrado pela via endovenosa por até cinco dias, tor-nando seu uso de alto custo. Tem efeito nefrotóxico com-provado.1,2,5,17

Diálise. Está reservada àqueles pacientes que apresen-tam insuficiência cardíaca ou insuficiência renal em que ainfusão salina não pode ser suportada. A utilização de diá-lise peritoneal é uma alternativa à hemodiálise.1,2,5,15

Agentes calcimiméticos, como a norcalcina, ligam-se aosreceptores sensíveis ao cálcio e suprimem a liberação dePTH, podendo ser um tratamento futuro do hiperparati-reoidismo primário. O uso de anticorpos contra os hor-mônios responsáveis pela hipercalcemia pode ser feitofuturamente. Imunização em pacientes com hipercalcemiapor carcinoma de paratireóide também pode ter resulta-dos benéficos.59,60,61

FÓSFORO

Introdução

Embora o fósforo não seja o principal ânion em nossoorganismo (é o sexto mais abundante), seu papel é de fun-damental importância na manutenção do metabolismocelular, processo de mineralização óssea e manutenção doequilíbrio ácido-básico, entre outras funções.

A sua homeostase é dependente da interação entre ossistemas digestivo, ósseo e dos rins, cabendo ao parator-mônio (PTH) e à vitamina D a sua regulação.

Homeostase do Fósforo

DISTRIBUIÇÃOO fósforo representa 1% do peso corporal total. A sua

distribuição é a seguinte: 85% se encontram nos ossos, 14%nos tecidos moles e 1% no fluido extracelular.

O fósforo se apresenta no sangue principalmente naforma de fosfolipídio (fósforo orgânico), cerca de 70% dototal, sendo os 30% restantes na forma inorgânica. Nestaúltima forma, 15% estão ligados a proteínas e 75% são for-mas livres; destas, 50% formam fosfato monovalente e di-

valente, e outros 40% formam sais com sódio, magnésio ecálcio. Menos de 0,01% existe na forma de PO4. Os valoresnormais nos adultos vão de 2,5 a 4,5 mg/dl (0,81 a 1,45mmol).

ABSORÇÃO, EXCREÇÃO E BALANÇO INTERNOOs mecanismos envolvidos na regulação do fósforo

envolvem o trato gastrintestinal, rins e ossos. O PTH, cál-cio, vitamina D e a calcitonina desempenham papel fun-damental na homeostase deste ânion.

Absorção Intestinal. A ingestão diária varia de 800 a1.850 mg/dia; deste total, 65% são absorvidos principal-mente a nível de duodeno e jejuno.

No duodeno, sua absorção ocorre por meio de transpor-te ativo, intimamente relacionado e estimulado pela pre-sença de vitamina D (cujo mecanismo é independente daabsorção de cálcio), e pela concentração de sódio no lúmenintestinal.

Outro mecanismo envolvido é o transporte passivo doíon, que ocorre no jejuno e no íleo e é diretamente propor-cional à concentração de fósforo nestes segmentos.

O PTH age indiretamente na absorção de fosfato poraumentar os níveis de calcitriol e conseqüentemente au-mentando a absorção intestinal de fósforo.

O cálcio e o magnésio em altas concentrações no lúmendigestivo se ligam ao fósforo, diminuindo sua absorção. Oalumínio também forma complexos insolúveis no tratodigestivo com o fósforo, sendo esta uma terapia utilizadana hiperfosfatemia da insuficiência renal crônica, por tem-po limitado.1,2,21,23,25

Ossos. O fósforo participa de maneira direta e indiretado processo de mineralização óssea. Indiretamente, atra-vés da ação do PTH e da vitamina D. A hipofosfatemia levaa defeitos da mineralização óssea, além de aumento daatividade absortiva do osso por aumento dos níveis devitamina D. Diretamente, pela ação do fosfato na matura-

Quadro 13.7 Fatores que influenciam a excreçãode fósforo

HIPERCALCEMIA DIMINUI

PTH AUMENTA

ACIDOSE AUMENTA

ALCALOSE DIMINUI

VITAMINA D DIMINUI

INSULINA DIMINUI

GLUCAGON AUMENTA

DIURÉTICOS AUMENTA

EXPANSÃO DE VOLUME AUMENTA

CALCITONINA AUMENTA

CORTICÓIDE DIMINUI

226 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

ção e mineralização da matriz óssea, participando da pro-dução de colágeno.20

Rins. Em um adulto normal, cerca de 5,25 g de fós-foro inorgânico (Pi) são filtrados diariamente. Deste total,80 a 97% são reabsorvidos nos túbulos renais. No túbulocontornado proximal (TCP) acontece 80% da reabsor-ção, com reabsorção quase nula a nível de alça de Hen-le. No túbulo contornado distal, 10% do total de Pi fil-trado é reabsorvido, sendo controversa a reabsorção nosductos coletores.

MECANISMOS DE TRANSPORTEO principal mecanismo de transporte, no túbulo proxi-

mal, é transcelular, dependente de energia, mantido pelogradiente de sódio gerado pela bomba Na-K-ATPase namembrana basolateral.

Este mecanismo é saturável, necessitando da presençade sódio no local de entrada na célula (bordo em escovada membrana), sugerindo assim um mecanismo carreador.

O transporte se dá em torno de uma molécula de fósfo-ro para duas moléculas de sódio, ou seja, sódio e fósforosão co-transportados.23,24

FATORES QUE REGULAM A EXCREÇÃO DEFÓSFORO

Gradiente de Sódio e pH. Estes fatores fazem a regula-ção renal a curto prazo (modificação alostérica). Quandoa concentração de sódio luminal está aumentada, ocorreuma maior absorção de fósforo pelos mecanismos já des-critos.

A atividade de co-transporte de sódio e fósforo é redu-zida pelo aumento da concentração luminal de íons hidro-gênio, sendo o efeito luminal da acidose maior quando aconcentração de sódio no lúmen tubular diminui; isto podeser explicado por um efeito inibitório da acidose no trans-porte de sódio.20,23,24,25

PTH. É o fator hormonal mais importante na reabsor-ção do fósforo nos rins, especialmente no túbulo contor-nado proximal. Sua ação a nível intracelular parece sermediada pelo AMPc e proteína cinase C, regulando o co-transporte de sódio e Pi e inibindo a reabsorção local defósforo.23,24

Vitamina D. A vitamina D, em especial o calcitriol, temação independente do PTH, pela maior absorção de fósfo-ro no trato digestivo, promovendo sua maior reabsorçãono túbulo contornado proximal.

Calcitonina. Tem efeito hiperfosfatúrico pela diminui-ção do cálcio ionizado plasmático, diminuindo assim areabsorção de fósforo no túbulo proximal.

Insulina, Glicose e Glucagon. A insulina tem um efei-to independente, aumentando a entrada de fósforo no in-terior da célula e levando à hipofosfatemia. A inibição daneoglicogênese diminui a concentração do fósforo citosó-lico e aumenta a reabsorção tubular de fósforo.

A administração de glicose provoca fosfatúria devido àdiurese osmótica por ela provocada.

Cálcio. A hipercalcemia provoca alterações na quanti-dade de Pi filtrado no túbulo, principalmente provocadapela saída de fósforo do interior da célula e conseqüenteformação de complexos com o cálcio [Ca(PO4)2]; este efei-to independe da ação do PTH. O efeito indireto se dá pelaação do PTH na hipercalcemia anteriormente descrita nometabolismo do cálcio.

