Manual de Fo

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<p>FO TEMPOS EQUIVALENTES NA ESTERILIZAO</p> <p>1Volume</p> <p>VALIDAO DE PROCESSOS</p> <p>Conceitos Bsicos de Fo</p> <p>S E R C O N I N D S T R I A E C O M R C I O D E A PA R E L H O S M D I C O S H O S P I TA L A R E S LT D A .</p> <p>Conceitos Bsicos de Fo</p> <p> SERCON IND.e COM. APARS. MDS. HOSPITALARES LTDA. 08770-040 Rua Tem. Onofre Rodrigues de Aguiar, 1201 Mogi das Cruzes - SP Tel.: +55 (11) 4721-1733 Fax: +55 (11) 4721-1733</p> <p>ndice analticoIntroduo i Como criar um documento Mais dicas sobre modelos CAPTUL O 1 1 CAPTUL O 4 1 4 4</p> <p>Como personalizar este manual Sobre os cones de figura Sobre quebras de seo Sobre figuras e legendas Como gerar um ndice analtico Como criar um ndice remissivo Como alterar cabealhos e rodaps Como economizar tempo no futuro Como criar um documento Mais dicas sobre modelos</p> <p>Como personalizar este manual 2 2 3 3 3 4 4 4 CAPTUL O 4 Sobre os cones de figura Sobre quebras de seo Sobre figuras e legendas Como gerar um ndice analtico Como criar um ndice remissivo</p> <p>2 2 3 3</p> <p>Como personalizar este manual Sobre os cones de figura</p> <p>1</p> <p>CAPTUL O</p> <p>2 1</p> <p>Sobre quebras de seo Sobre figuras e legendas Como gerar um ndice analtico 2 2 3 3 3 4 Como criar um ndice remissivo Como alterar cabealhos e rodaps Como economizar tempo no futuro Como criar um documento Mais dicas sobre modelos ndice remissivo</p> <p>2 2 3 3 3 4 4 4 5</p> <p>Como personalizar este manual Sobre os cones de figura Sobre quebras de seo Sobre figuras e legendas Como gerar um ndice analtico Como criar um ndice remissivo Como alterar cabealhos e rodaps Como economizar tempo no futuro</p> <p>Introduo Captulo</p> <p>1</p> <p>FO O que significa? Como calcular? Como usar para ajuste, controle e validao de processos de esterilizao por vapor saturado?</p> <p>O</p> <p>algoritmo F0 foi introduzido h muitos anos na prtica internacional da esterilizao industrial farmacutica, hospitalar e tambm foi oficialmente includo nas ltimas edies de Farmacopias Internacionais. Mesmo assim o F0 pouco usado e encarado com alguma suspeita, mesmo do ponto de vista conceitual. Pelo contrrio, o F0 extremamente til para ajustar, controlar e qualificar processos de esterilizao por vapor saturado de gua.</p> <p>1</p> <p>Captulo</p> <p>A finalidade deste trabalho esclarecer a natureza do F0 e dos parmetros relacionados (D, z, PNSU) e explicar seu uso no ajuste, controle e validao dos processos de esterilizao por calor de vapor saturado de gua. Esperamos que ele mostre ser til para os futuros usarios.</p> <p>1</p> <p>1. FUNDAMENTOS</p> <p>DA CINTICA DA ESTERILIZAO POR CALOR DE VAPOR SATURADO DE GUA.</p> <p>Suponha que seja imerso em vapor saturado pressurizado, a uma temperatura constante de 121C, um sistema contaminado por espcies microbiolgicas (que supomos, para simplificar, ser puro e homogneo): por ex., um frasco contendo uma suspenso aquosa de um determinado microorganismo esporognico. Foi demonstrado experimentalmente que a reao de degradao trmica do microorganismo em questo obedece s leis da reao qumica. Usando N para indicar o nmero de microorganismos presentes no sistema em um determinado momento, a variao deste nmero como uma funo de um determinado tempo de exposio t a uma temperatura de esterilizao selecionada pode ser descrita como:dN = KN N</p> <p>onde K uma constante tpica da espcie e das condies do microorganismo escolhido.