MEDICAMENTOS PARENTERAIS

E LÍQUIDOS ESTÉREIS

FORMAS FARMACÊUTICAS ESTÉREIS Soluções injetáveis

Suspensões injetáveis

Emulsões injetáveis

Pós-estéreis, liofilizados ou não, injetáveis

Colírios

Pomadas oftálmicas

Pellets ou Implantes

TIPOS OFICIAIS DE INJETÁVEIS

De acordo com a USP, os injetáveis são divididos em cinco tipos gerais. Podendo conter tampões, conservantes ou outros adjuvantes.

1. Injeção: Preparação líquida de um fármaco ou solução deste (p. ex., insulina injetável, USP).

2. Para injeção: Trata-se de um pó que, com a adição de veículos adequados, gera soluções (p. ex., cefuroxima para injeção, USP).

3. Emulsão injetável: Preparação líquida de um fármaco dissolvido ou disperso em um meio emulsionado adequado (p. ex., Propofol, USP).

4. Suspensão injetável: Preparação líquida de sólidos suspensos em um meio líquido adequado (p. ex., acetato de metilpredinisolona, USP).

5. Para suspensão injetável: Pó que, com a adição de veículos adequados, gera suspensões (p. ex., imipenem e cilastatina para suspensão injetável, USP).

MATÉRIAS-PRIMAS

Especificações:

Preferencialmente ser de grau injetável

Baixo nível microbiano

Limites de endotoxinas (pirogênio) de acordo com a monografia farmacopéica

As impurezas químicas devem ser praticamente inexistentes

No caso de processos assépticos, as matérias-primas devem ser obrigatoriamente estéreis

Pirogênio

As endotoxinas, são lipopolissacarídeos (LPS) associados à membrana externa de bactérias Gram negativas, e se constituem na mais significante fonte de pirogênio para a industria farmacêutica.

Testes para identificação do pirogênio:

• in vivo: coelhos (três); injeção de no máximo 10mL/kg; verificar se ocorre alteração na temperatura corpórea maior que 0,6ºC, sendo a soma dos três maior que 1,4ºC; se maior, repetir com oito coelhos.

– In vitro (LAL): O LAL (Limulus Amebocyte Lysate) é um produto derivado do lisado de amebócitos do caranguejo Limulus polyphemus, com emprego específico na determinação de endotoxinas bacterianas derivadas de bacilos Gram- negativos - método da formação de gel.

Adjuvantes utilizados:

Conservantes antimicrobianos (p. ex., álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno, etc.)

Solubilizantes, agentes molhantes; ou emulgentes (p. ex., polietilenoglicol 300, polisorbato 80, propilenoglicol, etc.)

Tampões (p. ex., fosfato de sódio dibásico, acetato de sódio, etc.)

Isotonizantes (p. ex., cloreto de sódio, dextrose, etc.)

Agentes suspensores (p. ex., metilcelulose, pectina, etc.)

Agentes quelantes (p. ex., edetato dissódico, edetato de cálcio dissódico, etc.)

Anestésicos locais (p. ex., cloridrato de procaína, etc.)

Estabilizantes (p. ex., glicina, creatinina, etc.)

SOLVENTES E VEÍCULOS PARA INJETÁVEIS

Veículos aquosos

Água estéril para injeção, USP

Água bacteriostática para injeção, USP

Solução de cloreto de sódio injetável, USP

Solução de cloreto de sódio injetável bacteriostática, USP

Solução de Ringer injetável, USP

Solução de Ringer lactato, USP

Veículos não-aquosos

Óleos vegetais fixos

Glicerina

Polietilenoglicóis

Propilenoglicol

Etanol, etc.

ÁGUA PARA INJETÁVEIS - WFI

Teoria da Osmose Reversa

raw water

High pressure

Feedwater

underpressure

Reject

water

Semi-perm

eablem

embrane

Permeate

water

drain or recycle

Low pressure

Purified water

Branch

Branch

2nd stage buffer tank

Cartridgefilter 1 µm

Second stage RO cartridge

First stage filtrate feeds second stage RO with excess back to 1st stage buffer tank.