Corticóides. O corticóide diminui a reabsorção tubularde fósforo agindo diretamente no túbulo proximal, comoacontece na síndrome de Cushing.

FUNÇÕES DO FÓSFORO NO ORGANISMONos ossos, o fósforo tem papel fundamental na minera-

lização óssea, pois ele é depositado na forma de cristais dehidroxiapatita, na matriz orgânica do osso. A sua defici-ência pode ocasionar osteomalácia e raquitismo.

Nos tecidos moles é componente das membranas celu-lares, material genético (DNA e RNA) e fator intermediá-rio no metabolismo celular. Os fosfolipídios são os consti-tuintes essenciais das membranas celulares e das organe-las intracelulares.

No eritrócito, o 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) exerceinfluência direta na disponibilidade de oxigênio aos teci-dos. Na deficiência de fósforo há redução na síntese de 2,3-DPG, aumentando a afinidade da hemoglobina com o oxi-gênio e diminuindo sua disponibilidade aos tecidos.

O fósforo faz parte da formação da adenosina trifosfato(ATP), que fornece energia para vários processos metabó-licos fundamentais na vida da célula.1,2,20,25

Pontos-chave:

• Em torno de 80% do fósforo filtrado éreabsorvido no túbulo contornado proximal

• PTH é o fator mais importante nareabsorção de fósforo pelos rins

Hipofosfatemia

INTRODUÇÃOCerca de 1% do fósforo se distribui no espaço extrace-

lular, sendo que deste total 30% representam a sua fraçãoinorgânica, e é esta fração que é medida no plasma (Pi).Sendo assim, pode-se ter uma depleção do fósforo corpo-ral total com concentrações “normais” no sangue.

A hipofosfatemia é considerada leve quando os níveisde Pi estão em torno de 1 a 2,5 mg/dl, e grave quando estaconcentração se encontra abaixo de 1,5 mg/dl. Um grupoespecial de pacientes, os etilistas, desenvolvem mais fre-qüentemente este distúrbio, chegando à incidência de 10%em pacientes hospitalizados.25,26

capítulo 13 227

CAUSASSão três os mecanismos responsáveis pela diminuição

da concentração plasmática de Pi: redistribuição do fos-fato extracelular para dentro da célula, diminuição da ab-sorção intestinal e aumento das perdas urinárias. As prin-cipais causas de hipofosfatemia são listadas no Quadro13.8.

Redistribuição InternaNutrição. No processo de nutrição (enteral ou paren-

teral) em pacientes desnutridos, há um consumo maior defósforo intracelular. Se quantidades insuficientes de fós-foro são fornecidas na repleção nutricional destes pacien-tes, e concomitantemente grandes quantidades de carboi-drato (estímulo à liberação de insulina) forem fornecidas,a hipofosfatemia aguda pode desenvolver-se. Pacientessubmetidos a nutrição parenteral podem, por má absor-ção, jejum e aumento do metabolismo, desenvolver omesmo quadro se a repleção de fosfato não for adequa-da.2,21

Alcalose Respiratória. A queda da pressão parcial deCO2 provoca a saída de CO2 do interior da célula, não sen-do acompanhada na mesma proporção pelo bicarbonato.Isto desencadeia uma alcalose intracelular, com ativaçãoda glicólise (ativada pela fosfofrutoquinase) e deslocamen-to do fósforo do extra- para o intracelular.

É a causa mais comum de hipofosfatemia em pacienteshospitalizados. Situações clínicas como alcoolismo, síndro-me de abstinência, queimaduras, hiperalimentação, uso decorticóides, calcitonina e catecolaminas determinam estedistúrbio ácido-básico, levando à hipofosfatemia.31

Leucose. Contagens superiores a 100.000 leucócitos emleucemias ou crise blástica podem aumentar o consumo defósforo pela intensa proliferação celular.

Síndrome do Osso Faminto. Deposição de cálcio e fós-foro nos ossos após cirurgia na região cervical (paratireoi-dectomia) causa hipocalcemia e hipofosfatemia, pela inten-sa deposição de cálcio e fósforo ósseo.

Diminuição da Absorção IntestinalA causa mais comum nesta situação é o uso de antiáci-

dos, que formam complexos insolúveis com o fósforo e nãosão absorvidos. Doenças do trato gastrintestinal que cau-sam dificuldade de absorção de fósforo (doença de Crohn,síndrome do intestino curto, doença celíaca, entre outras)e má absorção de vitamina D também são responsáveispela diminuição na absorção.

A diminuição da ingesta de fósforo é raramente causaisolada de hipofosfatemia, mas freqüentemente esta situ-ação é associada a diarréia crônica, onde a deficiência devitamina D também desempenha o seu papel, causandohiperparatireoidismo secundário e aumentando a excreçãode fósforo.

O jejum prolongado por si só raramente causa deficiên-cia de fósforo, já que nesta situação há uma hipoinsuline-mia e aumento do catabolismo celular, liberando fósforoda célula. Quando esses pacientes são novamente alimen-tados, este processo se inverte sem reposição de fósforo, ea hipofosfatemia aparecerá.2,28,30

Aumento da Excreção UrináriaHiperparatireoidismo e Raquitismo. A hipersecreção

de PTH ou análogo (PTHrP) leva a um quadro de hipofos-fatemia por aumento na secreção de fosfato. A forma he-reditária de raquitismo (raquitismo resistente à vitaminaD) ou em associação a tumores na vida adulta (osteomalá-cia oncogênica) provoca defeitos seletivos tubulares nareabsorção de fósforo.

Raquitismo severo, osteomalácia e retardo do cresci-mento manifestam-se nas crianças. Os níveis de calcitriolsão reduzidos nas duas situações. Outra forma mais rarade raquitismo é aquele conhecido como hereditáriohipercalciúrico hiperfosfatêmico de transmissão autossô-mica recessiva, apresentando níveis elevados de calcitrioldevido à hipercalciúria2,21,23,26

Diabetes Mellitus. Pacientes que apresentam diabetesdescompensado com glicosúria, poliúria e acidose aumen-tam a excreção de fósforo na urina em grandes quantida-des.

No quadro de cetoacidose ocorre uma maior produçãode fósforo intracelular, havendo maior liberação para oplasma e aumentando ainda mais a sua excreção renal.

A correção da cetoacidose com insulina e repleção dovolume extracelular leva a queda rápida dos níveis de fós-foro, porém a níveis dificilmente inferiores a 1 mg/dl, tor-nando sua reposição na maioria das vezes desnecessá-ria.21,25,26

Síndrome de Fanconi. É uma disfunção tubular proxi-mal que acontece no adulto geralmente em decorrência demieloma múltiplo e na criança devido a cistinose ou do-ença de Wilson, que se traduz por glicosúria, aminoacidú-ria e hipouricemia com acidose tubular renal tipo 2, alémde hiperfosfatúria.

