Lesão e morte celular

Nathalia Fuga – Patologia Página 1

Lesão e morte celular

1 Definição de Patologia

2 Lesão celular

A – Reações ao estresse persistente e à lesão celular

B – Lesão Reversível

- edema

- esteatose

C – Lesão Irreversível

- necrose

- apoptose

3 Gangrena

1 – Definição

Patologia é o estudo dos transtornos das moléculas, células, tecidos e funções

que ocorrem nos organismos vivos em resposta a agentes lesivos ou eventos carenciais.

Essas respostas muitas vezes comprometem a saúde, levando à doença.

Dentre os agentes causadores de doença, podemos citar: microorganismos

patogênicos, formas variadas de energia (radiação, calor), privação de proteínas,

influência de fatores genéticos.

Alguns processos de defesa, como a inflamação, representam uma forma de

defesa do organismo para salvar a vida do indivíduo. Em alguns casos, esses

mecanismos neutralizam o agente lesivo e não ocorre a doença de forma clinicamente

detectável. Em outros casos podem ocorrer reações.

Quando as respostas não são eficientes ocorre o aparecimento de sinais

(alterações visíveis) e sintomas (anormalidades sistêmicas). Portanto, as reações que

ocorrem em resposta a um agente lesivo podem variar de despercebidas até graus

variáveis e podem ser benéficas ou danosas.

2 – Lesão celular

Apesar do ambiente em que vivemos apresentar muitas variações, como

temperatura, umidade atmosférica, pressão atmosférica, o ambiente onde nossas células

estão, o interstício, apresenta poucas alterações. Isso ocorre porque somos dotados de

mecanismos capazes de proteger e regular as atividades vitais.

Em algumas situações, como uma demanda por maior trabalho das fibras

musculares, pode ocorrer adaptação celular a esse meio hostil. Estas adaptações podem

ocorrer em situações normais como a gravidez (hiperplasia dos ácinos mamários),

menopausa (atrofia do endométrio) ou situações anormais, como ocorre na hipertensão

arterial, por causa do aumento da resistência vascular periférica e que produz hipertrofia

cardíaca. Caso este estímulo nocivo seja mais intenso ou mais prolongado, a capacidade

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A resposta celular depende do tipo da agressão, sua duração e sua intensidade.

As consequências da agressão à célula dependem do tipo celular, estado e adaptabilidade da

célula agredida.

Em resposta a um estresse persistente a célula morre ou se adapta.

As lesões celulares causam alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais componentes

celulares, levando a alteração de uma ou mais funções celulares.

adaptativa da célula é excedida e ocorre lesão celular, que pode ser reversível ou

irreversível.

- lesão celular reversível: ocorre quando a célula agredida pelo estímulo

nocivo sofre alterações funcionais e morfológicas, porém mantém-se viva, recuperando-

se quando o estímulo nocivo é retirado ou cessa.

- lesão celular irreversível: ocorre quando a célula torna-se incapaz de se

recuperar depois de cessada a agressão, caminhando para a morte celular.

As principais causas de lesão celular são:

1) Privação de oxigênio (hipóxia ou anóxia) - asfixia, altitudes extremas

2) Isquemia - obstrução arterial.

3) Agentes físicos - trauma mecânico, queimaduras, radiação solar.

4) Agentes químicos - álcool, medicamentos, poluentes ambientais, venenos.

5) Agentes infecciosos - vírus, bactérias, fungos.

6) Reações imunológicas - doenças auto-imunes, reação anafilática.

7) Defeitos genéticos - anemia falciforme.

8) Alterações nutricionais - obesidade, má-nutrição.

Os mecanismos de lesão celular podem ser:

1) Depleção do ATP

Quando ocorre diminuição do ATP (por anóxia, isquemia, envenenamento),

ocorre falha nas bombas de sódio e potássio, que são localizadas na

membrana celular, levando a entrada de Na e água, o que causa edema

intracelular. Esse é o início da falência celular, pois todos os mecanismos

dependentes de energia são afetados, podendo ocorrer morte celular.