</p> <p>2</p> <p>Captulo</p> <p>Portanto, a reao de degradao, isto , a reao de esterilizao, desenvolve-se como uma reao qumica de primeira ordem (ou seja, como uma reao de decomposio qumica) na qual a velocidade de reao proporcional, em cada momento, exclusivamente quantidade de produto que ainda deve ser degradado (ou decomposto). Isto parece ser mais rigoroso para esterilizao a seco e menos para esterilizao a vapor, na qual as molculas de vapor dgua tambm parecem participar da reao. Na verdade, esta uma reao bimolecular de primeira ordem, uma vez que o vapor, estando presente em grande excesso, na prtica permanece constante durante toda a reao. O exposto acima pode ser desenvolvido da seguinte forma:dN = K dt N</p> <p>1</p> <p>N</p> <p>dN</p> <p>= K</p> <p>dt</p> <p>e, convertendo-se para logaritmos de base-10 (a partir de logaritmos de base-e ou Neperianos, que so menos prticos neste caso especfico), obtemos o seguinte: log N = - kt + constante Onde k=K/2,303 devido transformao dos logaritmos de base-e em base-10 No ponto zero, o seguinte verdadeiro: Portanto</p> <p>3</p> <p>Captulo</p> <p>1</p> <p>t=0 N=N0 do qual log N0 = -kt + log N0o que leva alog N = kt N0</p> <p>e portantoN =10 kt N0</p> <p>N0 N t K</p> <p>= = = =</p> <p>nmero inicial de microorganismos nmero de microorganismos no tempo t tempo de reao da esterilizao a vapor constante de velocidade de reao que depende da espcie e condies do microorganismo</p> <p>A expresso (2) mostra que o nmero de microorganismos diminui exponencialmente como funo do tempo de esterilizao. Se esta expresso for convertida para um grfico, com log N como funo de t, o seguinte obtida:</p> <p>4</p> <p>Captulo</p> <p>1Valores aritmticos (N)</p> <p>Valores logartmicos (log N)</p> <p>Tempo (mltiplos de 1)</p> <p>Aqui podemos observar a ocorrncia de uma reduo em porcentagem constante da concentrao de microorganismos viveis para cada intervalo de tempo t arbitrrio. Portanto, podemos tirar uma primeira concluso: O tempo necessrio para reduzir a concentrao do microorganismo para qualquer valor predefinido uma funo da concentrao inicial. A reao de esterilizao, portanto no um processo tudo ou nada nem um processo de barreira de potencial como se acreditava anteriormente. 2. D OU TEMPO DE DESTRUIO DECIMAL</p> <p>5</p> <p>Captulo</p> <p>Relembrando a expresso (1), vamos traar um grfico de sobrevivncia (ou degradao), escolhendo uma inclinao de reta que cruze exatamente os valores logartmicos em progresso simples. Obtemos o seguinte grfico, no qual o tempo correspondente reduo do valor logartmico 1 minuto. A inclinao da linha assim obtida definida analiticamente por k. A mesma inclinao definida geometricamente por;</p> <p>1</p> <p>(N)</p> <p>minutos</p> <p>tan =</p> <p> y x</p> <p>6</p> <p>Captulo</p> <p>Se considerarmos os dois pontos marcados com crculos no grfico acima, encontraremos;y = log N 2 log N1 = 1 2 = 1 x = t 2 t1</p> <p>1</p> <p>Definindo D = t2 t1, temos k = tan = 1 1 = t2 t1 D</p> <p>portanto D =</p> <p>1 t e finalmente log N = + log N 0 K D</p> <p>D definido como tempo de destruio (ou reduo) decadal ou decimal: ou seja, representa o tempo necessrio, a uma determinada temperatura T, para reduzir a populao microbiana considerada por um valor logartmico, ou seja, de 100% para 10% do valor inicial. temperatura de 121C, os valores de D geralmente oscilam entre 0,2 e 2 minutos: com muita freqncia, considera-se D121 = 1 na ausncia de dados experimentais mais especficos.</p> <p>7</p> <p>D E S I G N</p> <p>C U S T O M I Z A T I O N</p> <p>Fica imediatamente evidente que os resultados da esterilizao a temperatura constante podem ser muito diferentes dependendo do valor de D das espcies microbianas contaminantes (ou do valor de D mais desfavorvel, em caso de contaminao mista). O seguinte grfico mostra que uma contaminao residual de 10-6 obtida em oito minutos so necessrios para o mesmo resultado se D=1, e 4 e so suficientes se D=0,5.