Quadro 13.8 Causas de hipofosfatemia

REDISTRIBUIÇÃO INTERNAAumento de insulina, durante nutriçãoAlcalose respiratória agudaSíndrome do osso faminto

DIMINUIÇÃO DA EXCREÇÃO URINÁRIAHiperparatireoidismo primário e secundárioRaquitismo resistente à vitamina D• ligado ao X (infância)• osteomalácia oncogênica (no adulto)Raquitismo hereditário hipofosfatêmico com

hipercalciúriaSíndrome de FanconiAcetazolamida

228 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

QUADRO CLÍNICOA hipofosfatemia causa uma variedade de sinais e sin-

tomas. O quadro clínico é decorrente da diminuição dosníveis de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) e de compostosenergéticos fundamentais à base de fósforo que mantêm ometabolismo celular (adenosina trifosfato-ATP).

Os pacientes sintomáticos apresentam níveis de Pi abai-xo de 1,0 mg/dl. As condições clínicas mais associadas àsintomatologia são: alcoolismo crônico, hiperalimentaçãosem fosfato e ingestão crônica de antiácidos.

A cetoacidose diabética e a hiperventilação causam hi-pofosfatemia grave, porém em menor freqüência por nãocausar uma depleção crônica. Os principais sistemas atin-gidos com suas respectivas repercussões clínicas serãodescritos adiante.2,21,26,27,28

Disfunção HematológicaHemácias. A diminuição intracelular do ATP leva a uma

maior rigidez do eritrócito, promovendo a hemólise quan-do as concentrações de fósforo são inferiores a 0,5 mg/dl.

Leucócitos. Também a diminuição do ATP intracelularleva a defeitos na fagocitose e quimiotaxia.

Plaquetas. Trombocitopenia com defeitos na retração docoágulo é observada.

Sistema Nervoso CentralUm quadro de encefalopatia metabólica pode ocorrer,

levando a sintomas de irritabilidade, confusão mental, es-tupor e até mesmo coma, por provável mecanismo de hi-póxia.

Sistema Músculo-esqueléticoOs músculos necessitam de grande quantidade de ATP

para manter atividades de contração e manutenção depotencial de membrana, que são prejudicadas pela hipo-fosfatemia.

A hipofosfatemia crônica leva a um acúmulo de água,sódio e cloro no interior da célula. O quadro clínico podeapresentar-se como uma miopatia proximal ou disfagia(atingindo a musculatura lisa).

A rabdomiólise pode ocorrer quando a hipofosfatemiaaguda acontece em um paciente que já apresenta depleçãoprévia de fósforo. Tais situações são vistas no alcoolismocrônico e em pacientes recebendo hiperalimentação semsuplemento de fósforo. Elevação da creatinina fosfoquinaseaponta para necrose muscular.29

Sistema ÓsseoA hipofosfatemia leva a um aumento de calcitriol que

dá origem a uma maior reabsorção óssea, levando à hiper-calciúria pela liberação de cálcio do osso. Hipofosfatemiaprolongada leva ao raquitismo na infância e à osteomalá-cia no adulto, por defeitos na mineralização óssea.30

Sistema CardiopulmonarA depleção de ATP prejudica a contratilidade miocárdi-

ca, levando à insuficiência cardíaca de baixo débito, poden-do levar à falência miocárdica franca quando os níveis defósforo atingem limites inferiores a 1,0 mg/dl. O acometi-mento da musculatura diafragmática e insuficiência respi-ratória podem acontecer em casos graves de hipofosfatemia.21

DIAGNÓSTICONa maioria das vezes a causa da hipofosfatemia é apa-

rente, pelos dados de história e exame físico. Quando adepleção de fosfato se estabelece, a reabsorção renal émáxima: sendo assim, podem-se diferenciar as situaçõesclínicas calculando-se a fração excretora de fósforo oumedindo-se a sua concentração urinária nas 24 horas.

A fração excretora de fósforo é calculada da seguintemaneira:

Fep

fósforo urinário creatinina plasmáticafósforo plasmático creatinina urinária

��

�� 100

Uma fração excretora de fósforo abaixo de 5% ou umaconcentração urinária menor que 100 mg na urina de 24horas afasta o diagnóstico de perda renal de fosfato.

As principais causas envolvidas nesta situação se devemou a um desvio intracelular de fósforo ou a uma diminui-ção da absorção intestinal. O desvio intracelular aumenta-do acontece mais freqüentemente se o paciente recebeuinfusões de glicose ou insulina, como no tratamento dodiabetes mellitus descompensado ou realimentação. A alca-lose respiratória se encontra dentro das principais causas.Diarréia crônica, uso de antiácidos ou deficiência de vita-mina D são as principais causas de má absorção.

Quando a fração excretora de fósforo é maior que 20%ou a urina de 24 horas apresenta uma concentração maiorque 100 mg, a perda renal de fosfato está presente, deven-do-se investigar como causas principais hiperparatireoidis-mo primário e secundário (hipercalcemia, hipofosfatemia,perda urinária de fósforo), defeitos tubulares já anterior-mente descritos, como a síndrome de Fanconi, raquitismoresistente à vitamina D (na criança) e osteomalácia onco-gênica no adulto.1,2,21,25

Os sintomas de hipofosfatemia se iniciam quando osníveis séricos de fósforo atingem níveis inferiores a 1,5 mg/dl; a maioria dos pacientes hipofosfatêmicos são assinto-máticos, de maneira que o tratamento da causa subjacenteé o principal objetivo.

Por outro lado, nos pacientes sintomáticos, ou nos quetenham defeitos tubulares crônicos e que venham a desen-volver hipofosfatemia, a correção com suplementos à basede fósforo deve ser feita.

O fósforo dosado no plasma é a forma elementar (inor-gânico), e o fosfato se encontra nos sistemas biológicos,embora na prática não se faça esta distinção. A concentra-ção plasmática de fosfato (2,5 a 4,5 mg/dl) é medida em

capítulo 13 229

mg/dl ou mmol/L, sendo que a conversão de uma unida-de em outra obedece aos seguintes cálculos:2

1 mmol de fosfato � 31 mg de fósforo elementar

1 mmol de fosfato � 3,1 mg/dl de fósforo

1 mg de fósforo � 0,032 mmol de fosfato

1 mg/dl de fósforo � 0,32 mmol/L de fosfato

A reposição é preferível na forma oral, já que a reposi-ção endovenosa apresenta riscos de precipitação com cál-cio, insuficiência renal e arritmias cardíacas. A administra-ção oral se dá numa dose de 2,5 a 3,5 g (80 a 110 mmol)diários em doses divididas.

Valores séricos abaixo de 1,0 mg/dl podem causar da-nos importantes ao paciente, como rabdomiólise, sendo aadministração endovenosa necessária.58

No paciente sintomático a administração endovenosa nãodeve ultrapassar 2,5 mg (0,08 mmol/L)/kg a cada 6 horas,com monitorização dos níveis de fósforo, cálcio, potássio emagnésio a cada 6 horas, podendo a dose ser dobrada se asmanifestações clínicas são muito graves. A infusão deve sersuspensa quando os níveis de fósforo atingem 2,0 mg/dl eos de cálcio estão menores que 8,0 mg/dl.1,2,21,25

FORMAS DE APRESENTAÇÃO

IntravenosaFosfato de Potássio. Cada ml contém 3 mmol de fosfa-

to (93 mg de fósforo) e 4,4 mEq de potássio. Ampola de 5ml e 15 ml são disponíveis.

Fosfato de Sódio. Cada ml contém 3 mmol de fosfato(93 mg de fósforo) e 4 mEq de sódio. Ampolas de 15 e 30ml são disponíveis.

