leucemias agudas na infância

7
LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA CHILDHOOD ACUTE LEUKEMIAS BENIGNA MARIA DE OLIVEIRA*, MICHELLE DOS SANTOS DINIZ**, MARCOS BORATO VIANA*** RESUMO As leucemias constituem a neoplasia mais freqüente na infância. São responsáveis por cerca de um terço dos cânceres pediátri- cos. A leucemia linfocítica aguda (LLA) representa cerca de 75% dos casos de leucemias infantis. As leucemias mielóides agudas (LMA) representam 15% a 20% das leucemias em pacientes com idade inferior a 15 anos. As manifestações clínicas das leucemias agudas são decorrentes da inibição da hematopoiese pelas célu- las leucêmicas e dos efeitos da infiltração leucêmica em diversos órgãos e sistemas. Observa-se anemia devido à diminuição dos eritrócitos, sangramentos decorrentes da trombocitopenia e infecções conseqüentes à neutropenia. A infiltração dos diferen- tes tecidos resulta em hepatomegalia, esplenomegalia e linfade- nomegalia. O diagnóstico das leucemias é firmado pela presença de mais de 25% de células leucêmicas na punção aspirativa de medula óssea (mielograma). O tratamento da LLA é feito com regimes quimioterápicos de longa duração. A indicação do trans- plante de medula óssea durante uma primeira remissão permane- ce controversa. A probabilidade de cura da LLA pode chegar a 80%. Na LMA, com o uso exclusivo de quimioterapia, a probabi- lidade de sobrevida livre de doença (SLD) por períodos prolonga- dos é de 30% a 40%. Quando se emprega o transplante de medula óssea alogênico, a probabilidade estimada de SLD a longo prazo é de 50% a 60%. Palavras-chave leucemias, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda INTRODUÇÃO As leucemias são a neoplasia mais comum na criança, correspondendo a cerca de 30% de todas as doenças malignas em pacientes com menos de 15 anos de idade. 1 A etiologia das leucemias permanece obscura. Na sua patogênese, parecem estar envolvidos mecanismos genéti- cos e ambientais. A origem clonal, decorrente da prolife- ração desordenada de uma única célula progenitora, é fato inconteste na maioria, senão em todas as formas de leuce- mias humanas. 2 No quadro 1 estão relacionados alguns fatores associados com um risco aumentado para o desen- volvimento de leucemia. As leucemias agudas são muito mais comuns que as crônicas em toda a faixa pediátrica. 2 A leucemia linfocítica aguda (LLA) representa cerca de 75% de todos os casos em crianças. A leucemia mielói- de aguda (LMA) responde por cerca de 20% das leuce- mias e a leucemia mielóide crônica corresponde a aproxi- madamente 5% dos casos, sendo a forma mais comum das chamadas leucemias crônicas. 1 O principal objetivo deste artigo é fazer uma revisão direcionada para o pediatra que presta atendimento às crianças com suspeita ou diagnóstico de leucemia. Devido à maior incidência na faixa etária pediátrica, será feita uma abordagem das formas agudas das leucemias. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações clínicas das leucemias agudas são explicadas pela fisiopatologia da doença. Elas decorrem basicamente de dois processos: a inibição da hematopoie- se pelas células leucêmicas e os efeitos da infiltração leucê- mica de diversos órgãos e sistemas. 2 Os sinais e sintomas são geralmente inespecíficos, mas, quando associados, indicam a necessidade de se suspeitar da doença. É impor- tante salientar que, em geral, não é possível distinguir a LLA da LMA com base nas manifestações clínicas iniciais. 3 A inibição do crescimento e diferenciação das células hematopoiéticas normais não ocorre tão somente pela ocupação física da medula óssea e competição nutricional por parte das células neoplásicas. Existem várias evidên- cias experimentais de que estas secretariam substâncias inibidoras da mielopoiese. 2 De qualquer forma, o efeito final é a diminuição da produção de hemácias, granulócitos e plaquetas, causan- do quadro de anemia, neutropenia e plaquetopenia no * Professora Adjunta, Doutora – Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG ** Acadêmica da Faculdade de Medicina da UFMG *** Professor Titular, Doutor - Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG Departamento de Pediatria - Serviço de Hematologia - Faculdade de Medicina - Hospital das Clínicas - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG - Brasil Endereço para correspondência: Benigna Maria de Oliveira Faculdade de Medicina da UFMG Departamento de Pediatria Av. Alfredo Balena, 190 Belo Horizonte – MG CEP: 30130-100 Telefone: 32489442 FAX: 32489397 E-mail: [email protected] Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S9 33 Quadro 1 - Fatores de risco para o desenvolvimento de leucemia Ambientais Genético/Familiares Radioterapia Gêmeo de paciente com LLA Exposições nucleares Síndrome de Down Exposição intrauterina à irradiação Irmão de paciente com LLA Consumo de álcool durante a gestação Ataxia-telangiectasia Neurofibromatose Síndrome de Bloom Síndrome de Noonan Síndrome de Schwachman Uso de drogas inibidoras da topoisomerase II Anemia de Fanconi Fonte: Adaptado das referências 1 e 3