2) Lesão mitocondrial

Lesões celulares frequentemente são acompanhadas por alterações

morfológicas das mitocôndrias. As mitocôndrias são lesadas por diversos

mecanismos, e essas lesões podem levar a morte celular por diminuição na

produção de energia.

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3) Influxo de cálcio para o citosol e perda da homeostase do cálcio

A homeostase do cálcio é indispensável para a manutenção das funções

celulares. A falência da bomba de cálcio promove a sua entrada para a célula

e seu acúmulo no citoplasma. O cálcio promove a ativação de diversas

enzimas que promovem a inativação do ATP (ATPases), lise das membranas

celulares (fosfolipases), lise das proteínas estruturais e das membranas

(proteases) e fragmentação da cromatina (endonucleases).

4) Acúmulo de radicais livres do oxigênio

Como conseqüência do metabolismo celular normalmente há formação de

pequena quantidade de radicais livres, que tem potencial lesivo para as

células. Estas possuem mecanismos de defesa que evitam danos por estes

radicais livres (vitamina C, catalase, superóxido-dismutases, glutation

peroxidase, ferritina, ceruloplasmina). Porém um desequilíbrio neste sistema

(aumento da formação e/ou diminuição da inativação) pode levar a lesões

celulares.

5) Defeitos na permeabilidade das membranas

A perda da permeabilidade seletiva das membranas celulares causa uma série

de transtornos à célula, permitindo a entrada ou escape de substâncias. Esta

lesão pode ser causada por falta de energia (isquemia) ou por lesão direta por

toxinas, vírus, substâncias químicas, fragmentos do complemento, etc. Os

mecanismos bioquímicos envolvidos são: disfunção mitocondrial, perda de

fosfolipídios das membranas, anormalidades no citoesqueleto, radicais livres,

subprodutos da fragmentação dos lipídios.

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Na clínica atrofia é conhecida como diminuição do volume e/ou da função de um órgão. É necessário estabelecer a diferença de atrofia de um órgão e atrofia celular. A atrofia de um órgão pode ocorrer por atrofia reversível das células que compõe esse órgão ou pela perda irreversível dessas células.

A hipertrofia de um órgão pode ser causada por aumento do tamanho das células (hipertrofia celular), pelo aumento do número de células (hiperplasia) ou por ambos.

A – Reações ao estresse persistente e à lesão celular

A resposta celular à uma lesão subletal pode levar a uma adaptação celular ao

meio adverso em que ela está inserida. A célula pode apresentar diferentes respostas

adaptativas:

1) Atrofia: é uma resposta adaptativa em que a célula diminui de volume e paralisa

suas funções diferenciadas, reduzindo sua necessidade de energia ao mínimo.

As causas de atrofia são:

- redução da demanda funcional:

imobilização de um membro, tempo

prolongado em leito.

- suprimento inadequado de oxigênio: a

interferência no suprimento sanguíneo de

uma determinada área é conhecida como

isquemia. Quando ocorre uma isquemia

total, temos morte celular, entretanto

quando ela é parcial, ocorre a atrofia por

diminuição de oxigenação e consequentemente de produção de energia.

- nutrientes insuficientes: a inanição ou a desnutrição levam a atrofia,

principalmente muscular.

- interrupção dos sinais tróficos: alguns tecidos respondem a ação de determinados

hormônios. No caso da retirada da glândula que produz esse hormônio, podemos ter

atrofia. Por exemplo: o câncer prostático é altamente responsivo a testosterona, o

uso de antagônicos desse hormônio faz com que ele regrida.

- envelhecimento: com a idade, o tamanho de todos os órgãos parenquimatosos

tende a diminuir (atrofia senil).

2) Hipertrofia: é uma resposta aos sinais tróficos ou a uma demanda funcional e

gera aumento do volume da célula acompanhado por maior capacidade funcional. A

hiperplasia pode ocorrer por diferentes causas:

- Hipertrofia fisiológica (hormonal): por

exemplo, durante a adolescência uma maior

produção de hormônios sexuais leva à

hipertrofia dos órgãos sexuais, o uso de

esteroides leva à hipertrofia muscular.

