Malárias humanas

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Malrias humanas. Plasmodium. Taxonomia dos plasmdios. reinofilosubfiloclasseordemsubordemgnero e espcie Protozoa Apicomplexa Sporozoa Coccidia Eucoccidiida Haemosporina Plasmodiidae Plasmodium vivax P. falciparum P. ovale - PowerPoint PPT Presentation

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<ul><li><p>Malrias humanasPlasmodium </p></li><li><p>Vetor e hospedeiro definitivo: Anopheles spec.</p><p>Na frica: Anopheles gambiaeNo Brasl: Anopheles darlingii reinofilosubfiloclasseordemsubordemgnero e espcieProtozoaApicomplexaSporozoa CoccidiaEucoccidiidaHaemosporina PlasmodiidaePlasmodium vivax P. falciparumP. ovaleP. malariaeP. knowlesiTaxonomia dos plasmdios</p></li><li><p>-Dizimou as populaes desde o comeo da civilizao (Mal ar)-Parasita foi decoberto por Laveran (1880), Golgi descreveu em 1885 a esquizogonia eritroctica, Pfeiffer reconheceu a relao biolgica dos plasmdios com os outros coccdeosManson sugeriu a transmisso vetorial que Ross comprovou em 1898. Grassi demonstrou que somente a fmea dos Anofelinos transmite os plasmdiosA fase heptica da infeco foi comprovada somente em 1948 por Shortt e colegas, forma heptica visualizada nos anos 80 Foi erradicada na Europa somente depois da segunda guerra mundialMalria e Plasmodium : Dados histricos - A transmisso pode se espalhar para reas antes no acometidas com o aquecimento global, migraes e invaso de reas florestais sem polticas pblicas de preveno</p></li><li><p>Distribuio da Malaria1946(Guerra et al. 2008)</p></li><li><p>(Guerra et al. 2008)2007Distribuio da Malaria</p></li><li><p>Nmero de casos ( x 1000)Casos de malria no Brasil vs. espcie (1970 a 2009) Aproximadamente 75% P.vivax.Fonte de dados: SISMAL e SIVEP-Malria, excludas LVC</p><p>Grf1</p><p>4000</p><p>37532</p><p>682246</p><p>1103772</p><p>1104168</p><p>1044657</p><p>1075749</p><p>955143</p><p>764135</p><p>522824</p><p>522626</p><p>774333</p><p>824834</p><p>773937</p><p>642836</p><p>893949</p><p>863452</p><p>1013962</p><p>1174769</p><p>1545697</p><p>1706899</p><p>19776119</p><p>22297123</p><p>298144150</p><p>378202172</p><p>399210187</p><p>444241200</p><p>509266238</p><p>560283277</p><p>578271302</p><p>560248308</p><p>542215323</p><p>577241336</p><p>483173307</p><p>555194356</p><p>565200360</p><p>441127309</p><p>40395303</p><p>469102362</p><p>635118512</p><p>613125480</p><p>38877306</p><p>34876267</p><p>40180315</p><p>453100347</p><p>597144444</p><p>539133397</p><p>44885358</p><p>31546266</p><p>30847257</p><p>Casos</p><p>P. falciparum</p><p>P. vivax</p><p>Sheet1</p><p>606162636465666768697071727374757677787980818283848586878889909192939495969798990123456789</p><p>Casos40376811011010410795765252778277648986101117154170197222298378399444509560578560542577483555565441403469635613388348401453597539448315308</p><p>P. falciparum-522374146575141282643483928393439475668769714420221024126628327124821524117319420012795102118125777680100144133854647</p><p>P. vivax-3246726857494335242633343736495262699799119123150172187200238277302308323336307356360309303362512480306267315347444397358266257</p></li><li><p>Ciclo eritrocticoFase hepticaInsetoFase hepticaCiclo eritrocitrioCiclo de vida do parasita</p></li><li><p>A infeco Kappe et al. TIP 2003</p></li><li><p>Movimento de esporozoitas na peleInvaso de vasos sangneos</p></li><li><p>Esporozotas