Upload: alyssonleitao

Post on 15-Jun-2015

2.600 views

Category:

Documents


6 download

TRANSCRIPT

Page 1: Leucemias agudas na infância

LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA

CHILDHOOD ACUTE LEUKEMIAS

BENIGNA MARIA DE OLIVEIRA*, MICHELLE DOS SANTOS DINIZ**, MARCOS BORATO VIANA***

RESUMO

As leucemias constituem a neoplasia mais freqüente na infância.São responsáveis por cerca de um terço dos cânceres pediátri-cos. A leucemia linfocítica aguda (LLA) representa cerca de 75%dos casos de leucemias infantis. As leucemias mielóides agudas(LMA) representam 15% a 20% das leucemias em pacientes comidade inferior a 15 anos. As manifestações clínicas das leucemiasagudas são decorrentes da inibição da hematopoiese pelas célu-las leucêmicas e dos efeitos da infiltração leucêmica em diversosórgãos e sistemas. Observa-se anemia devido à diminuição doseritrócitos, sangramentos decorrentes da trombocitopenia einfecções conseqüentes à neutropenia. A infiltração dos diferen-tes tecidos resulta em hepatomegalia, esplenomegalia e linfade-nomegalia. O diagnóstico das leucemias é firmado pela presençade mais de 25% de células leucêmicas na punção aspirativa demedula óssea (mielograma). O tratamento da LLA é feito comregimes quimioterápicos de longa duração. A indicação do trans-plante de medula óssea durante uma primeira remissão permane-ce controversa. A probabilidade de cura da LLA pode chegar a80%. Na LMA, com o uso exclusivo de quimioterapia, a probabi-lidade de sobrevida livre de doença (SLD) por períodos prolonga-dos é de 30% a 40%. Quando se emprega o transplante demedula óssea alogênico, a probabilidade estimada de SLD alongo prazo é de 50% a 60%.

Palavras-chave leucemias, leucemia linfocítica aguda,

leucemia mielóide aguda

INTRODUÇÃO

As leucemias são a neoplasia mais comum na criança,correspondendo a cerca de 30% de todas as doençasmalignas em pacientes com menos de 15 anos de idade.1

A etiologia das leucemias permanece obscura. Na suapatogênese, parecem estar envolvidos mecanismos genéti-cos e ambientais. A origem clonal, decorrente da prolife-ração desordenada de uma única célula progenitora, é fatoinconteste na maioria, senão em todas as formas de leuce-mias humanas.2 No quadro 1 estão relacionados algunsfatores associados com um risco aumentado para o desen-volvimento de leucemia.

As leucemias agudas são muito mais comuns que ascrônicas em toda a faixa pediátrica.2

A leucemia linfocítica aguda (LLA) representa cercade 75% de todos os casos em crianças. A leucemia mielói-de aguda (LMA) responde por cerca de 20% das leuce-mias e a leucemia mielóide crônica corresponde a aproxi-madamente 5% dos casos, sendo a forma mais comumdas chamadas leucemias crônicas.1

O principal objetivo deste artigo é fazer uma revisãodirecionada para o pediatra que presta atendimento àscrianças com suspeita ou diagnóstico de leucemia. Devido

à maior incidência na faixa etária pediátrica, será feitauma abordagem das formas agudas das leucemias.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações clínicas das leucemias agudas sãoexplicadas pela fisiopatologia da doença. Elas decorrembasicamente de dois processos: a inibição da hematopoie-se pelas células leucêmicas e os efeitos da infiltração leucê-mica de diversos órgãos e sistemas.2 Os sinais e sintomassão geralmente inespecíficos, mas, quando associados,indicam a necessidade de se suspeitar da doença. É impor-tante salientar que, em geral, não é possível distinguir aLLA da LMA com base nas manifestações clínicas iniciais.3

A inibição do crescimento e diferenciação das célulashematopoiéticas normais não ocorre tão somente pelaocupação física da medula óssea e competição nutricionalpor parte das células neoplásicas. Existem várias evidên-cias experimentais de que estas secretariam substânciasinibidoras da mielopoiese.2

De qualquer forma, o efeito final é a diminuição daprodução de hemácias, granulócitos e plaquetas, causan-do quadro de anemia, neutropenia e plaquetopenia no

* Professora Adjunta, Doutora – Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG** Acadêmica da Faculdade de Medicina da UFMG*** Professor Titular, Doutor - Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG

Departamento de Pediatria - Serviço de Hematologia - Faculdade de Medicina - Hospital dasClínicas - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG - Brasil

Endereço para correspondência:Benigna Maria de OliveiraFaculdade de Medicina da UFMGDepartamento de PediatriaAv. Alfredo Balena, 190Belo Horizonte – MGCEP: 30130-100Telefone: 32489442 FAX: 32489397E-mail: [email protected]

Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S9 33

Quadro 1 - Fatores de risco para o desenvolvimento de leucemia

Ambientais Genético/Familiares

Radioterapia Gêmeo de paciente com LLA

Exposições nucleares Síndrome de Down

Exposição intrauterina à irradiação Irmão de paciente com LLA

Consumo de álcool durante agestação

Ataxia-telangiectasia

Neurofibromatose

Síndrome de Bloom

Síndrome de Noonan

Síndrome de Schwachman

Uso de drogas inibidoras da topoisomerase II

Anemia de Fanconi

Fonte: Adaptado das referências 1 e 3

Page 2: Leucemias agudas na infância

sangue periférico. As manifestações clínicas decorrentesdessa pancitopenia são palidez cutâneo-mucosa, infecçõese hemorragias, respectivamente.2 Um aspecto importanteé que a maioria dos pacientes com leucemia apresentadoença disseminada ao diagnóstico, notando-se a presen-ça de células blásticas leucêmicas no sangue periférico e oenvolvimento de baço, fígado e linfonodos. Portanto, nãoé possível falar-se de estadiamento anatômico.