</p> <p>Nmero de microorganismos por unidade</p> <p>Tempo de esterilizao (minutos)</p> <p>3. PNSU OU PROBABILIDADE DE UNIDADE NO ESTRIL</p> <p>Captulo</p> <p>Vamos verificar o que uma contaminao de unidade de 10-6 representa em termos de probabilidade. Vamos comear com um lote de unidades (frascos, garrafas ou outros) com uma unidade de contaminao constante de 100 microorganismos = 102. Aps um minuto a 121C, uma reduo para 101 = 10 microorganismos obtida, aps 2 minutos para 100 = 1 microorganismo, aps 3 minutos, para;10 10 = 1 1 = 1 10 10</p> <p>1</p> <p>No se deve supor que uma contaminao de 1/10 signifique que cada unidade contm 1/10 de um microorganismo (em cujo caso a unidade provavelmente seria estril...) mas que existe uma probabilidade de encontrar 1/10 delas ainda contaminadas dentro do lote de unidades esterilizadas. Uma contaminao de 106, isto , 1/106, indica a probabilidade de ainda encontrar uma unidade contaminada entre um milho de unidades esterilizadas. Em outras palavras, a PNSU (Probabilidade de Unidade No-Estril) ; 106 As linhas de sobrevivncia examinadas at agora so estritamente tericas. Na verdade, estas linhas no so retas e a diferena mais comum que so cncavas ou convexas, especialmente em altas concentraes: ou seja, elas lembram os trajetos</p> <p>9</p> <p>Captulo</p> <p>das curvas B e C em relao ao trajeto de linhas retas tericas A.</p> <p>1</p> <p>Nmero de microorganismos por unidade</p> <p>Tempo de esterilizao (minutos)</p> <p>4. Z OU COEFICIENTE TEMPERATURA</p> <p>DE</p> <p>Pode ser facilmente compreendido que o valor de D deve diminuir conforme a temperatura aumenta. Se os valores de D obtidos experimentalmente para uma determinada espcie microbiana forem representados em um grfico semilogartmico</p> <p>10</p> <p>Captulo</p> <p>como uma funo da temperatura T, um trajeto semelhante ao seguinte ser obtido:Nmero de microorganismos por unidade</p> <p>1</p> <p>Nmero de microorganismos por unidade</p> <p>D121 = 1 minuto</p> <p>Tempo de esterilizao (minutos)</p> <p>neste caso, pode ser observado que D tem o valor de 1 minuto a 121C (ou seja, o valor mdio que, como mencionado anteriormente, muitas vezes considerado aceitvel na ausncia de dados experimentais mais exatos). Tambm pode ser visto que D varia por um fator de 10 se a temperatura for alterada em 10C. z definido como o coeficiente de temperatura de destruio microbiana, ou seja, o nmero de graus de temperatura que produz uma variao de 10 vezes em D (ou, de um modo mais geral, a</p> <p>11</p> <p>Captulo</p> <p>taxa de esterilizao posteriormente, F0).</p> <p>ou,</p> <p>como</p> <p>1</p> <p>explicado</p> <p>Os valores de z geralmente oscilam entre 6 e 13 para esterilizao a vapor na faixa de 100% 130C; muitas vezes considera-se que seja igual a 10 na ausncia de dados experimentais mais precisos. primeira vista, o fato que D varia em 10 vezes com uma alterao de 10C quando z=10 pode levar suposio que D varia com o tempo (isto , dobra) com um aumento de 1C. Naturalmente, isto no verdade. Se isto fosse correto, um aumento de 4C j produziria na verdade um aumento de 16 vezes em D como mostra esta ilustrao:</p> <p>valor de D = temperatura em C =</p> <p>Trata-se realmente de uma questo de encontrar o nmero que produz 10 quando elevado dcima potncia. Este nmero 1,24. Portanto, uma variao de 1C provoca uma variao de D (ou seja, da taxa de esterilizao, ou do F0 como descrito a seguir) de 24%. Como pode ser observado, este valor bastante considervel ilustra os efeitos possivelmente dramticos de uma temperatura de esterilizao apenas alguns graus mais baixa, mesmo que somente em alguns pontos da carga, que o valor esperado.</p> <p>12</p> <p>Captulo</p> <p>Tambm necessrio levar em conta que o efeito de z diminui consideravelmente quando a temperatura eleva-se e diminui para aproximadamente 50% (e at menos) na esterilizao a seco a aproximadamente 200C. Portanto, as pequenas diferenas de temperatura que so to significativas na esterilizao a vapor so muito menos importante na esterilizao a seco. VALORES MDIOS DE D E Z PARA ALGUNS MICROORGANISMOS REPRESENTATIVOS Wallhauser, 1980 Microorganismo Clostridium botulinum Bacillus stearothermophilus Bacillus subtilis Bacillus megaterium Bacillus cereus Clostridium sporogenes Clostridium histolyticum D121 0.2 2.0 0.5 0.04 0.007 0.8 1.4 0.01 Z 10 6 10 7 10 13 10</p> <p>1</p> <p>Estamos falando de valores mdios, uma vez que os valores reais de D e z dependem em grande parte do meio que contm os microorganismos, de sua histria, etc. Na verdade, a 121C nenhum microorganismo possui D=1 e z=10. Contudo, o uso combinado destes parmetros no clculo de F0 e PSNU</p> <p>13</p> <p>Captulo</p> <p>fornece amplas margens de segurana em relao aos microorganismos que so comumente encontrados.