- Maior demanda funcional: essa demanda pode ser fisiológica ou não. O aumento do

tamanho e da força muscular após o exercício físico repetitivo é um exemplo

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Hipertrofia e hiperplasia não são mutuamente excludentes, ao contrário, quase sempre ocorrem concomitantemente.

fisiológico, entretanto o aumento do tamanho do coração devido à hipertensão é

patológico.

3) Hiperplasia: é um aumento

no número de células de um

órgão ou tecido, e suas

causas podem ser:

- Estimulação hormonal: pode ser

fisiológico ou não. No caso de tumores

produtores de hormônios podemos ter

respostas hiperplásicas.

- Maior demanda funcional: um

exemplo é a residência em grandes

altitudes. Uma diminuição nos níveis de oxigênio da atmosfera leva à hiperplasia

compensatória dos precursores de eritrócitos aumentando o número de eritrócitos

circulantes.

- lesão celular crônica: a lesão crônica como inflamação crônica, e ou exposição crônica

a agentes químicos e físicos resulta em resposta hiperplásica. Por exemplo, um calçado

apertado pode levar à hiperplasia da pele do pé (calos).

4) Metaplasia: é a conversão de um tipo de célula diferenciada em outro

tipo. É bastante comum a substituição de células do esôfago, no caso de refluxo

crônico, por células de mucosa glandular do tipo gástrico. Essa é uma adaptação

que visa proteger as células da lesão provocada pelo ácido gástrico. Não é por ser

adaptativa, que a metaplasia não é lesiva. A metaplasia de células escamosas

protegem os brônquios da fumaça tóxica do tabaco, mas também compromete a

produção de muco e de cílios, prejudicando a função. Além disso, a metaplasia

pode favorecer as neoplasias. A metaplasia é reversível. Quando um fumante

abandona o tabagismo o epitélio metaplásico retorna ao normal.

5) Displasia: refere-se ao crescimento e maturação desordenados dos

componentes celulares de um tecido. Pode ocorrer variação no tamanho e na forma

das células; aumento, irregularidade e hipercromatismo dos núcleos; arranjo

desordenado nas células do epitélio. A displasia é uma lesão pré-neoplásica no

sentido de que é uma fase necessária na evolução até o aparecimento das várias

fases do câncer. Em alguns órgãos, chega-se a estabelecer a displasia como uma

dessas fases. No entanto, em oposição ao câncer, as células displásicas não são

completamente autônomas e o aspecto do tecido pode se reverter para o normal.

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A lesão celular reversível pode levar ao acúmulo de água no interior da célula (edema) ou a o acúmulo de gordura no interior da célula (esteatose).

A lesão celular irreversível leva à morte celular por dois mecanismos: necrose e apoptose (morte celular programada).

6) Depósito intracelular ou

inclusão celular: é o acúmulo de

substâncias no interior da célula. Essas

substâncias podem ser normais ou

anormais, endógenas ou exógenas,

lesivas ou inócuas.

- nutrientes: como gordura e

glicogênio podem ser armazenados

para uso posterior.

- substâncias não metabolizadas,

como partículas exógenas (sílica e

carbono inalados, pigmentos de

tatuagem, acúmulo de partículas de

carvão inalas no pulmão - antracose) e pigmentos endógenos insolúveis (lipofuscina

e melanina).

- Sobrecarga de componentes corporais normais, como ferro, cobre, colesterol.

- Proteínas anormais que podem ser tóxicas quando retidas na célula (por

exemplo, corpúsculo de Lewy na doença de Parkinson).

B – Lesão celular reversível

A lesão reversível ocorre quando a célula agredida pelo estímulo nocivo sofre

alterações funcionais e morfológicas, porém mantém-se viva, recuperando-se quando o

estímulo nocivo é retirado ou cessa.

Como consequência das lesões celulares reversíveis temos:

1) Edema celular que ocorre quando a célula é incapaz de manter o seu

equilíbrio iônico, ocorrendo entrada e acúmulo de sódio e água na célula. Ao

microscópio ótico nota-se aumento do tamanho da célula, que geralmente

torna-se arredondada e com citoplasma pálido, às vezes percebendo-se

pequenos vacúolos. O núcleo mantém-se na sua posição normal. Ocorre

principalmente nas células tubulares renais e nas células miocárdicas.