As manifestações dolorosas em membros são freqüen-tes, principalmente na forma de dores ósseas e artralgia,que podem acometer cerca de 40% dos casos. São causa-das por infiltração leucêmica do periósteo ou das articu-lações ou por expansão da cavidade medular decorrenteda presença de células leucêmicas.4

A presença de febre é um achado comum e pode serdecorrente de processo infeccioso, ou ser resultado da pro-dução de citocinas pelas células normais ou leucêmicas.3,4

A hepatomegalia e/ou esplenomegalia estão presentes aodiagnóstico em cerca de 30% a 50% dos pacientes e geral-mente não acarretam distúrbios fisiológicos. A linfodenome-galia também é um achado comum, ocorrendo em 30% a50% dos casos. O aumento dos linfonodos é geralmenteindolor e sem sinais flogísticos locais. A presença de massamediastinal anterior pode ocasionar a síndrome de compres-são da veia cava superior, ou mesmo, estreitamento das viasaéreas por compressão extrínseca. O quadro clínico pode sergrave, com início súbito dos sintomas e evolução rápida parainsuficiência respiratória ou cardíaca. Nesses casos, deve-seiniciar prontamente o tratamento quimioterápico, geral-mente com utilização de corticoesteróides. O uso da radio-terapia raramente é necessário.4,5

A infiltração renal está presente em muitos casos, já queesse órgão é ricamente vascularizado. Entretanto, manifes-tações clínicas que expressem esse fenômeno são pouco fre-qüentes. A infiltração de pulmões e coração, sempre pre-sente, é geralmente silenciosa do ponto de vista clínico.2

O acometimento do sistema nervoso central (SNC)pode ser encontrado ao diagnóstico em cerca de 5% a10% dos pacientes. Existe infiltração das meninges naforma mais freqüente de invasão neurológica, que podemanifestar-se com quadro de cefaléia, vômitos, rigidez denuca e outros sinais de meningismo. Se a infiltração leu-cêmica ocorre na emergência de nervos cranianos moto-res, mais comumente do nervo facial, observa-se paresiaou paralisia correspondente. A infiltração parenquimato-sa sintomática é bastante incomum.2,4

O envolvimento testicular clinicamente detectável éincomum nos casos recém-diagnosticados e caracteriza-sepelo aumento testicular indolor, uni ou bilateral.4

A infiltração da pele, subcutâneo e mucosas é infre-qüente. A LMA pode apresentar-se na forma de cloromas,assim denominado pela coloração esverdeada da superfí-

cie da massa tumoral quando do exame macroscópico dotumor. Os cloromas ou sarcomas granulocíticos sãoencontrados em menos de 5% dos pacientes ao diagnós-tico e, tipicamente, são observados nos ossos e partesmoles da cabeça e pescoço. As leucemias monocítica emielomonocítica podem ocasionar infiltração extensa dagengiva que se torna edemaciada, friável e hemorrágica.2,5

Dados laboratoriais

Hemograma: o hemograma nas leucemias agudas nãoapresenta um padrão único. O diagnóstico de leucemia ésugerido pela presença de células blásticas no esfregaço.No entanto, linfoblastos no sangue periférico não são vis-tos em cerca de 20% dos casos de LLA.3

A contagem global de leucócitos pode estar diminuí-da, normal ou aumentada. Algumas crianças e adultosportadores de leucemia podem apresentar contagensextremamente elevadas de blastos. Este fenômeno éconhecido como hiperleucocitose e pode ser observadoem 5% a 20% dos pacientes com diagnóstico de leuce-mia. A hiperleucocitose é definida como uma contagemperiférica de leucócitos superior a 100.000/mm3 e estáassociada a alto índice de mortalidade precoce, geralmen-te decorrente de falência respiratória ou hemorragia intra-craniana. As manifestações clínicas associadas à hiperleu-cocitose incluem distúrbios visuais, cefaléia e desconfortorespiratório devido à estase vascular, infiltração do SNC eobstrução de capilares pulmonares.6

Em geral, as crianças com leucemia mostram-se anêmi-cas, embora valores normais de hemoglobina possam serencontrados em alguns casos nos quais supõe-se que a evo-lução do clone leucêmico tenha sido muito veloz, nãodando tempo ao aparecimento do quadro de anemia.2,7

A contagem de plaquetas é geralmente diminuídaembora em 20% dos casos a contagem possa estar acimade 100.000/mm3. 2,7

A Tabela 1 resume as principais alterações encontradasno hemograma de pacientes com diagnóstico de LLA.