invadem clulas de duas maneiras:</p><p> - invaso temporria - invaso definitivaO contato com citossol de clulas necessrio para capacitaros esporozoitas invaso definitiva da clula hepticaKappe et al. TIP 2003CD81</p></li><li><p>O desenvolvimento do esporozota na clula heptica ocorre dentro do vacolo parasitforoFluxo sangneoCKCK</p></li><li><p>Dia 3 ps infeco O esporozoita se divide em um processo especial de diviso celular: a esquizogonia</p></li><li><p>Dia 5 ps infeco </p></li><li><p>Aps 7-10 dias, a clula heptica morre e libera 20.000-40.000 merozotas empacotados em merossomos ao fluxo sangneoSturm et al. 2006, Science 313, p 1287f</p></li><li><p>Esporozotas de Plasmodium vivax e ovale podem no entrar em multiplicao mas ficar por semanas/meses e raramente anos em estgio dormente (hipnozota)Dia 1 dia 48 dia 221 dia 225?</p></li><li><p>O merozotaBannister et al. TIP </p></li><li><p>- A invaso da hemcia facilitada pela secreo de enzimas contidas na rptria e nas micronemas</p><p>- A interao firme/invaso depende de protenas da superfcie do merozota e da hemcia:</p><p>P. vivax: Duffy binding protein 1 e 2 e fator Duffy* SOMENTE</p><p>P. falciparum: EBA-175 (e parlogas), RH5 e glicoforinas, Basigina, respectivamente Hemcias de Negros no possuem o fator Duffy! Por isso pouco P. vivax na frica (vantagem evolutiva)</p></li><li><p>O ciclo sangneo comea com a forma anel do parasita(P. falciparum : 2~12 horas aps infeco), dentro de um vacoloBannister et al. TIP </p></li><li><p>No trofozota, o DNA comea a ser replicado e a hemcia infectada profundamente reestruturada (instalao de um sistema de secreo no citossol da hemcia), pigmento (heme polimerizado) acumulado (14~36 h)</p></li><li><p>- Durante o crescimento do plasmdio, hemoglobina da hemcia metabolizada para fornecimento de energia e metabolitos e para manter a presso osmtica</p><p>hemoglobina ------&gt; aminocidos + heme--&gt; polmero (hemozona) energia e/ou sntese protica do plasmdio</p></li><li><p>No esquizonte, comea a formao de novos merozotas (36-46 h)Bannister et al. TIP 2000 </p></li><li><p>A liberao dos merozotas ocorre em dois passos mediadospor proteases diferentes do plasmdioRuptura do vacolo parasitforo Ruptura da hemacia</p></li><li><p>Durante o ciclo sangneo alguns parasitas se desenvolvem para formas sexuadas (Gamontogonia-&gt; gametcitos)</p></li><li><p>Eventualmente, o indivduo infectado vai para um criadouro de Anofelinos...</p></li><li><p>...e vira jantar</p></li><li><p>Vetores e no-vetores de Plasmodium vivax e falciparum </p></li><li><p>2nMembrana peritrfica</p></li><li><p>Penetrao do oocineto pela matriz peritrfica mediada por quitinases do plasmdiomicrovilosidadessangueOOCINETOMATRIZPERITRFICATrends in Parasitol 17:269-272, 2001Se o parasita no sair da matriz peritrfica, eliminado</p></li><li><p>2n2nLumen intestinalhemolinfa</p></li><li><p>Oocistos de Plasmodium gallinaceumSEM</p></li><li><p>Esporogonia</p></li><li><p>Lumen intestinalhemolinfaInterao receptor-ligante, MAEBL + CS + proteina SaglinaO estouro dos oocistos assincrnico, do gametcito at o esporozoita na glndula salivaria demora 8-15 dias</p></li><li><p>~14 dias depois, um outro indivduo vai para um criadouro de Anofelinos...