1st s

tage

reje

ct c

once

ntra

te

Air breakto sewer

Second stage reject water goes back to first stage buffer tank

Second stage RO watermeets Pharmacopoeia

standards Outlets or storage

1st stage buffer tank

Water from softener or de-ioniser

Water returns to 1st stage buffer tank

Osmose Reversa Duplo Passo

Hygienic pump

First stage RO cartridge

High pressure pump

Water must be kept

circulating

Spray ball

Cartridgefilter 1 µm

Air breakto drain

Outlets

Hygienic pump

Optionalin-line filter

0,2 µm

UV light

Feed Water from

DI or RO

Heat Exchanger

Ozone Generator

Hydrophobic air filter& burst disc

Typical water storage and distribution schematic

PLANTA DE TRATAMENTO DE ÁGUA

LIOFILIZAÇÃO

Liofilização é o processo empregado na secagem de substâncias extremamente sensíveis ao calor.

Nesse processo, a solução ou suspensão líquida é inicialmente congelada, em seguida a pressão sobre a matéria congelada é reduzida e, por fim, a água é removida por sublimação.Assim, ocorre uma transição da fase líquida para a de vapor. Porém, o processo envolve os três estados da matéria, com passagem do líquido para o sólido e, depois, deste para vapor. Consequentemente, a teoria e a prática da liofilização está baseada no entendimento e na aplicação do diagrama de fases para o sistema constituído pela água.

ETAPAS DO PROCESSO DE LIOFILIZAÇÃO

CONGELAMENTO – para evitar formação de espuma, o líquido é congelado antes de ser submetido a vácuo.

APLICAÇÃO DE VÁCUO – após o congelamento, deve-se conectar a um sistema de vácuo suficientemente

elevado, para fazer cair a pressão abaixo do ponto triplo, e remover os grandes volumes de vapor à baixa pressão, que se formam durante a secagem.

SUBLIMAÇÃO

Secagem primária – reduz a umidade de um sólido liofilizado até em torno de 0,5%.

Secagem secundária – a remoção da umidade residual é realizada mediante aquecimento do sólido, a

uma temperatura de aproximadamente 50 ou 60ºC.

Transferência de calor – o fornecimento insuficiente de calor prolonga o processo, o qual já é lento, enquanto um

excesso de calor causará a fusão do gelo.

Remoção do vapor – o vapor gerado da sublimação deverá ser removido continuamente, para evitar que a pressão

aumente, o que poderá interromper a fase de sublimação.

Acondicionamento – o acondicionamento deve garantir que o liófilo não entre em contato com a atmosfera.

VANTAGENS

1. A secagem é realizada a baixas temperaturas, de modo que a ação enzimática é inibida e a degradação química, principalmente por hidrólise, é minimizada.

2. A solução é congelada e, com isso, o produto final seco é um retículo que ocupa o mesmo volume da solução original. Por isso, o produto é leve e poroso.

3. A forma porosa do produto torna-o de fácil dissolução.

4. Não implica a concentração da solução previamente à secagem e, por isso, não há presença de sais concentrados que desnaturem as proteínas, como ocorre nos outros métodos de secagem.

5. Como o processo é realizado sob condições de alto vácuo, existe pouco contato com o ar, e a oxidação é minimizada.

DESVANTAGENS

1. A porosidade, a fácil solubilidade e a secura total fazem com que o produto seja muito higroscópico. A não ser que o produto seja seco no seu recipiente de acondicionamento final e fechado in situ, serão exigidas condições especiais na etapa de acondicionamento.

2. O processo é muito lento e requer instalações complexas, as quais são de custo muito elevado. Não há um método geral de secagem é, consequentemente, é restrito a determinados tipos de produtos caros, os quais, por causa da sua sensibilidade ao calor, não podem ser secos por outros métodos.

ÁREA DE PRODUÇÃO DE PRODUTOS ESTÉREIS – SEGUINDO AS BOAS PRÁTICAS

DE FABRICAÇÃO (RDC 17/2010)

A produção de preparações estéreis deve ser feita em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e

de materiais deve ser feita através de câmaras de passagem. As áreas devem ser mantidas

dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem

filtros de eficiência comprovada.

Classificação das Áreas Produtivas

As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas, segundo as características exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D

Grau Em descanso Em operação

Numero máximo permitido de partículas/m³

Numero máximo permitido de partículas/m³

0,5-5,0 µm Acima de 5,0 µm 0,5-5,0 µm Acima de 5,0 µm

A (classe 100) 3 500 0 3 500 0

B (classe 100) 3 500 0 350 000 2 000

C (classe 10.000) 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D (classe 100.000) 3 500 000 20 000 Não definido Não definido

Sistema de classificação do ar para a produção de produtos estéreis a Fonte: WHO Technical Report Series, Nº. 902, 2002

Para obter o ar com as características exigidas, devem ser utilizados métodos específicos e ser observado que:

(a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homogênea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal;

(b) para que os graus B, C e D sejam alcançados, o número de trocas totais do ar da área, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padrão apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air);

(c) para que a determinação de baixa contaminação do ar seja confiável, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente.