• mielograma: o diagnóstico das leucemias é firmadopela punção aspirativa da medula óssea. O estudodesse tecido revela a substituição do tecido hemato-poiético normal por células leucêmicas imaturas. Odiagnóstico é confirmado quando mais de 25% a 30%das células nucleadas são blastos. Se a medula nãopuder ser aspirada ou a amostra for hipocelular, abiópsia de medula óssea fornece o material necessáriopara o estudo.3

Os esfregaços são corados por técnicas habituais –May-Grüwald-Giemsa, Leishman ou Wright – e pormétodos citoquímicos.2 O exame morfológico e citoquí-mico dos esfregaços de medula óssea permite o diagnósti-

Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S934

LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA

Page 3: Leucemias agudas na infância

co e a classificação inicial da maioria dos casos de leuce-mia. No entanto, em diversos casos a distinção entre osdiferentes subtipos de leucemia não pode ser feita apenaspelas características morfológicas e citoquímicas. Pormeio do aspirado de medula óssea também são realizadostestes para a caracterização celular imunofenotípica, aná-lise do conteúdo de DNA, análises citogenética e molecu-lar.2,3 Além de auxiliar na classificação das leucemias, aanálise imunofenotípica e genética contribui com infor-mações de valor prognóstico.

• punção lombar: o líquor deve ser analisado à procu-ra de células leucêmicas, pois o acometimento preco-ce do SNC tem implicações prognósticas e terapêuti-cas importantes. Nos casos com acometimento doSNC, o exame do líquor irá mostrar pleocitose e pre-sença de células leucêmicas no exame citológico.• análises bioquímicas: a avaliação da função hepáticae renal, a dosagem de ácido úrico, da desidrogenaselática (LDH) e de eletrólitos – sódio, potássio, cálcio,fósforo e magnésio – devem ser realizadas antes do iní-cio do tratamento. É comum o encontro de níveisaumentados de LDH decorrentes de uma rápida des-truição e regeneração celular.3 As crianças com diag-nóstico recente de leucemia devem receber hidrataçãovenosa vigorosa, alopurinol e, quando indicada, alcali-nização da urina. O principal objetivo é prevenir outratar a hiperuricemia e garantir um fluxo urinário ele-vado, com a finalidade de reduzir a possibilidade deprecipitação de ácido úrico ou de fosfato de cálcio notecido renal, e aumentar a eliminação do potássio, a

fim de se evitar a evolução para insuficiência renal edemais complicações metabólicas da síndrome de lisetumoral. Pacientes portadores de LLA que apresentamelevadas contagens de leucócitos ou grandes massastumorais ao diagnóstico podem apresentar hiperurice-mia, hipercalemia e hiperfosfatemia com hipocalcemiasecundária, mesmo antes do início da quimioterapia.9,10

• estudo da coagulação: na maioria dos casos as pro-vas de coagulação não estão alteradas. Em pacientescom leucemia promielocítica – padrão morfológicodo tipo M3 da classificação FAB – ou em raros casosde LLA tipo T, podem ser observadas alterações suges-tivas de coagulopatia.3

A realização de uma radiografia simples do tórax éimportante para detecção de massa mediastinal. Essaforma de apresentação da doença está fortemente associa-da com o subtipo de LLA derivado de linfócitos T.3,4

Diagnóstico diferencial

Embora o diagnóstico de leucemia seja relativamentefácil, alguns pacientes ainda permanecem longos períodossem que os clínicos ou pediatras suspeitem da doença.Muitas vezes, o atraso no diagnóstico ou o uso de trata-mento inadequado têm conseqüências negativas e podemconstituir um fator prognóstico adverso.3 O diagnósticodiferencial das leucemias deve incluir doenças como apúrpura trombocitopênica imune (PTI), anemia aplásica,artrite reumatóide juvenil, leishmaniose visceral, mono-nucleose infecciosa e outras infecções, e infiltração metas-tática da medula por outras doenças malignas, como oneuroblastoma.4

Quadros indistinguíveis de uma artrite reumatóidepodem ser mimetizados por uma infiltração leucêmicaperiarticular que se manifesta por dor óssea incaracterísti-ca, às vezes bastante intensa, e febre. O diagnóstico deleucemia, em particular da forma linfoblástica, deve serinvestigado de forma cuidadosa, principalmente quandoo médico pretenda iniciar a administração de corticóidessuspeitando de artrite reumatóide, pois essa medicação éefetiva em ambas as condições clínicas e é capaz, portan-to, de mascarar a real natureza do processo subjacente.2

A PTI constitui a causa mais comum de aparecimentosúbito de petéquias e equimoses em pacientes pediátricos.Os pacientes com PTI geralmente apresentam hemogramanormal, exceto pela trombocitopenia e pela presença deplaquetas gigantes na hematoscopia, contrastando com asalterações mais generalizadas das células sangüíneas obser-vadas nos pacientes portadores de leucemia.4

O diagnóstico da leishmaniose visceral deve basear-seem dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais. Oquadro clínico típico é o de um paciente com história defebre prolongada, desânimo, tosse, diarréia, com hepa-

Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S9 35

LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA

Tabela 1 - Dados laboratoriais da leucemia linfocítica aguda ao diagnóstico

Achados laboratoriais Porcentagem de casos (%)

Leucometria inicial

Contagem de Plaquetas

Hemoglobina

< 10 mil/mm3 51

Entre 10-50 mil/mm3 30

< 10 g/dl 80

Entre 20 - 100 mil/mm3 47

> 10 g/dl 20

< 20 mil/mm3 28

> 100 mil/mm3 25

Entre 50-100 mil/mm3 09

> 100 mil/mm3 10

Fonte: Adaptado da referência 7. Estudo realizado pelo Children’s Cancer StudyGroup envolvendo 4.455 criança

Page 4: Leucemias agudas na infância

toesplenomegalia acentuada e sangramentos. Os achadoshematológicos característicos são uma pancitopenia comneutropenia, eosinopenia e leve linfocitose.

Pacientes com diagnóstico de mononucleose infeccio-sa ou outras doenças virais podem apresentar manifesta-ções clínicas semelhantes às da leucemia, como linfadeno-megalia generalizada, esplenomegalia, febre, exantemamáculo-papular e linfocitose. Os linfócitos atípicos obser-vados nas infecções virais devem ser diferenciados dos lin-foblastos. Na maioria dos casos, o diagnóstico diferencialentre essas infecções e os quadros de leucemia pode serfeito sem que haja necessidade da realização do mielogra-ma, mas isso exige experiência laboratorial.4

LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA

A LLA é a neoplasia mais comum na infância. O picode incidência ocorre entre os dois e quatro anos de idade;observa-se uma ligeira predominância em crianças dosexo masculino (1,3M:1F).1

A classificação da LLA depende da combinação dascaracterísticas citológicas, imunológicas e cariotípicas:

• classificação morfológica: a classificação proposta pelogrupo FAB (franco-americano-britânico) distingue trêssubtipos morfológicos da LLA (L1, L2 e L3). Essa clas-sificação não reflete a grande diversidade biológica dadoença. Os linfoblastos leucêmicos não apresentamcaracterísticas citoquímicas ou morfológicas específicas.Sendo assim, o diagnóstico de LLA deve ser sempre quepossível confirmado pela imunofenotipagem.11

• imunofenotipagem: o estudo imunológico das célu-las leucêmicas pode ser feito por citometria de fluxo.Esse método utiliza anticorpos monoclonais para evi-denciar a presença de antígenos de diferenciação celu-lar nas células blásticas.2 As LLA da infância são deri-vadas de células de linhagem B em 80% a 85% doscasos. Cerca de 15% das LLA pediátricas são deriva-das de linfócitos de linhagem T.12 Apesar dos casos deLLA poderem ser subclassificados de acordo com ograu de maturação dos linfócitos B ou T, as diferencia-ções que realmente apresentam importância no quediz respeito à terapêutica, são aquelas que permitemdistinguir as leucemias derivadas de precursores decélulas B, daquelas derivadas de células de linhagem Tou de linfócitos B maduros.11

• citogenética e genética molecular: a análise do carió-tipo das LLA revela inúmeras alterações no número decromossomos – ploidia – e/ou alterações estruturaiscomo inversões, deleções e translocações.Aproximadamente 80% dos pacientes com LLA apre-sentam alterações numéricas ou estruturais dos cro-mossomos. O reconhecimento dessas anormalidades

tem contribuído de forma importante para o entendi-mento da patogênese e para o prognóstico da doença.11

Nos últimos trinta anos, houve uma melhora significa-tiva no prognóstico das crianças portadoras de LLA. Noperíodo anterior à quimioterapia antileucêmica, a doençaera uniformemente fatal e a maioria das crianças sobrevi-via apenas um a dois meses após o diagnóstico.13

Atualmente, 70% a 80% das crianças recém-diagnostica-das em países desenvolvidos apresentam uma sobrevidalivre de doença prolongada, acima de 5 anos, sendo que amaioria destes pacientes alcançará a cura.14,15 Esse sucessotem sido atribuído aos avanços no tratamento quimioterá-pico, emprego do tratamento preventivo do SNC e à ade-quação do tratamento de acordo com os fatores de riscopara recidiva, com intensificação da quimioterapia para osgrupos de prognóstico desfavorável.16

Alguns achados clínicos e laboratoriais presentes aodiagnóstico parecem ter valor prognóstico, possibilitando adivisão dos pacientes em subgrupos, teoricamente comchances de melhor ou pior resposta ao tratamento.8 O regi-me terapêutico empregado é, sem dúvida, o fator prognós-tico mais importante.17 Em crianças portadoras de LLAderivada de precursores de células B, a contagem inicial deleucócitos inferior a 50.000/mm3 e a idade ao diagnósticoentre um e nove anos têm sido consideradas como fatoresprognósticos favoráveis na evolução desses pacientes.Pacientes de outras faixas etárias ou aqueles com contagensde leucócitos mais elevadas são considerados de alto riscopara recidiva. Essas relações prognósticas podem ser expli-cadas pela presença de anormalidades genéticas específi-cas.11 É importante ressaltar que outras características dascélulas leucêmicas, como o índice de DNA, anormalidadescitogenéticas, imunofenótipo e resposta inicial ao trata-mento, podem interferir e/ou modificar o prognóstico dopaciente.18 Além disso, o estado nutricional deficiente e acondição socio-econômica-cultural precária constituem,igualmente, fatores muito desfavoráveis.19

A quimioterapia combinada constitui o eixo principalde tratamento da LLA há mais de 25 anos.14 A maioriados regimes terapêuticos modernos compreende uma fasede indução da remissão seguida das fases de consolidação(intensificação) da remissão e de manutenção. Um pro-grama de tratamento pré-sintomático do SNC deve sem-pre ser instituído precocemente.