</p></li><li><p>...e picado</p></li><li><p>- vetores competentes- condies ecolgicos apropriados para os vetores- temperatura mdia acima 16-20C- indivduos infectados (-&gt; fonte de gametcitos!)Fatores importantes na transmissoNo zoonose</p></li><li><p>Curva de Parasitemia e febre de um paciente no-immune---&gt; Aquisio da imunidade protetora mas no esterilizante demora em torno de 5-10 anos(Staalsoe e Hviid, Parasitology Today 1998)</p></li><li><p>O que uma resposta protetora encontrada em pessoasda rea endmica? Resposta humoral: Anticorpos contra determinados antgenos do merozoita: MSP1, MSP3, GLURP, EBA175 e outros, subclasses citoflicos de anticorpos</p><p> Associao no muito clara com o tipo da resposta Th1/Th2</p><p> Resposta clulas T plus IFN contra antgenos do estgio heptico</p><p>- Anticorpos contra a superfcie da hemcia infectada (PfEMP1, RIFIN, e outros)- Imunidade estril naturalmente muito rara ou inexistente</p></li><li><p>- crescimento intracelular em clulas com pouco ou sem apresentao em MHC1</p><p>- No deixar a hemcia infectada passar pelo bao: citoaderncia (apenas P. falciparum) e variao antignica </p><p> interferncia imunolgica: anergia, inibio da resposta celular contra estgios sanguineos (o parasita no eliminado por completo), o sistema imunolgico deixa de reagir ao parasita (parecido com cancer exausto clonal)Estratgias do plasmdio de evitar/modular a resposta imunolgica do hospedeiro</p></li><li><p>Plasmodium falciparum: Formas maduras no se encontramno fluxo sanguneo</p></li><li><p>Hemcias infectadas com formas &gt;20 h aps reinvasotem protruses (knobs)</p></li><li><p>Capillary endothelial cellsbaoProtenas no knobs (PfEMP1s) se ligam a receptores em clulasendoteliais</p></li><li><p>As protenas associadas as knobs e responsveis pelacitoaderncia possuem domnios altamente variveis, mas as regies responsveis pela ligao so conservadas, porm, parecem pouco imunognicasSuperficie do knob</p></li><li><p>- Por genoma de Plasmodium falciparum, existem ca. 50 cpias diferentes de genes que codificam para PfEMP1s</p><p>- Somente uma espcie de PfEMP1 expressa por hemcia infectada (excluso allica transcripcional)</p><p>- A expresso das PfEMPs varia em torno de 2% por ciclo sangneo</p><p>498+ 2</p></li><li><p>Aspectos clnicos: A malria</p><p>Sintomas da infeco com Plasmodium spec. em pessoas no-imunes febre cefalia sudorese artralgia mialgia calafriosfrequente: febre intermitenteas vezes: esplenomegalia diarria, vmitos anemia</p></li><li><p>Somente em infeces com P. falciparum: devido a: grande acmulo de substncias txicas,citoaderncia de hemcias infectadas, tendo comoconsequncia suboxigenao de determinados orgosMalaria grave:</p><p>- malaria cerebral- anemia grave- insuficincia renal sndrome pulmonar Malaria gestacional</p></li><li><p>Markells and Voges Medical Parasitology</p></li><li><p>Diagnose da malria</p><p>-&gt; Deteco e discriminao de formas sangneas</p><p>- Esfregao de sangue, corado com corante Giemsa (quando tem muitos parasitas: &gt;0,1% parasitemia)</p><p>- Gota espessa, corado com Giemsa (quando tem poucos parasitas, </p></li><li><p>Tcnica de QBCLuz UV</p></li><li><p>P. vivax P. falciparum A identificao da espcie de Plasmodium em sangue de infectados requer treinamento de microscopistas</p></li><li><p> Terapia da Malaria</p><p>O diagnstico da espcie infectante essncial! O tratamento deve ser supervisionado SEMPRE por um mdico. necessrio considerar quais estgios devem ser combatidos (Hipnozotas, gametcitos, trofozoitas)</p><p>Trofozoitas : Quinina, Cloroquina, Mefloquina, Halofantrin, Pyrimethamin, Tetraciclina, Doxiciclina, Artemisinina e derivadosEstgios hepticos: Primaquina, Proguanil, TetraciclinasGametcitos : Primaquina, Cloroquina, AmodiaquinaTerapia de P. vivax : Cloroquina plus PrimaquinaTerapia de P. falciparum : Quinina + Tetraciclina ouArtemisinina + AmodiaquinaArtemisinina + Lumefantrina (Coartem)Cloroquina no exerce mais nenhum efeito contra P. falciparum</p></li><li><p>Balas de prata perdidas para terapia de P. falciparum</p><p> Fansidar (pirimetamina + sulfadoxina) CloroquinaTeraputicos com relatos de funo parcial</p><p> Mefloquina, quinina, amodiaquina, primaquina...(todos os lugares) Artemisinina (Venezuela, Cambodia)</p></li><li><p>Novas drogasderivados de Vitamin B (suicide drugs)</p><p>Inibidores da sntese de lipdeos</p><p>Outras drogas que inibem a sntese de poliprenidesAtualmente existem poucas drogas contra as quais no existe alguma resistnciaCloroquina foi perdida para terapia de P. falciparumResistncias variadas contra diversas drogas complicam o tratamento (follow-up necessrio)</p></li><li><p>Profilaxia</p><p>- Quimoprofilaxia possvel mas deve ser limitada a casos emergenciais (pessoas splenoectomizadas)- Usar repelente quando possvel, uso de mosquiteiros impregnados com piretroidesUso de luvas no tratamento cirrgico de malricosTeste de contaminao de conservas em bancos de sangue- tratar os assintomticos</p><p>- Medidas ambientais- tratar igaraps com leo (larvacido), ou criar tilpias para combater procriao de anofelinos- desmatar o terreno ao redor de moradias</p></li><li><p>Vacinas contra Malria</p></li><li><p>Vacinas contra Malaria</p><p>- Esporozotas irradiadas (imunidade estril) Revs: formas sangneas parecem interferir com esta resposta protetora, curta durao, logisticamente difcil</p><p>- vacinas recombinantes baseadas em antgenos do esporozoita e merozoita (anti-pre-eritroctico e anti-formas sangineas) Revs: Mutaes e recombinaes podem levar a escape imunolgico, variantes locais- vacinas contra antgenos dos gametas ou gametcitos (anti-transmisso) (- vacinas anti-aderentes contra formas graves da infeco com P. falciparum?)- Esporozotas transgnicos que no se desenvolvem para formas sanguneas</p></li><li><p>90% dos casos de malria acontecem na reasubsaariana e a maioria de 800.000 de mortesso de crianas com menos de 5 anosNovas aproximaes so perseguidas Genoma de P. falciparum, Anopheles gambiae e Homo sapiens publicado em 2002 1. Transcriptoma e proteoma de P. falciparum em cultivo publicado em 2003 plasmodb.org: vrios proteomas, transcriptomas, genomas</p></li><li><p>Literatura:</p><p>Markells &amp; Voges Medical ParasitologyL. Rey: Parasitologia</p><p>Diversos Reviews ao longo dos anos em Trends in Parasitology, Nature, Science</p><p>http://plasmodb.org</p></li><li><p>Perguntas / Take home message</p><p>Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermedirio e por qual via?</p><p>Como o parasita (merozoita) consegue sair da clula heptica infectada sem ser fagocitado por clulas Kupffer (macrfagos)?</p><p>Por que no podemos ver formas maduras do parasita sanguneo em sangue de pessoas infectadas com P. falciparum ?</p><p>Por que necessrio tomar primaquina ou tafenoquina quando infectado com P. vivax ?</p><p>O que necessrio para desencadear uma epidemia de malaria?