Macroscopicamente o órgão acha-se com peso e volume aumentados, pálido

e túrgido.

2) Esteatose ocorre por hipóxia, agressão por toxinas ou alterações

metabólicas. Neste caso formam-se vacúolos pequenos ou grandes de

gordura no citoplasma, que podem deslocar o núcleo para a periferia da

célula. Ocorre principalmente nos hepatócitos e células miocárdicas.

Macroscopicamente o órgão acha-se com peso e volume aumentados, mole,

amarelado.

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B – Lesão celular irreversível

A lesão celular irreversível ocorre quando a célula torna-se incapaz de se

recuperar depois de retirado o estímulo agressivo, caminhando para a morte celular.

As lesões celulares irreversíveis levam a célula a dois possíveis mecanismos: necrose

ou apoptose.

1) Necrose são as alterações que ocorrem após a morte celular em um

organismo vivo. É sempre patológica e habitualmente provoca inflamação no local

afetado. Estas alterações podem ser inicialmente vistas ao microscópio eletrônico,

posteriormente ao microscópio ótico e finalmente a olho nu.

As membranas das células necróticas perdem a sua integridade, ocorrendo

extravasamento de substâncias contidas nas células. Isto tem importância clínica, pois

algumas delas são especialmente abundantes em determinados tipos celulares. Estas

substâncias entram na corrente circulatória, podendo ser detectadas e interpretadas

como evidência de morte celular. Nos casos de infarto agudo do miocárdio, por

exemplo, Troponinas (Tn-I e Tn-T) e creatina quinase (CK-MB) acham-se presentes ou

elevadas no sangue periférico, onde podem ser dosadas, constituindo assim importante

método diagnóstico.

A necrose causa inflamação nos tecidos adjacentes para a eliminação dos tecidos

mortos e posterior reparo. Durante este processo inflamatório acumulam-se leucócitos

na periferia do tecido lesado, que liberam enzimas úteis na digestão das células

necróticas. O aspecto morfológico da necrose resulta da digestão das células necróticas

por suas próprias enzimas (autólise) ou de enzimas derivadas dos leucócitos (heterólise).

As alterações citoplasmáticas consistem em aumento da acidofilia,

citoplasmólise, retração e vacuolização. As alterações nucleares consistem em

cariopicnose (retração do núcleo e aumento da basofilia nucleares), fragmentação do

núcleo e cariólise (lise da cromatina). A célula perde o contorno, a coloração diferencial

e ocorre descamação patológica.

- Classificação das necroses quanto ao aspecto:

De acordo com a causa da necrose e com o tecido lesado o seu aspecto pode

variar.

a) Necrose por coagulação (= isquêmica): causada por isquemia do local

(venenos de ação local, queimadura). É frequentemente observada nos infartos

isquêmicos, como infarto do miocárdio. Há perda da nitidez dos elementos nucleares e

manutenção do contorno celular devido à permanência de proteínas coaguladas no

citoplasma, sem haver rompimento da membrana celular. Ocorre desnaturação das

proteínas e das enzimas, não ocorrendo autólise. Apresenta coloração branca ou cinza e

aspecto firme.

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b) Necrose por liquefação: o tecido necrótico fica limitado a uma região, geralmente

cavitária, havendo a presença de grande quantidade de neutrófilos e outras células

inflamatórias (os quais originam o pus). É comum em infecções bacterianas. Pode ser

observada nos abscessos e no sistema nervoso central, bem como em algumas

neoplasias malignas.

c) Necrose caseosa: tecido esbranquiçado, granuloso, amolecido, com aspecto de

"queijo friável". Microscopicamente, o tecido exibe uma massa amorfa composta

predominantemente por proteínas e lipídios. É comum de ser observada na tuberculose,

em neoplasias malignas e em alguns tipos de infarto. Na sífilis, por ter consistência

borrachóide, é denominada de necrose gomosa.

d) Necrose fibrinóide: o tecido necrótico adquire uma aspecto hialino, acidofílico,

semelhante à fibrina. Pode aparecer na ateroesclerose, na úlcera péptica etc.