A primeira fase do tratamento tem por objetivo indu-zir uma remissão completa da doença, isto é, restaurar ahematopoiese normal com desaparecimento de toda a sin-tomatologia clínica associada. Essa fase geralmente incluio uso de, no mínimo, três drogas – glicocorticóide, vin-cristina, asparaginase e/ou daunomicina.16 Com bomsuporte antiinfeccioso, hemoterápico e metabólico, a taxa

Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S936

LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA

Page 5: Leucemias agudas na infância

de remissão completa esperada é de 96% a 99%. A respos-ta clínica incompleta após essa fase de indução indica mauprognóstico, com altos riscos de falha terapêutica.11

A consolidação ou intensificação constitui uma fase detratamento intensivo, incluindo vários agentes quimiote-rápicos, aplicada logo após obter-se a remissão da doença.Seu objetivo é evitar o surgimento de clones resistentes àsdrogas e é capaz de promover remissões mais prolongadase maior porcentagem de cura.16

As crianças portadoras de LLA, com exceção daquelascom LLA derivadas de células B maduras, necessitam detratamento prolongado, com duração total de dois a trêsanos, para que se possa evitar recidiva da doença. A fase demanutenção da quimioterapia, na maioria dos protocolosterapêuticos, tem como base o uso diário da 6-mercapto-purina, acompanhada de doses semanais de metotrexato epulsos adicionais de vincristina e prednisona.14

O tratamento pré-sintomático do SNC é um compo-nente essencial dos regimes terapêuticos e consiste de apli-cações intratecais periódicas de metotrexato/citarabina edexametasona, durante todo o tratamento. Atualmente, aradioterapia craniana tem sido reservada apenas para osgrupos de pacientes com alto risco de recidiva no SNC.Entre esses estão os pacientes com infiltração leucêmicado SNC ao diagnóstico, leucemia de células T e a LLAcom cromossomo Philadelphia.12

As indicações para o transplante de medula óssea(TMO) durante uma primeira remissão permanecemcontroversas. O TMO é usualmente indicado parapacientes que não alcançaram a remissão após a primeirafase de indução e para aqueles que apresentaram umasegunda remissão após uma recidiva hematológica.12 Noentanto nas recidivas tardias, ou seja, naquelas que ocor-rem depois dos primeiros 30 meses após diagnóstico, con-segue-se um índice de resgate entre 40% e 70% com otratamento quimioterápico, tornando também controver-so o papel do TMO nesses casos.20,21

Apesar dos altos índices de cura, aproximadamente20% a 30% das crianças apresentam recidiva da doença,a qual ocorre, geralmente, nos primeiros cinco anos apóso diagnóstico.20 O sítio de recaída pode ser medular ouextramedular, atingindo qualquer órgão ou tecido, comoSNC, testículo, olhos, ovário e útero. A medula óssea é olocal mais freqüente de recidiva. A recidiva é a principalcausa de interrupção da remissão, seguida por um peque-no número de casos nos quais a morte é secundária ainfecção, estando o paciente em remissão.22

LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA

A LMA é uma doença caracterizada pela proliferaçãoclonal e maturação aberrante de um dos precursores

hematopoiéticos da linhagem mielóide. A alteração quedesencadeia o processo neoplásico pode ocorrer em qual-quer das diferentes linhagens celulares – eritróide, granu-locítica, monocítica ou megacariocítica – dando origemaos vários tipos de LMA atualmente conhecidos.

Existem vários sistemas de classificação da LMA. Osistema mais utilizado é o desenvolvido pelo grupo FAB,o qual classifica a LMA em 9 subtipos distintos de acor-do com a linhagem mielóide envolvida e o grau de dife-renciação das células leucêmicas. Essa classificação baseia-se nas características morfológicas e citoquímicas dascélulas blásticas.23 A Tabela 2 mostra uma distribuiçãoaproximada dos subtipos FAB da LMA em pacientes commenos de 21 anos de idade.5

Na LMA a imunofenotipagem é utilizada para definira linhagem celular, especialmente nos casos em que amorfologia e a citoquímica são inconclusivas. Uma dasprincipais contribuições da análise imunofenotípica é acaracterização dos subgrupos FAB M0 e M7.5

Anormalidades cromossômicas recorrentes são detec-tadas na maioria das crianças com LMA. Várias dessasalterações estão diretamente relacionadas a um subtipoFAB específico e apresentam importância prognóstica,podendo, também, funcionar como marcadores tumo-rais.24 Os estudos de citogenética e biologia molecular tor-naram-se parte essencial das rotinas de diagnóstico empacientes com LMA.