(d) pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de envase, durante esta operação, devido a formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto.

(e) sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva da área em relação às zonas circundantes.

(f) em alguns processos, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas a descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa.

(g) sistema de alarme para indicar a ocorrência de falhas no sistema de ventilação.

(h) indicador de diferencial de pressão entre as áreas, devendo ser registradas.

Vestimentas

As roupas utilizadas devem ser apropriadas à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado: Grau D: Cabelo e a barba cobertos. Usar vestimentas protetoras e sapatos próprios para a área ou protetores de calçados.

Grau C: Cabelo e a barba cobertos. Usar vestimentas apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos próprios para a área ou protetores de calçados.

Grau A e B: Usar capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Usar máscara de rosto, para evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Usar luvas esterilizadas, sem talco, além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.

Instalações: Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projetadas de modo a evitar

a entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controle. As áreas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operações possam ser observadas do lado de fora.

Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.

Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir superfícies que não possam ser limpas. As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos. As portas devem ser construídas, de forma a evitarem superfícies que não possam ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas.

As duas portas das antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impeça. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situação indicada.

Equipamentos:Os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método.

Máquina para lavagem, esterilização e despirogenização de ampolas e frascos-ampola.

SALAS DE MANIPULAÇÃO

Máquinas de envase de soluções parenterais de pequeno volume

Fechamento de ampolas de vidro

Máquina de fracionamento de pós injetáveis

Esquema de fluxo produtivo de pequeno volume

LavagemEsterilização e despirogenização

Envase e fechamento

CodificaçãoRevisão

Embalagem

EsterilizaçãoA esterilização pode ser feita mediante a aplicação de:

Calor seco – causa a morte celular por processos oxidativos, mas é menos eficaz que o vapor, a uma mesma temperatura. Para a esterilização, a Farmacopéia Britânica recomenda exposições de não menos que 2 horas a 160ºC.

Calor úmido – o vapor seco saturado (vapor a 100% de água), é utilizado em temperaturas entre 121 e 135ºC. Destrói as células por hidrólise de proteínas (enzimas) e os ácidos nucléicos essenciais.

Agentes gasosos – Como exemplo, o óxido de etileno age como agente alquilante. Átomos de hidrogênio reativos de grupos hidroxila, carboxila, sulfidrila e amino podem ser substituídos por grupos hidroxietila, interferindo, assim, em uma ampla variedade de atividades metabólicas.

Filtração esterilizante

A filtração esterilizante é normalmente utilizada para gases (ar, N2, CO2, etc.) e líquidos, principalmente para soluções com componentes termolábeis como: injetáveis, oftálmicos, vacinas, hemoderivados, reagentes de diagnóstico etc.

Segundo o órgão norte-americano Food and Drug Administration - FDA, um filtro esterilizante é aquele que produz efluente estéril quando desafiado com uma concentração mínima de 107 Brevundimonas diminuta por cm2 de área filtrante. Embora comercialmente conhecidos no mercado como filtros de 0.2 ou 0.22 μm, nem todo filtro de 0.2 ou 0.22 μm é esterilizante.

Irradiação com radiações ionizantes – o efeito letal da irradiação sobre microorganismos pode ocorrer de duas formas:

Efeito direto – a radiação ionizante ataca diretamente uma molécula-alvo sensível (DNA).

Efeito indireto – a passagem da radiação ionizante pela água produz peróxidos e radicais livres, que são altamente reativos e destrutivos.

Autoclaves de calor úmido

Autoclave de óxido de etileno

Processo de lavagem Processo de esterilização e despirogenização

Túnel de esterilização e despirogenização

Reator 1m 0,45m 0,22m

Filtros

EMBALAGENS PARA PRODUTOS ESTÉREIS

Exemplo: Bolsa

Exemplo: Frasco

Ponto Conexão equipo (abre-se a embalagem através da borboleta)

Diafragma/membrana que deverá permanecer integra

Ponto para administração de medicamentos

Ponto para administração de medicamentos

Diafragma/membrana que deverá permanecer integra

Ponto Conexão equipo

SISTEMA FECHADO

Diagrama/membrana que deverá permanecer integra.

Abre-se a embalagem através da borboleta.

Bibliografia:

1. Delineamento de Formas Farmacêuticas – Michael E. Aulton

2. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos – Ansel,

Howard C.; Allen, Lloyd; Popovich, Nicholas G. 3. Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010