Via OralK/Phos Neutro. Cada tablete possui 250 mg de fósforo,

13 mEq de sódio e 1,1 mEq de potássio.

Neutra-Phos. 75 ml de solução contém 250 mg e fósfo-ro e 7,1 mEq de sódio e potássio.

Neutra-Phos-K. Cada cápsula ou 75 ml de solução con-tém 350 mg de fósforo e 14,2 mEq de potássio.

Prie demonstrou que o uso de dipiridamol na dose de75 mg quatro vezes ao dia pode ser útil para aumentar osníveis de fósforo em pacientes com aumento idiopático dafosfatúria.69

Hiperfosfatemia

INTRODUÇÃOA hiperfosfatemia, na maioria das vezes, é resultado da

incapacidade dos rins em excretar, de maneira eficiente, ofosfato do organismo. Em indivíduos normais, elevaçõesna ingesta de fósforo não acarretam elevações similares naconcentração plasmática. A hiperfosfatemia é diagnostica-da quando o nível plasmático de fósforo se encontra aci-ma de 4,5 mg/dl.1,2,22

CAUSASAs principais causas de hiperfosfatemia são conseqüên-

cias de:

• Aumento da ingesta• Diminuição de sua excreção• Desvios intracelulares de fósforo.

A seguir se discutirão as principais causas dos distúr-bios e suas conseqüências clínicas (v. Quadro 13.9).

Pontos-chave:

• Hipofosfatemia: Fósforo � 2,5 mg/dl• Freqüente em alcoólatras• Diagnóstico através do quadro clínico e

exame físico• Fração excretora de fósforo auxilia o

diagnóstico• Dieta geralmente é o suficiente para tratar o

déficit• Quando presentes sintomas graves, preferir

a reposição endovenosa• Dipiridamol parece elevar os níveis de

fósforo

Quadro 13.9 Causas de hiperfosfatemia

DIMINUIÇÃO NA EXCREÇÃO RENALInsuficiência renal• aguda• crônica

HipoparatireoidismoPseudo-hiperparatireoidismoAcromegaliaDifosfonatosCalcinose tumoral

DESVIOS TRANSCELULARESInfecçõesEstados hipercatabólicosLeucose/leucemiaAcidose metabólica e respiratóriaSíndrome de esmagamento (rabdomiólise)HipertermiaAnemia hemolítica

PSEUDO-HIPERFOSFATEMIAParaproteinemiasMieloma múltiploMacroglobulinemia de WaldenströmHiperlipidemiaRefrigeração prolongadaContaminação por heparina sódica

230 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

Diminuição na ExcreçãoInsuficiência Renal. A hiperfosfatemia acontece quan-

do o ritmo de filtração glomerular cai em torno de 20 a 25ml/min, mantendo-se uma ingesta normal de fósforo. Nainsuficiência renal crônica, a carga de fósforo filtrada pornéfron aumenta, porém à custa da elevação dos níveis plas-máticos. Já na insuficiência renal aguda, quando há umaqueda repentina do ritmo de filtração glomerular, este fe-nômeno compensatório não acontece, observando-se mai-ores elevações nos níveis plasmáticos de fósforo.

Hipoparatireoidismo. As situações clínicas de deficiên-cia na produção ou resistência na ação do PTH (pseudo-hipoparatireoidismo) levam à hiperfosfatemia. A diferen-ciação entre estas duas situações clínicas se dá pela medi-da dos níveis de PTH (que se encontram elevados no pseu-do-hipoparatireoidismo) e pela medida do AMP cíclicourinário (diminuído no hipoparatireoidismo).

Acromegalia/Hipertireoidismo. Cerca de um terço dospacientes com hipertireoidismo podem apresentar hiper-fosfatemia leve devido a uma maior reabsorção tubular eóssea de fósforo. Na acromegalia por ação do hormônio decrescimento se dá uma maior reabsorção tubular e ósseade fósforo. Na acromegalia por ação do hormônio de cres-cimento se dá uma maior reabsorção tubular e óssea defósforo, porém na maioria das vezes de forma discreta, semrepercussão clínica.33

Drogas. Os bifosfonatos usados no tratamento da hiper-calcemia e doença de Paget diminuem a excreção, bemcomo provocam desvios intracelulares de fósforo, elevan-do seus níveis séricos. Outras medicações, como uso abu-sivo de enemas e laxativos à base de fósforo, bem como aadministração endovenosa de fosfato e derivados de vita-mina D (calcitriol) em portadores de insuficiência renal, sãooutras causas bem estabelecidas.

Calcinose Tumoral. É uma síndrome rara, encontradaem pacientes jovens da raça negra que apresentam calcifi-cações ao longo de suas articulações. Trata-se de uma anor-malidade genética causada por um aumento na reabsor-ção tubular de fósforo. Os níveis de cálcio e PTH são nor-mais, porém há elevação dos níveis de calcitriol. O fósforoforma complexos com o cálcio causando hipocalcemia. Osníveis de cálcio permanecem normais devido a uma mai-or reabsorção no néfron distal, não havendo evidência dehipoparatireoidismo ou pseudo-hipoparatireoidismo.

Desvios Intracelulares de FósforoSendo o fósforo o ânion predominante no espaço intra-

celular, o intenso catabolismo celular ou sua destruiçãopermite a passagem de fósforo do interior da célula para omeio extracelular. Situações clínicas que provocam necro-se celular, tais como hepatite fulminante, hipertermia ma-ligna e síndrome de esmagamento com rabdomiólise, cau-sam hiperfosfatemia.

A terapia citotóxica em doenças hematológicas, comoa leucemia linfoblástica aguda e linfomas, provoca a cha-

mada síndrome de lise tumoral, caracterizada por hiper-fosfatemia, hipocalcemia, hiperuricemia e hiperpotasse-mia. Quando existe precipitação de ácido úrico nos túbu-los renais, ocorre insuficiência renal, podendo agravar ahiperfosfatemia. Na cetoacidose diabética, apesar de ha-ver uma diminuição do fósforo corporal total devido àdiurese osmótica, há um desvio de fósforo (Pi) do intra-celular para o extracelular (v. hipofosfatemia), revertidocom o tratamento e que posteriormente evolui para hipo-fosfatemia.1,2,22,32

A acidose metabólica provoca um maior metabolismodo fósforo orgânico para inorgânico e conseqüente libera-ção para o extracelular.2

PSEUDO-HIPERFOSFATEMIASituações como a hemólise durante a coleta de sangue,

ou a presença de gamopatias monoclonais (provocandouma maior ligação do fósforo com as paraproteínas), po-dem causar elevações falsas dos níveis plasmáticos.35

QUADRO CLÍNICOAs manifestações clínicas da hiperfosfatemia se dão em

função de sua ação sobre os níveis de cálcio sérico, PTH,calcitriol e na ação inibitória sobre a atividade da 1α-hidro-xilase. A hiperfosfatemia grave leva à hipocalcemia, devi-do aos depósitos de cálcio e fósforo nos tecidos moles, alémdo efeito inibitório sobre o calcitriol.

Este processo de deposição é visto quando o produtocálcio e fósforo ultrapassa o valor de 70 (normal de 40), e acalcificação se dá nos vasos sanguíneos, pulmão, córnea,rins, pele e mucosas.2,22,32,33

A síndrome do olho vermelho, devido à calcificação dacórnea, e deposição periarticular atingindo articulações dosdedos, costelas e ombros são outros achados.

A hipocalcemia sintomática aparecerá, levando a con-vulsões em casos graves de hiperfosfatemia. Mesmo assim,elevações súbitas dos níveis de fósforo, que atinjam 6 mg/dl, podem causar sintomas.2

Pontos-chave:

• A insuficiência renal é a principal causa dehiperfosfatemia

• Sendo o fósforo o principal ânionintracelular, situações clínicas de destruiçãocelular (ex., rabdomiólise) se acompanhamde hiperfosfatemia

TRATAMENTOOs princípios do tratamento da hiperfosfatemia são

aqueles que procuram atingir a causa subjacente do distúr-bio, diminuindo a absorção e promovendo a maior excre-ção renal deste íon. Em pacientes que apresentam função

capítulo 13 231

renal normal, o aumento da ingesta de fósforo raramentecausa hiperfosfatemia.

Na síndrome de lise tumoral, quando da quimioterapia,a promoção de uma diurese vigorosa (como aquela pro-movida na hipercalcemia), com infusão de solução salinae uso de acetazolamida 15 mg/kg ou 500 mg a cada 6 ho-ras, diurético que alcaliniza a urina impedindo a precipi-tação de cristais de ácido úrico e promovendo a natriure-se, é eficaz na produção de uma maior excreção de fósfo-ro.2,22

Nos pacientes portadores de insuficiência renal crôni-ca, quando o ritmo de filtração glomerular atinge 20 a 25ml/min, a restrição da ingesta de fósforo em 600 a 900 mg/dia se faz necessária, porém a utilização de substâncias quese liguem ao fósforo na luz intestinal (quelantes), impedin-do a sua absorção, é de uso corriqueiro.34 O hidróxido dealumínio na dose de 500 a 1.800 mg 3 a 6 vezes por dia comas refeições ou 20 minutos após as refeições está indicadopara pacientes com hiperfosfatemia visando à reduçãomais rápida dos níveis séricos de fósforo.

As formas de apresentação podem ser cápsulas, líqui-do, suspensão e tabletes. As cápsulas se apresentam nasdoses de 400 mg ou 500 mg; líquido, 600 mg/5 ml; suspen-são oral, 320 mg/5 ml, 450 mg/5 ml ou 675 mg/5 ml; e ta-bletes de 300 mg, 500 mg ou 600 mg.51,63 No Brasil a formamais comum de apresentação parece ser a suspensão oral.

O carbonato de cálcio na dose de 8,5 g (variando de 2,5a 20 g/dia), com efeito máximo de 1 g junto às refeições,liga-se ao fosfato tanto exógeno como endógeno (secreta-do pelo pâncreas e parótidas) na luz intestinal e inibe demaneira eficaz a absorção do fósforo.1,2,22,34 A dose de car-bonato de cálcio é aumentada gradualmente até o fósforoplasmático atingir uma concentração entre 4,5 e 5,5 mg/dl. Hipercalcemia é uma complicação comum com o usode carbonato de cálcio, ocorrendo mais freqüentementequando usadas preparações de vitamina D (calcitriol).62,63

O uso crônico de hidróxido de alumínio em pacientes emhemodiálise pode levar à intoxicação por este metal, comquadro de encefalopatia, osteomalácia resistente à vitami-na D, anemia e miopatia, devendo-se fazer substituiçãopelo carbonato de cálcio. Quando há hipercalcemia, cálcioem torno de 11 mg/dl com hiperfosfatemia persistente emníveis elevados, o acréscimo de hidróxido de alumínio deveser feito por um período provisório até o melhor controlede cálcio e fósforo.22

Um novo agente não contendo cálcio, alumínio e mag-nésio, assim evitando os problemas das medicações con-tendo estes íons, está sendo usado com bons resultados. Osevelamar é um polímero catiônico que quela o fósforo portroca iônica. Trabalhos mostraram que o sevelamar foi tãoefetivo quanto os quelantes habitualmente usados, comocarbonato de cálcio ou acetato de cálcio, não alterando aconcentração plasmática de cálcio e controlando os níveisde fósforo. Também foi constatado um efeito na reduçãodos níveis de colesterol total. O uso de sevelamer (Rena-

gel®) fica reservado, geralmente, para pacientes com hi-percalcemia, devido aos seus custos.64,65,68

Em pacientes portadores de hipoparatireoidismo, a ad-ministração de PTH aumentaria a excreção de fosfato uri-nário, porém o uso a longo prazo determina a formação deauto-anticorpos, limitando sua ação terapêutica. A impor-tância de sua utilização se dá na diferenciação do hipopara-tireoidismo primário do pseudo-hipoparatireoidismo, quan-do se mede o fósforo urinário nestas duas situações, apóssua administração. Observar-se-á que, no pseudo-hiperpa-ratireoidismo, não há aumento na excreção urinária de fós-foro, ao contrário do que ocorre no hipoparatireoidismo.

Os genes responsáveis pelo transporte fosfato-sódiodependente foram recentemente isolados. Novas drogasestão sendo estudadas para tratar a hiperfosfatemia. Estasdrogas atuam nos transportadores fosfato-sódio, como oácido fosfomórfico (PFA), que inibe o transporte fosfato-sódio-dependente no túbulo renal. Em ratos esta drogaaumentou a fração de excreção de fósforo, resultando emmelhora dos valores séricos. O uso de PFA em humanos élimitado pela toxicidade renal.66,67

Pontos-chave:

• Hiperfosfatemia: Fósforo 4,5 mg/dl• Quadro clínico: Semelhante à hipocalcemia.

Predomínio de sintomas neurológicos.Depósitos nos tecidos moles quandoproduto cálcio � fósforo 70

• Tratamento da causa. Restrição dietética defósforo. Evitar prescrever hidróxido dealumínio devido a doença óssea relacionadaao alumínio. Uso restrito para reduçãorápida do fósforo

• Sevelamer: Uso na presença dehipercalcemia concomitante

MAGNÉSIO

Homeostase do Magnésio

DISTRIBUIÇÃOO magnésio (Mg��) é o quarto íon mais abundante do

organismo, sendo a nível intracelular o segundo mais pre-valente, após o potássio. Um adulto normal possui cercade 24 g de Mg, sendo a fração sérica muito pequena em re-lação ao magnésio corporal total, distribuindo-se da se-guinte maneira:

• 60% nos ossos• 39% no espaço intracelular• 1% no espaço extracelular.

232 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

No plasma cerca de 60% do magnésio se encontram li-vres (fração iônica),30 35% ligados às proteínas e 5 a 10%formando complexos com bicarbonato, citrato e fosfato.

UNIDADES DE MEDIDAO magnésio é mensurado em três unidades; mmol/L,

mg/dl e mEq/L. 1 mEq/L corresponde a 0,5 mmol/L e 1,2mg/dl.

O valor definido como normal para a concentração sé-rica de magnésio é de 1,4 a 1,7 mEq/L.

ABSORÇÃO, EXCREÇÃO E BALANÇOINTERNO

Absorção IntestinalA dieta habitual de Mg�� é de aproximadamente 4 mg/

kg/dia. Deste total, 25 a 60% são absorvidos no intestinodelgado. Os mecanismos envolvidos neste processo são:difusão passiva e difusão facilitada. O movimento de águana luz intestinal tem papel relevante na absorção de Mg��.Os principais fatores que influenciam na absorção intesti-nal de magnésio são:

• proteínas, carboidratos, sódio, água e vitamina D ⇒estimulam a absorção

• fosfato ⇒ inibe a absorção.