</p> <p>1</p> <p>5. F0 OU TEMPO DE ESTERILIZAO EQUIVALENTE A 121CO conceito de F0 comeou a ser usado em esterilizao farmacutica quando foi introduzido pelo FDA nas Regras Propostas para LVP em 1976. Suponha que realizemos uma esterilizao a qualquer temperatura constante T durante um tempo t. Podemos calcular o efeito letal desta esterilizao relacionando-a a uma esterilizao hipottica efetuada temperatura constante de 121,11C durante um tempo t121,11 (*). O tempo calculado desta forma corresponde ao F0. Este clculo pode ser realizado naturalmente, com algumas poucas complicaes adicionais, mesmo se a temperatura de esterilizao no permanecer constante em T, mas oscilar ao redor deste valor durante o tempo t. Em termos matemticos, F0 expresso como se segue:F0 = t</p> <p>10</p> <p>T 121 Z</p> <p>onde t = intervalo mensurao de T</p> <p>de</p> <p>tempo</p> <p>entre</p> <p>a</p> <p>14</p> <p>Captulo</p> <p>T = temperatura do produto esterilizado no tempo t z = coeficiente de temperatura, considerado como igual a 10 Se considerarmos uma esterilizao que dure 15 minutos, constantemente a 121C, obtemos:F0121 x121 = 15 x10 10</p> <p>1</p> <p>= 15 x10 = 5 x1 = 15 minutos</p> <p>na verdade, de acordo com a definio de F0 Se considerarmos uma esterilizao que dure 15 minutos, constantemente a 111C, obtemos ao invs disso:F0 = 15 x10111 x121 10</p> <p>= 15 x10</p> <p>10 10</p> <p>= 15 x10 = 10 1</p> <p>F0 =</p> <p>15 = 1,5 minutos 10</p> <p>Portanto, uma esterilizao de 15 minutos a 111C equivalente, em termos de efeito letal, a 1,5 minuto a 121C; isto pode ser facilmente esperado se z=10. Analogamente, se considerarmos uma esterilizao de 15 minutos constantemente a 124C, temosF0 = 15 x10124 x121 10 3</p> <p>= 15 x10 10 = 15 x10 0,3</p> <p>F0 = 29 minutos</p> <p>(*) 121,11C a temperatura que corresponde exatamente a 250F, para simplificar</p> <p>15</p> <p>Captulo</p> <p>continuaremos a lidar com F0 como correspondesse temperatura de 121,0C.</p> <p>1</p> <p>se</p> <p>6. TAXAS LETAIS OU FATORES LETAISO clculo de F0, com sua expresso exponencial, no muito fcil. Por isso foram desenvolvidas tabelas que relacionam as assim chamadas Taxas Letais, isto , os coeficientes necessrios para converter um determinado tempo temperatura T no tempo equivalente a 121,1C, ou seja, em F0.</p> <p>Os Anexos 1 e 2 relacionam duas destas tabelas. A primeira possui z=10, e, portanto permite obter F0 por definio. A segunda tabela tem z varivel e permite obter tempos equivalentes a 121C como a anterior, porm com valores de z que podem ser escolhidos entre 7 e 12. interessante observar que a variao de z influencia consideravelmente as Taxas Letais quando T sofre alterao. Tambm deve ser observado que quando T aumenta, as Taxas Letais aumentam quando z diminui e quando z aumenta. Por outro lado, quando T diminui, as Taxas Letais diminuem quando z diminui, e aumentam quando z aumenta. Isto depende da posio de z como denominador da frao que constitui o expoente da expresso de F0. Em outras palavras, o efeito das variaes da temperatura maior quando o valor de z diminui.</p> <p>16</p> <p>Captulo</p> <p>Este fato ficar mais evidente a partir de uma anlise da tabela fornecida no Anexo 2.</p> <p>1</p> <p>17</p> <p>Captulo</p> <p>TABELA DE TAXAS LETAIS</p> <p>1partir da 6. .001 .001 .001 .002 .002 .003 .004 .004 .006 .007 .009 .011 .014 .018 .022 .028 .035 .045 .056 .071 .089 7. .001 .001 .001 .002 .002 .003 .004 .005 .006 .007 .009 .011 .014 .018 .023 .029 .036 .0...</p>