e) Necrose gangrenosa: provocada por isquemia ou por ação de microrganismo. Pode

ser úmida ou seca, dependendo da quantidade de água presente. A úmida

frequentemente envolve a participação de bactérias anaeróbias, as quais promovem uma

acentuada destruição protéica e putrefação. Comum em membros inferiores e em órgãos

internos que entraram em contato com o exterior, como pulmões e intestino.

f) Necrose enzimática: ocorre quando há liberação de enzimas nos tecidos; a forma

mais observada é a do tipo gordurosa, principalmente no pâncreas, quando pode ocorrer

liberação de lipases, as quais desintegram a gordura neutra dos adipócitos desse órgão.

g) Necrose hemorrágica: quando há presença de hemorragia no tecido necrosado; essa

hemorragia às vezes pode complicar a eliminação do tecido necrótico pelo organismo.

O tecido necrótico pode evoluir para calcificação distrófica, cicatrização ou mesmo

regeneração.

2) Apoptose é também chamada de morte celular programada em virtude do seu

mecanismo envolver a degradação do DNA e das proteínas celulares segundo um

programa celular específico. Nesta forma de morte celular não há vazamento de

proteínas através da membrana celular, ocorrendo fagocitose da célula apoptótica sem

inflamação local. A apoptose pode ser fisiológica ou patológica.

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A lesão celular é resultado de qualquer alteração bioquímica ou estrutural que comprometa a

capacidade funcional normal de uma célula. Ela tem graus variáveis, e pode ser reversível ou

irreversível. Agressões mais intensas ou prolongadas podem levar a alterações celulares

reversíveis como a esteatose. Estas alterações são chamadas reversíveis, pois caso o estímulo

agressor seja retirado ou cesse, as células retornam ao seu estado normal, funcionalmente e

morfologicamente.

Caso o estímulo agressor seja mais prolongado ou mais intenso, ocorre lesão celular

irreversível, culminando com a morte da célula.

Exemplos de apoptose fisiológica são a destruição programada de células

durante a embriogênese e a involução mamária após a lactação. A apoptose patológica

ocorre em condições tais como hepatite por vírus (hepatócitos apoptóticos), atrofia

acinar após a obstrução de ductos glandulares e destruição de células lesadas por

radiação.

Morfologicamente as células apoptóticas diminuem de tamanho, exibem

cromatina condensada formando agregados próximo à membrana nuclear. A seguir há

formação de corpos apoptóticos (fragmentos celulares), percebendo-se finalmente a

fagocitose das células ou de seus fragmentos por macrófagos.

Mudanças na membrana plasmática das células apoptóticas que passam a

expressar determinadas substâncias químicas (fosfatidilserina), as tornam precocemente

alvo de fagocitose pelos macrófagos, sem a liberação de substâncias que produziriam

inflamação local e, portanto maior lesão tecidual.

3 – Gangrena

Forma de evolução de necrose resultante da ação de agentes externos sobre o

tecido necrosado. As formas de gangrena variam suas características conforme a

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velocidade de instalação do processo, as causas e o aspecto morfológico final do quadro

(grau de hidratação dos tecidos necróticos).

a) Gangrena seca – resulta da desidratação da região atingida quando em

contato com o ar,

também chamada

de mumificação

(aspecto de

pergaminho). Tem

cor escura, azulada

ou negra, pode

aparecer nas pontas

dos dedos, ponta do

nariz e artelhos em

decorrência de lesões vasculares (diabetes).

b) Gangrena úmida- decorre da invasão de microorganismos anaeróbicos

produtores de enzimas que liquefazem o tecido e liberam gases, favorecendo

assim a formação de bolhas no tecido. Ocorre em necrose de tubo digestivo,

pulmão e pele (regiões úmidas). A absorção dos produtos da gangrena pode

levar a choque séptico.

c) Gangrena gasosa - secundária a contaminação do Clostridium que produz

enzimas proteolíticas e lipolíticas e gases em grande quantidade,

favorecendo a formação de bolhas gasosas. Foi muito comum na segunda

guerra.