</p></li><li><p>Toxoplasmose </p><p> e Toxoplasma gondii </p></li><li><p> O parasita:Toxoplasma gondii Parasita intracelular obrigatrio, capaz de infectar diversos tipos de tecidos e hospedeiros. Descoberto em 1908 por Nicolle e Manceaux em um roedor do Norte da frica denominado gundi. Em 1923 a transmisso congenital foi descrita, e um teste diagnstico estabelecido por Albert Sabin e Henry Feldmann, comprovou que a infeco com T. gondii muito comum Em 1956 foi postulado que a infeco seria por ingesto de carne crua infectada com cistos, comprovado em 1965. O ciclo de vida completo foi descoberto somente em 1970.</p></li><li><p> Filo Apicomplexa Classe Sporozoa Subclasse Coccidia Ordem Eucoccidiida Famlia Sarcocystidae</p></li><li><p>Cisto tecidual</p></li><li><p> Genoma de 80 Mb distribuido em vrios cromossomos de 2-6 Mb, organismo predominantemente haploide.</p><p> Genoma mitocondrial de 6 kb e do apicoplasto de 35 kb</p><p> Geneticamente accessivel por transfeco de plasmdeos com diferentes marcadores de resistncia, por isso as vezes utilizado como organismo modelo para Plasmodium Trs cepas diferentes existem em circulao, somente cepa I virulento em seres humanos</p></li><li><p>Ciclo de vidaNo ser humano existem tachizoitas e bradizoitas</p></li><li><p>A locomoo e invaso ativae depende de um motor actina-miosina e proteinas parecidas com trombospondinana superfcie(Opitz e Soldati, 2002)</p></li><li><p>A passagem de T. gondii por celulas no interfere com a viabilidade das clulas e no influi na infectividade do tachizoita ao contrrio do que acontece com esporozoitas de Plasmodium</p></li><li><p>Dentro da clula hospedeira, o tachizoito se desenvolve dentro de um vacolo parasitforo com o qual no ocorre fuso com lisossomos </p></li><li><p>Interao parasita-hospedeiro: Como reage o hospedeiro ao parasita?MF1. Resposta celular</p></li><li><p>2. Resposta humoral(Antgenos reconhecidos: SAG1, proteinas MIC etc.)IgG, IgM, IgA e IgE, complemento lisa tachizoitos na presena de anticorpos especficos</p></li><li><p>3. Controle de formas bradizoitos em cistos</p><p>- O rompimento ou no da parede do cisto parece depender do nivel de IFNg e NO</p><p> No caso de imunossupresso bradizoitas se transformam em tachizoitos novamente! Mensageiro: Acido abscisico</p></li><li><p>A resposta diferente em lugares diferentesCerebro (dados de estudos em camundongos)</p><p>Clulas T possivelmente se ligam a receptores endoteliaisantes da extravaso</p><p>Antigeno de parasitas apresentado por clulas glia ecelulas T so ativadas para secretar IFNg </p><p>Microglia e astrcitos participam na destruio do parasitae de clulas infectadas</p></li><li><p> Olhos</p><p>Normalmente, o liquido intra-ocular contm imunosupressores</p><p>Tachizoitos e cistos so encontrados na neuroretina e no epitlio pigmentado da retina</p><p>IFNg e TNFa plus NO parecem limitar a infeco ao menos no camundongo </p></li><li><p>Patogenia da infeco com Toxoplasma gondii Em imunocompetentes, infeco passa despercebida. 10-20% dos pacientes podem desenvolver linfoadenopatia cervical e/ou um quadro semelhante a uma virose pela multiplicao do parasita (destruio de tecido e pequenas necroses), raramente ocorre hepatite, pneumonite e retinocoroidite. Sobram calcificaes e bradicistos. A presena do parasita pode causar neuro-disturbios complexos, as vezes sutis difcil de comprovar Em imuno-suprimidos (pacientes com transplantes, aidticos), infeces latent...</p></li></ul>