Em relação a LLA, progressos limitados têm ocorridopara a cura da LMA nas últimas décadas. Existem diferen-ças importantes entre os tratamentos empregados na LLAe na LMA. As principais diferenças são: uma fase de indu-ção da remissão que visa produzir uma mielossupressão

Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S9 37

LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA

Tabela 2 - Classificação da LMA na infância, segundo os critérios daclassificação franco-americano-britânica (FAB)

Subtipo FAB Porcentagem do total

M0 – leucemia mielóide aguda com evidênciasmínimas de diferenciação mielóide

2%

M1 – leucemia mielóide aguda sem maturação 15% - 20%

25% - 30%M2 – leucemia mielóide aguda com maturação

20%M4 – leucemia mielomonocítica aguda

2% - 9%M5 – leucemia monocítica aguda

3% - 12%M7 – leucemia megacariocítica

5% - 10%*M3 – leucemia promielocítica aguda

3% - 5%M6 – eritroleucemia

5% - 10%*M4Eo – leucemia mielomonocítica aguda comeosinófilos anormais

* Nos países latinos-americanos, incluindo o Brasil, a prevalência da forma M3 podechegar a 30%.Fonte: Adaptado da referência 5

Page 6: Leucemias agudas na infância

intensa, um período de consolidação e manutenção deno-minado pós-remissão, o qual é bastante mielossupressivo,e a utilização mais freqüente do TMO em pacientes queatingiram a primeira remissão.3, 25

Está bem estabelecido que o protocolo de induçãodeve incluir a citarabina associada a uma antraciclina –daunorrubicina, idarubicina ou mitoxantrona.Aproximadamente 75% a 80% dos pacientes alcançam aremissão completa após o primeiro ciclo de tratamento.Essa taxa só é atingida se as medidas de suporte e o trei-namento da equipe forem adequados.2, 23

Assim que a remissão é induzida, tratamento maisintensivo dos pacientes com LMA é essencial para evitarrecidiva. As alternativas terapêuticas incluem a quimiote-rapia, o transplante alogênico de medula óssea de doado-res relacionados ou não, e o TMO autólogo.

A intensificação do tratamento após a remissão podeser feita com a utilização de múltiplas drogas não utiliza-das na indução ou com citarabina em altas doses.2 Amaioria dos pacientes, entretanto, apresenta recaída dadoença com o uso exclusivo de quimioterapia, situando-se a probabilidade de cura entre 30% e 40%.26 Algunsgrupos de pacientes apresentam melhor perspectiva decura, mesmo com o uso de quimioterapia, como os por-tadores da síndrome de Down.25 Os pacientes com leuce-mia promielocítica (M3) beneficiam-se do uso de ácidotransretinóico associado à quimioterapia. A probabilidadeestimada de sobrevida livre de doença a longo prazo paraesses pacientes é de aproximadamente 70%.27

O transplante de células progenitoras hematopoiéticastem sido amplamente utilizado no tratamento da LMAinfantil em suas várias fases, incluindo-se sua realizaçãodurante a primeira remissão, como forma de intensifica-ção ou consolidação, e na segunda remissão – após recidi-va – ou em outras fases mais avançadas e mesmo na situa-ção de refratariedade primária à quimioterapia.28 Os resul-tados de estudos prospectivos mostram superioridade dosresultados alcançados com o TMO alogênico quandocomparado ao transplante autólogo ou à quimioterapia.29

Apesar da tendência de se indicar o TMO para pacientesportadores de LMA em primeira remissão, existemimperfeições metodológicas nos estudos realizados até omomento, as quais impedem uma conclusão definitivasobre sua superioridade. Os resultados de diferentes estu-dos sugerem que o transplante alogênico de medula ósseapode curar até 50% a 60% dos receptores.23

SUMMARY

The leukemias are the most common malignant neoplasm in child-hood. They are responsible for one third of all childhood cancers.Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for about 75% ofcases of childhood leukemia. Acute myelogenous leukemia (AML)

represents 15% to 20% of cases in patients less than 15 years old.The clinical manifestations of acute leukemias are secondary toinhibition of hematopoiesis by leukemic cells and to the effects ofleukemic infiltration in different organs and systems. Anemia iscaused by reduction of erythrocytes, bleeding is secondary tothrombocytopenia, and infections are related to neutropenia. Theinfiltration of tissues results in hepatomegaly, splenomegaly andlymphadenopathy. Acute leukemias are diagnosed by a bone mar-row aspirate that demonstrates more than 25% of the bone mar-row cells as a relatively homogeneous population of blasts. Thetreatment of ALL consists of prolonged chemotherapy regimens.The role of allogeneic bone marrow transplantation during firstremission remains controversial. The probability of cure in ALLreaches 80%. In AML, with chemotherapy alone, the probability oflong term disease free survival is from 30% to 40%. When bonemarrow transplantation is used the estimated probability of prolon-ged disease free survival is 50% to 60%.