A quantidade de magnésio na dieta é de fundamentalimportância, pois dietas com baixo teor de magnésio au-mentam a capacidade de absorção intestinal em até 90%do total ingerido. A excreção diária de magnésio é em tor-no de 30 a 40 mg/dia pelas fezes.1,2,36

RinsO Mg�� difere da absorção de outros ânions pelo fato

de o túbulo contornado proximal não ser o responsávelprincipal pela sua reabsorção e sim a alça de Henle (ramoascendente espesso). Do total de 3.400 mg/dia de Mg��

filtrado, 15 a 25% são reabsorvidos no TCP e 5 a 10% notúbulo distal, sendo o restante na alça de Henle.1,2,36

Os mecanismos responsáveis pela absorção de magné-sio na alça de Henle não estão completamente estabeleci-dos, porém o transporte paracelular por difusão devido aum gradiente elétrico favorável, gerado pela reabsorção decloreto de sódio, é a teoria mais aceita.36 A reabsorção pa-racelular parece ser facilitada por uma proteína chamadaparacelin 1 (PCLN-1). A perda de magnésio estaria relaci-onada a mutações no gene da proteína PCLN-1, que estãolocalizadas na alça espessa de Henle.52

A ação do PTH, aumentando a reabsorção local, é umfator relevante no transporte deste íon no ramo ascenden-te espesso da alça de Henle. Também o transporte passivode Mg�� se dá devido a um gradiente eletronegativo nointerior da célula, gerado por uma concentração intrace-lular de magnésio de 1,0 mEq/L, facilitando o transportedo lúmen tubular para o interior da célula.2,36

A célula tubular da alça de Henle na membrana basola-teral possui um processo ativo de transporte de Mg�� parafora da célula, através de bomba ativa ou troca de Na� porMg��.

No túbulo proximal, a absorção do magnésio é de 15 a25%, sendo o mecanismo unidirecional e dependente daquantidade de magnésio na luz tubular. Já no túbulo dis-tal, 10% do Mg filtrado é ofertado a este segmento, ondesomente uma pequena fração é reabsorvida, através decanais de magnésio da membrana luminal e com mecanis-mos na membrana basolateral semelhantes àqueles da alçade Henle.1,2,36

Ponto-chave:

• Reabsorção de magnésio: Principalmente noramo espesso da alça de Henle (70 a 75%),ao contrário de outros íons

FATORES QUE INFLUENCIAM A EXCREÇÃO DEMAGNÉSIO

Os principais fatores envolvidos na excreção do mag-nésio são:

Hipo- e Hipermagnesemia. A concentração de magné-sio plasmático é a principal responsável pela excreção uri-nária, principalmente no segmento cortical ascendente daalça de Henle. A hipermagnesemia diminui a reabsorção,ao contrário da hipomagnesemia. Há alguma evidência deque a concentração intracelular de Mg�� regula esta res-posta, modificando o número de canais de Mg�� na mem-brana luminal.36

Hipo- e Hipercalcemia. A hipercalcemia parece aumen-tar a excreção de magnésio devido ao fato de o cálcio com-

Fig. 13.2 Demonstração das áreas de reabsorção de magnésio nonéfron justamedular e néfron cortical superficial.

Néfron Justamedular Néfron Cortical Superficial

capítulo 13 233

petir com o transporte passivo de magnésio. Por outro lado,a hipocalcemia pode aumentar a reabsorção de Ca�� eMg��. Este fato se reflete nos pacientes portadores da sín-drome de hipercalcemia hipocalciúrica que apresentamhipermagnesemia devido à ausência do efeito inibitório dahipercalcemia na reabsorção de magnésio.

PTH. Como já foi visto, o PTH aumenta a reabsorção demagnésio, principalmente na alça de Henle.

Diuréticos. Tanto os diuréticos de alça como os tiazídi-cos e diuréticos osmóticos causam hipermagnesiúria, prin-cipalmente por diminuir o transporte de sódio, cloro e cál-cio.38

Expansão de Volume. A expansão de volume causauma diminuição na reabsorção de sódio, água e magnésio,por um aumento do fluxo tubular que chega à alça deHenle, gerando um menor gradiente elétrico transtubularcomprometendo a reabsorção.

Ossos. Aproximadamente 60% do magnésio total seencontra nos ossos, na superfície óssea na forma de cris-tais, pronto para a mobilização em estados de deficiência.A hipocalcemia que se dá em situações de hipomagnese-mia pode em parte ser explicada pela troca a nível da su-perfície óssea do cálcio pelo magnésio.1,2,36

FUNÇÕES DO MAGNÉSIO NO ORGANISMOO magnésio participa de múltiplas funções no organis-

mo. É importante para a ação de cerca de 300 enzimas, naglicogenólise e respiração celular, nas funções da membra-na e aderência celular, transporte transmembrana de só-dio, potássio e cálcio. Participa das funções de contração erelaxamento muscular, neurotransmissão e condução dopotencial de ação e influencia na função de proteínas emitocôndrias. Também auxilia na estrutura do ribossomoe na ligação do RNA mensageiro ao ribossomo.70,71

Hipomagnesemia

Define-se hipomagnesemia quando a concentração sé-rica de magnésio é menor que 1,4 mEq/L (0,7 mmol/L ou1,7 mg/dl). A incidência deste distúrbio chega a 12% dospacientes hospitalizados, chegando em unidades de trata-mento intensivo a 65%. Desnutrição, hipoalbuminemia euso de aminoglicosídeos contribuem para esta maior inci-dência, nas unidades de tratamento intensivo.37,44

CAUSASHá três mecanismos principais causando a hipomagne-

semia: redução na absorção intestinal, aumento da perdaurinária e desvio intracelular do íon. As causas principaisde hipomagnesemia se encontram no Quadro 13.10.

Perdas GastrintestinaisAs principais causas de perdas gastrintestinais se devem

a quadros de má absorção intestinal, como o espru tropi-

cal, ressecção intestinal, fístulas biliares, causadoras deperdas significativas de magnésio. Outras condições, comoa pancreatite aguda, causam deficiência de magnésio.

A esteatorréia, outra situação de perda gastrintestinal,forma “sabões” na luz intestinal, com perda de magnésio.

Aspiração nasogástrica contínua sem reposição conco-mitante de magnésio causa hipomagnesemia, já que o flui-do gástrico tem aproximadamente 1 mEq/L de magnésio.Outra situação mais rara é um erro inato do metabolismocaracterizado por deficiência seletiva na absorção de mag-nésio, sendo que esta desordem se apresenta no períodoneonatal, quando ocorre hipocalcemia, que se corrige comreposição de magnésio. O desenvolvimento de hipomag-nesemia por ingestão diminuída é uma causa rara do dis-túrbio. O abuso de laxativos e diarréia crônica são outrascausas.2,36,37,45

Perdas RenaisAs perdas renais de magnésio se dão ou por defeitos

tubulares específicos no transporte de magnésio, ou pordefeitos tubulares específicos no transporte de sódio, comconseqüente déficit na reabsorção de magnésio nos seg-mentos do néfron onde ocorre o transporte passivo de só-dio e magnésio.36,45

Diuréticos. Os diuréticos de alça e os tiazídicos inibem areabsorção de magnésio, enquanto os poupadores de potás-sio aumentam o transporte de magnésio do lúmen tubularpara o interior da célula no túbulo coletor. A diurese osmó-tica, provocada por estados de hiperglicemia, e a diuresepós-obstrutiva causam perdas de magnésio na urina.2,36,41

Nefrotoxinas. Os aminoglicosídeos causam hipomag-nesemia, hipocalcemia e hipopotassemia. A cisplatina é

Quadro 13.10 Causas principais dehipomagnesemia

PERDAS GASTRINTESTINAISDiarréia, pancreatite aguda, síndrome do intestino curto,

hipomagnesemia intestinal primária, esteatorréia

PERDAS RENAISDiuréticos (de alça e tiazídicos), cisplatina,

aminoglicosídeos, anfotericina B, pentamidina,ciclosporina

ÁlcoolExpansão de volumeHipercalcemiaTransplante renalDiurese pós-obstrutivaSíndrome de BartterPerda renal primária de magnésio

MISCELÂNEASíndrome do osso famintoFoscarnetPós-operatório

234 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

outra droga que causa hipomagnesemia, chegando a 50%dos pacientes em algumas séries. Outras drogas são a an-fotericina B, que causa acidose tubular renal e hipomag-nesemia leve, e a ciclosporina, que ocasiona perda renal demagnésio após transplante renal e de medula óssea.1,2,36,43,45

Álcool. Vários mecanismos estão envolvidos no desen-volvimento de hipomagnesemia nos pacientes etilistas:diarréia, baixa ingestão e efeito direto do álcool no túbulorenal, causando perda urinária de magnésio.

Hipercalcemia. Cálcio e magnésio parecem competirpelo mesmo local de reabsorção no ramo espesso ascenden-te da alça de Henle, onde a hipercalciúria nesta situaçãoprovoca maior perda de magnésio na urina. Isto pode sercomprovado pela hipomagnesemia leve encontrada no hi-perparatireoidismo primário.2,36

Disfunção da Alça de Henle. Disfunções aí localizadas,como na fase de recuperação da necrose tubular aguda,diurese pós-obstrutiva e na síndrome de Bartter (defeitocongênito que promove a perda renal de potássio, alcalo-se metabólica, hipercalciúria e hipomagnesemia).45

Expansão de Volume. O maior exemplo é o que acon-tece nos estados de hiperaldosteronismo cuja expansão dovolume extracelular leva a um menor efeito de reabsorçãodo magnésio através de seus mecanismos passivos.

Miscelânea. Dentre outras causas, destacamos a cetoa-cidose diabética antes do tratamento, pelo quadro hiper-catabólico, e a perda urinária devida à diurese osmóticaintensa.

Na síndrome do osso faminto pós-tireoidectomia comressecção inadvertida da paratireóide ou paratireoidecto-mia pode ocorrer uma maior deposição de magnésio aonível ósseo.

Na insuficiência renal crônica, acidose tubular renal enefrite intersticial, pode-se observar uma perda maior demagnésio na urina.1,2,36,41,43,44,45

QUADRO CLÍNICOO quadro clínico da hipomagnesemia é acompanhado

na maioria das vezes por outros distúrbios metabólicos,como hipopotassemia, hipocalcemia e alcalose metabóli-ca, além de depender da velocidade de instalação do dis-túrbio.

Manifestações Neuromusculares. A tetania é um acha-do comum, quando associada a hipocalcemia, sendo rarana ausência deste distúrbio. O sinal de Chvostek é maiscomum que o de Trousseau na hipomagnesemia. Convul-sões, tremores e mioclonia também são outros achados.2 Ossinais neuromusculares são mais comuns em etilistas epacientes com má absorção intestinal.

Manifestações Cardiovasculares. As manifestações car-diovasculares mais importantes são as arritmias ventricu-lares, especialmente durante os fenômenos isquêmicos.Muitos estudos não controlados têm apontado uma maiorincidência de arritmias ventriculares em pacientes com hi-pomagnesemia do que com níveis normais de magnésio.42,45

Outros estudos demonstram que a administração demagnésio após eventos isquêmicos nas primeiras 24 horasdiminui a incidência de arritmias neste período. O risco deintoxicação digitálica pode ser observado na hipomagne-semia, pela perda intracelular de potássio. Isto decorre dofato de que a diminuição na concentração de magnésiointracelular provoca uma diminuição na atividade do ATP,responsável por inibir a secreção de potássio do interior dacélula, abrindo-se os canais permeáveis ao potássio comconseqüente secreção deste para o interior do lúmen tubu-lar. A hipocalemia se desenvolve e só é corrigida com areposição concomitante de magnésio.39

O papel que desempenha o magnésio na patogênese dahipertensão arterial é investigado, parecendo haver umacorrelação inversa entre a ingestão de magnésio e a inci-dência de hipertensão.2,36

Hipocalcemia. O sinal mais proeminente de hipomag-nesemia grave é a hipocalcemia, onde são encontradosníveis de PTH normais ou baixos. A hipomagnesemia su-prime a secreção de PTH, aumenta a resistência óssea aohormônio e diminui os níveis de AMPc em resposta à açãodo PTH.2,36,42,45

DIAGNÓSTICOA hipomagnesemia deve ser suspeitada na presença de:

diarréia crônica, uso de diuréticos, hipocalcemia, hipopo-tassemia refratária, arritmias ventriculares particularmenteapós eventos isquêmicos. Para diferenciar se a causa dahipomagnesemia é de origem renal ou gastrintestinal,deve-se medir a excreção de magnésio nas 24 horas. Amedida em 24 horas e não em uma amostra é importantedevido às variações diurnas na excreção do magnésio.53 Afração de excreção de magnésio se calcula através da se-guinte fórmula:

FE Mg � MgU � CrP / (0,7 � MgP) � CrP

Onde U e P são as amostras das concentrações urináriae plasmática de magnésio e creatinina, respectivamente. Aconcentração plasmática de magnésio é multiplicada por0,7 devido ao fato de 70% do magnésio se encontrar livreno plasma; este produto é então multiplicado pela concen-tração urinária de creatinina. A coleta da amostra paradeterminação do magnésio sérico pode alterar-se quandoocorre hemólise, elevando in vitro a sua concentração. Paracada 1 g/L de queda de hemoglobina por lise, há elevaçãode 0,05 mmol/L. Valores de FE Mg maiores que 2% oumagnésio medido nas 24 horas maior que 10 mg represen-tam perdas devido ao uso de drogas (aminoglicosídeos,cisplatina, diuréticos).1,2,44

TRATAMENTOA hipomagnesemia leve (níveis em torno de 1,4 mg/dl

a 1,7 mg/dl) não necessita de tratamento, mas de correçãoda causa subjacente. Alguns autores recomendam terapiaoral com tabletes de magnésio para pacientes assintomáti-

capítulo 13 235

cos. O uso de 2 a 4 tabletes com 5 a 7 mEq por tablete pare-ce ser suficiente. Nos casos mais severos deve-se aumen-tar para 6 a 8 tabletes.

Já em casos de emergência, pacientes apresentando con-vulsões ou tetania, as primeiras medidas são infusão de 200mg (8,2 mmol) de sulfato de magnésio a 50%, ou 4 ml deMgSO4 a 50% em 100 ml de solução salina isotônica, de-vendo ser administrados em 10 minutos e os níveis demagnésio novamente medidos em 30 minutos. Pode serrepetida a dose quando necessário.1,2,36

Em casos menos urgentes, uma infusão constante de 0,5mmol/kg nas 24 horas ou 2 ml de sulfato de magnésio a50% (4,1 mmol ou 100 mg) intramuscular a cada 3 ou 4horas podem ser administrados no primeiro dia, com pos-terior redução da dose.

Outra forma de reposição, quando há presença de ar-ritmia ou tetania, é realizar a infusão de 50 mEq de mag-nésio via endovenosa em 8 a 24 horas, com o intuito demanter a concentração de magnésio acima de 1,0 mg/dl.

Em pacientes sob nutrição parenteral, a adição de 4,1mmol (100 mg) previne o desenvolvimento de hipomag-nesemia. Adultos com perda intestinal podem receber te-rapia oral na dose de 240 a 720 mg/dia.1,36,45 Como o mag-nésio plasmático é o principal responsável pela reabsorçãorenal, elevações abruptas no plasma podem levar à elimi-nação de 50% do magnésio infundido, pela abolição doestímulo de conservação do magnésio.36

Pontos-chave:

• Hipomagnesemia geralmente éacompanhada de outros distúrbiosmetabólicos, como hipocalcemia ehipopotassemia. A hipocalcemia é umindicador de gravidade da hipomagnesemia

• Hipomagnesemia leve: sem tratamento• Hipomagnesemia com sintomas severos:

terapia endovenosa

Hipermagnesemia

DEFINIÇÃODefine-se hipermagnesemia quando os níveis de mag-

nésio são superiores a 2,1 mEq/L (1 mmol/L ou 2,6 mg/dl). Em indivíduos com ingestão normal, ao redor de 3%do magnésio ingerido é excretado na urina, em especial noramo ascendente espesso da alça de Henle.2,48,49

CAUSAS DE HIPERMAGNESEMIAAs causas principais de hipermagnesemia encontram-

se no Quadro 13.11. Como o aumento de magnésio nãopossui um sistema hormonal regulador e o rim é o princi-pal responsável pela sua excreção, a hipermagnesemia se

desenvolverá em casos de insuficiência renal ou devido aoabuso de magnésio administrado sob a forma oral (antiá-cidos e laxativos), enema ou endovenosa.1,2,48,49,50

Insuficiência Renal. Como se sabe, o rim tem grandecapacidade de excretar o excesso de magnésio do organis-mo. Desta maneira, a hipermagnesemia acontece nos pa-cientes portadores de insuficiência renal crônica e em pa-cientes que estão em hemodiálise. O uso, nesta população,de antiácidos, enemas e dialisados com alta concentraçãode magnésio são causas deste distúrbio.

Aumento da Ingestão. Em pacientes com função renalnormal, a administração excessiva de magnésio por viaoral, retal ou endovenosa pode ser responsável pelo au-mento dos níveis de magnésio no plasma.

O exemplo clássico é o tratamento da eclâmpsia, quan-do níveis de 6 a 8,5 mg/dl podem causar hipocalcemiamaterna (inibição da liberação de PTH) e hipopotassemianeonatal.

Quantidades substanciais de magnésio são absorvidaspelo intestino grosso na forma de enemas. Por exemplo, 400a 800 mmol/d de magnésio via retal aumentam a concen-tração plasmática de 7,2 até 19,2 mg/dl.

Outras Causas. A insuficiência supra-renal e o hiperpa-ratireoidismo têm sido relatados como causa de hipermag-nesemia, por provocarem contração de volume plasmáti-co no primeiro caso e pelo efeito direto do PTH no segun-do, aumentando a reabsorção tubular de magnésio. A hi-percalcemia diminui a reabsorção renal de magnésio, con-trabalançando o efeito do PTH e deixando os níveis demagnésio normais e até baixos. Nos pacientes com a sín-drome familiar da hipercalcemia hipocalciúrica, a ausên-cia do efeito inibitório do cálcio no túbulo renal provoca ahipermagnesemia.

O desvio de magnésio para o extracelular pode dar-se

Quadro 13.11 Causas principais dehipermagnesemia

AUMENTO DA INGESTA• Administração excessiva de magnésio: oral, retal; rara

em pacientes com função renal normal

DIMINUIÇÃO DA EXCREÇÃO RENAL• Aumento da ingesta de substâncias que contenham

magnésio, como antiácidos, laxativos, lítio, diuréticos,poupadores de potássio

• Conteúdo alto de magnésio no dialisado

OUTRAS CAUSAS• Hiperparatireoidismo primário• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar• Cetoacidose diabética• Estados hipercatabólicos• Tratamento da intoxicação por teofilina• Síndrome álcali-leite• Insuficiência supra-renal

236 Metabolismo do Cálcio, Fósforo e Magnésio

em casos de acidose, feocromocitoma, estados hipercata-bólicos e síndrome de lise tumoral.1,2,48,49

QUADRO CLÍNICOA hipermagnesemia é uma situação rara na ausência de

insuficiência renal ou administração de substâncias quecontenham magnésio. A gravidade e a presença dos sinto-mas vão variar com a intensidade do distúrbio que, quan-do leve (menor que 3 mEq/L, 3,6 mg/dl ou 5 mmol/L),causa poucos sintomas.

Neuromuscular. O aumento dos níveis de magnésiodiminui o impulso nervoso através da junção neuromus-cular, provocando um efeito curarizante. Há diminuiçãodos reflexos profundos, notados quando os níveis atingem4 a 6 mEq/L (4,8 a 7,2 mg/dl ou 2 a 3 mmol/L); se houvermaior elevação dos níveis plasmáticos, poder-se-ão obser-var quadriplegia flácida e paralisia respiratória.47

Cardiovascular. No coração o magnésio tem efeito atra-vés do bloqueio dos canais de cálcio e de potássio, levan-do a efeito inotrópico negativo e arritmogênico, quando suaconcentração atinge 4 a 5 mEq/L (4,8 a 7,2 mg/dl ou 2,0 a2,5 mmol/L), com conseqüente hipotensão arterial e bra-dicardia. Em quadros mais graves, bloqueio atrioventricu-lar total poderá ocorrer.46

Hipocalcemia. Hipermagnesemia leve a moderadapode levar a inibição na secreção de PTH, levando a umaredução transitória na concentração de cálcio e na maioriadas vezes não associada a sintomas, além de exercer umefeito bloqueador sobre os canais de cálcio.2,46,48

Hiperpotassemia. A hipermagnesemia provoca o blo-queio dos canais de secreção de potássio.2,48

TRATAMENTOA maioria dos casos de hipermagnesemia pode ser evi-

tada, como nos renais crônicos, não utilizando produtosque contenham magnésio. Quando a função renal é nor-mal, a parada de infusão de magnésio determina a resolu-ção do distúrbio.

Nos pacientes com quadro de risco de vida a infusão degluconato de cálcio, 100 a 200 mg, infundido em 5 a 10minutos, agindo como antagonista do magnésio (o mag-nésio é um bloqueador dos canais de cálcio), deve ser feitaimediatamente. A associação de insulina e glicose aumen-ta a entrada de magnésio para o interior da célula.48,49

Nos pacientes em hemodiálise se fará o tratamento comum dialisado livre de magnésio.2,48,49

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