Keywords: leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acutemyelogenous leukemia

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bathia S, Robinson L. Epidemiology of leukemia in childhood. In:Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT, eds. Nathan andOski´s Hematology of Infancy and childhood. 6th ed. Philadelphia:Saunders; 2003. p.1081-1100.

2. Viana MB. Leucemias e linfomas pediátricos. In: Murad AM, ed.Oncologia. Bases clínicas do tratamento. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan; 1996. p.372-383.

3. Ribeiro R. Leucemia linfóide aguda na infância e adolescência. In:Zago MA, Falcão RP, Pasquini R, eds. Hematologia. Fundamentos eprática. São Paulo: Atheneu; 2001. p.487-518.

4. Silverman LB, Sallan SE. Acute lymphoblastic leukemia. In: NathanDG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT, eds. Nathan and Oski´sHematology of Infancy and childhood. 6th ed. Philadelphia: Saunders;2003. p.1135-1166.

5. Ebb DH, Weinstein HJ. Diagnosis and treatment of childhood acutemyelogenous leukemia. Pediatr Clin North Am 1997; 44:847-862.

6. Kelly KM, Lange B. Oncology emergencies. Ped Clin North Am 1997;44:809-830.

7. Miller DR, Miller LP. Acute lymphoblastic leukemia in children: anupdate of clinical, biological, and therapeutic aspects. Crit Rev OncolHematol 1990; 10:131-164.

8. Pui C-H. Acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin North Am 1997;44: 831-846.

9. Altman A. Acute tumor lysis sydrome. Semin Oncol 2001; 28 Suppl 5:2-8.

10. Sallan S. Management of acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol2001; 28 Suppl 5: 9-12.

11. Pui C H, Evans, W E Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med1998; 339:605-615.

12. Falcão RP. Leucemia linfóide aguda em adultos e crianças.Características morfológicas e imunofenotípicas. Ser Monogr Esc BrasHemalol 2002; 9: 25-35.

13. Beutler E. The treatment of acute leukemia: past, present, and future.Leukemia 2001; 15:658-661.

14. Chessels JM. Recent advances in management of acute leukemia. ArchDis Child 2000; 82:438-442.

15. Pui C-H, Sallan S, Relling MV, Masera G, Evans WE. Internationalchildhood acute lymphoblastic leukemia workshop: Sausalito, CA, 30november – 1 december 2000. Leukemia 2001; 15: 707-715.

16. Pui C H, Campana D, Evans WE. Childhood acute lymphoblastic leu-kemia – current status and future perspectives. Lancet Oncol 2001;2:597-607.

Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S938

LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA

Page 7: Leucemias agudas na infância

17. Pinkel D. Selecting treatment for children with acute lymphoblasticleukemia. J Clin Oncol 1996; 14:4-6.

18. Chessels JM. Risk analysis in acute lymphoblastic leukemia: problemsand pitfalls. Eur J Cancer 1995; 31 A: 1656-1659.

19. Viana MB, Fernandes RAF, Oliveira BM, Murao M, Paes CA, DuarteAA. Nutritional and socio-economic status in the prognosis of child-hood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2001; 86:113-120.

20. Uderzo C, Conter V, Dini G, Locatelli F, Miniero R, Tamaro P.Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia after the firstrelapse: curative strategies. Haematologica 2001; 86:1-7.

21. Pereira WV. Tratamento das recidivas da leucemia linfocítica aguda nainfância e adolescência. Ser. Monogr.Esc.Bras.Hemalol 2002; 9:36-45.

22. Felice MS. Recaídas en LLA pediátrica: como tratar los pacientes quehan recibido terapeuticas agresivas. Âmbito hospitalar 1997; 6:33-36.

23. Lowenberg, B, Dowing, JR, Burnett, A. Acute myeloid leukemia. NEngl J Med 1999; 341:1051-1062.

24. Bennett C, Hsu K, Look AT. Myeloid leukemia, myelodysplasia, andmyeloproliferative disease in children. In: Nathan DG, Orkin SH,

Ginsburg D, Look AT, eds. Nathan and Oski´s Hematology of Infancyand childhood. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2003. p.1167-1209.

25. Pereira WV. Tratamento da leucemia mielocítica aguda na infância eadolescência. Ser. Monogr.Esc.Bras.Hemalol 2002; 9: 97-106.

26. Viana MB, Cunha KCCMS, Ramos G, Murao M. Leucemia mielóideaguda na criança: experiência de 15 anos em uma única instituição. JPediatr (Rio J) 2003; 79 489-496.

27. Botton S, Coiteux S, Chevret C, Rayon E, Vilmer M et al. Outcomeof childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acidand chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:1404-1412.

28. Pasquini R. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas(TCPH) na leucemia mielóide aguda (LMA) em crianças. Ser.Monogr.Esc.Bras.Hemalol 2002; 9: 126-133.

29. Woods WG, Neudorf S, Gold S, Sanders J, Buckley JD, Barnard DRet al. A comparasion of allogeneic bone marrow ttransplantation, auto-logous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy inchildren with acute myeloid leukemia in remission: a report from theChildren´s Cancer Group. Blood 2001; 97:56-62.

Rev Med Minas Gerais 2004; 14 (1 Supl. 1): S33-S9 39

LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA