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UNIVERSIDADE DO MARANHÃO
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO, PESQUISA E EXTENSÃO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOLOGIA PARASITÁRIA
KENIA REGINA OLIVEIRA MAIA
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DA TUBERCULOSE MULTIRRESISTENTE, EM HOSPITAL DE REFERÊNCIA, NO ESTADO DO MARANHÃO, DURANTE O PERÍODO DE 2007-2012
SÃO LUÍS
2012
KENIA REGINA OLIVEIRA MAIA
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DA TUBERCULOSE MULTIRRESISTENTE EM
HOSPITAL DE REFERÊNCIA, NO ESTADO DO MARANHÃO, DURANTE O
PERÍODO DE 2007-2012
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Biologia Parasitária como parte
dos requisitos para a obtenção do título de
Mestre em Biologia Parasitária.
Orientador: Prof. Dr. Sílvio Gomes Monteiro
Co-orientadora: Profª Drª Patrícia Figueiredo
SÃO LUÍS
2012
M217p Maia, Kenia Regina Oliveira
Perfil epidemiológico da Tuberculose Multirresistente, em
Hospital de Referência, no Estado do Maranhão, durante o período
de 2007-2012. / Kenia Regina Oliveira Maia. São Luís: UNICEUMA,
2012.
43p.
Dissertação (Mestrado) – Programa de Pós-Graduação em
Biologia Parasitária. Universidade do Maranhão, UNICEUMA, 2012.
1. Tuberculose pulmonar, 2. Imunidade, 3. Epidemiologia. 4.
Multirresistência. I. Monteiro, Sílvio Gomes (Orientador). II
Figueiredo, Patrícia (Co-orientadora). III. Título
CDU: 616.24-002.5(812.1)
Kenia Regina Oliveira Maia
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DA TUBERCULOSE MULTIRRESISTENTE, EM UM
HOSPITAL DE REFERÊNCIA, NO ESTADO DO MARANHÃO, DURANTE O
PERÍODO DE 2007-2012
A Comissão julgadora da Defesa do Trabalho Final de Mestrado
em Biologia Parasitária, em sessão pública realizada no dia / / ,
considerou o(a) candidato(a)
( ) APROVADA ( ) REPROVADA
1) Examinador __________________________________
2) Examinador ___________________________________
3) Examinador ___________________________________
4) Presidente (Orientador)__________________________________
Dedicatória
Aos meus filhos Tarsila Rejane, Antônio
Neto e Tássia Rosana e aos meus netos
Henrique Dimas e Giovanna, abrindo
caminhos.
AGRADECIMENTOS
- Em primeiro lugar a Deus, o Mestre dos Mestres, em quem eu deposito todo o
mérito deste trabalho
- Ao Magnífico Reitor Dr. Marcos Barros e Silva
- Ao Pró-Reitor de Pós-Graduação, Pesquisa e Extensão Dr. Valério Monteiro Neto
- Ao Coordenador de Mestrado em Biologia Parasitária Dr. Marcos Augusto Grigolin
Grisotto
- Ao meu orientador, Dr. Sílvio Gomes Monteiro, por sua amizade, paciência e,
sobretudo, por sua competência
- À minha co-orientadora Dra. Patrícia Figueiredo que muito contribuiu incentivando
o trabalho, analisando textos e reforçando a perseverança, sem medir esforços nem
escolher horários
- Ao Dr. Ibraim Almeida, referência junto ao Ministério da Saúde, mestre exemplar,
colaborando com sua experiência e sabedoria no tratar dos portadores de
Tuberculose, no Estado do Maranhão
- à Profa. Dra. Graça Maria Viana, que acompanhou o início desta pesquisa
- À Dra. Vera Leda, enfermeira do Serviço de Tuberculose do Hospital Getúlio
Vargas, pela sua contribuição junto a identificação e detalhes pessoais dos
pacientes, que conhece um a um
- A minha família, que soube acatar meus silêncios
- Aos meus professores do Mestrado, que me estimularam a prosseguir na pesquisa
- E finalmente aos meus colegas, pelo companheirismo e pela amizade.
“Enquanto acreditarmos em nossos sonhos, nada será por acaso.”
Henfil
RESUMO
Introdução. A tuberculose é uma doença infectocontagiosa causada pelo
Mycobacterium tuberculosis que, após algum tempo latente eclodiu na década de 90
determinando emergência global. A multirresistência do bacilo às drogas
tuberculostáticas determinada por mutações gênicas está relacionada a um
processo iatrogênico provocado principalmente pela irregularidade ao tratamento. No
Estado do Maranhão, há carência de pesquisas sobre a Tuberculose Multidroga
Resistente (TBMR). Objetivo. Este trabalho objetiva caracterizar os fatores
epidemiológicos relacionados com a infecção por Mycobacterium tuberculosis
multidroga resistente, em um Hospital de Referência, no Estado do Maranhão.
Métodos. Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo, no Hospital “Presidente
Getúlio Vargas”, referência estadual no tratamento de TBMR, no Estado do
Maranhão, Brasil, durante o período de 2007 a 2012. As varáveis estudadas foram:
idade, sexo, co-infecção HIV/Tb, tratamento utilizado, perfil de sensibilidade às
drogas, número e tipo de lesões pulmonares e situação de entrada e de
encerramento. A associação das variáveis foram avaliadas pelo teste não-
paramétrico de qui-quadrado de independência. Resultados. Foram avaliados 93
prontuários de pacientes portadores de TBMR, 59% eram de gênero masculino, 75%
na faixa etária de 21 a 50 anos, 4 (7.3%) pacientes portadores do vírus HIV, 33%
dos pacientes apresentaram lesões pulmonares cavitárias, tendo 18% lesões
cavitárias unilaterais e 15% lesões cavitárias bilaterais, sendo encontrada uma
associação significativa (p < 0.05) do gênero do paciente com a faixa etária e com o
tipo de lesão pulmonar: os indivíduos mais velhos e os que não tem lesões cavitárias
tendem a ser do gênero masculino. Conclusões. A proporção de portadores de
TBMR em relação à idade depende do gênero do paciente; os casos de indivíduos
mais velhos tendem a ser do gênero feminino. Não foi significativa a relação entre o
gênero e o tipo de tratamento, nem com os motivos de encerramento. As lesões
cavitárias são mais comuns no gênero feminino, tanto uni quanto bilateralmente.
Quanto à sensibilidade, predomina a resistência a rifampicina e isoniazida, seguida
de etambutol. O encerramento por cura foi relativa a 28.0% e 15.1 evoluíram a óbito.
46.2% continuam o tratamento
Palavras-chave: tuberculose pulmonar, imunidade, epidemiologia,
susceptibilidade, multirresistência.
ABSTRACT
Introduction. Tuberculosis is an infectious disease caused by Mycobacterium
tuberculosis that after some time latent erupted in the 90s determining global
emergency. The multidrug resistance of the bacillus to antituberculosis drugs is
determined by genetic mutations related to an iatrogenic process irregularity caused
mainly by the treatment. In the State of Maranhão, there is a lack of research on
multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Objective. This study analyzes the
epidemiological factors associated with infection with multidrug-resistant
Mycobacterium tuberculosis in a reference hospital in the state of Maranhão.
Methods. This is a retrospective cohort study in the Hospital "Presidente Getúlio
Vargas," reference in the treatment of MDR-TB in the State of Maranhão, Brazil,
during the period from 2007 to 2012. The variables studied were age, sex, co-
infection HIV / TB, treatment used, drug sensitivity profile, number and type of lung
lesions and entry situation and closing. The association of variables was tested using
nonparametric chi-square test of independence. Results. We evaluated the medical
records of 93 patients with MDR-TB, 59% were male, 75% aged 21 to 50 years, 4
(7.3%) patients with HIV, 33% of patients had cavitary lesions, with 18% unilateral
cavitary and 15% bilateral cavitary lesions, found a significant association (p <0.05)
were patient with age and the type of lung injury: older individuals and those without
cavitary lesions tend to being male. Conclusions. The proportion of patients with
MDR-TB in relation to age depends on the gender of the patient; cases of older
individuals tend to be female. There was no significant relationship between gender
and type of treatment, nor the reasons for closure. Cavity lesions are more common
in females, both bilaterally as uni. As for sensitivity, the predominant resistance to
rifampicin and isoniazid, ethambutol followed. The closure for healing was on 28.0
and 15.1% died. 46.2% continue treatment
Keywords: pulmonary tuberculosis, immunity, epidemiology, susceptibility, multidrug
resistance.
SUMÁRIO
RESUMO .................................................................................................................. ix
ABSTRACT ................................................................................................................ x
LISTA DE TABELAS ................................................................................................. xi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS.................................................................... xii
1. INTRODUÇÃO .......................................................................................................1
2. REFERENCIAL TEÓRICO ....................................................................................4
3. JUSTIFICATIVA ...................................................................................................23
4. OBJETIVO ................................................................................................... ........24
5. METODOLOGIA ..................................................................................................25
6. RESULTADOS ....................................................................................................26
7. DISCUSSÃO ................................................................................................. ......30
8. CONCLUSÃO .....................................................................................................34
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................35
10. APÊNDICE .........................................................................................................41
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo gênero e faixa
etária, no período de 2007 a 2012, em Hospital de Referência de Tuberculose, no
Estado do Maranhão................................................................................................26
Tabela 2. Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo tipo de entrada
no período de 2007 a 2012, em Hospital de Referência de Tuberculose, no Estado
do Maranhão............................................................................................................27
Tabela 3 . Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo tipo de
tratamento no período de 2007-2012 em Hospital de Referência de Tuberculose, no
Estado do Maranhão................................................................................................27
Tabela 4 . Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo número e tipo
de lesão cavitária no período de 2007-2012 em Hospital de referência de
Tuberculose, no Estado do Maranhão......................................................................28
Tabela 5 . Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo perfil de
resistência no período de 2007 a 2012 em Hospital de referência de Tuberculose, no
Estado do Maranhão.................................................................................................28
Tabela 6 . Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo encerramento
de tratamento no período de 2007 a 2012 em Hospital de referência de Tuberculose,
no Estado do Maranhão...........................................................................................29
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome (Síndrome de Imunodeficiência
Adquirida = SIDA)
BCG – Bacilo Calmette-Guerin
DOTS – Directly Observed Treatment Short-Course (Tratamento Diretamente
Observado)
E - Etambutol
E-1 – Esquema 1
E-3 – Esquema 3
E-IR – Esquema 1 reforçado
ESF – Estratégia Saúde da Família
Et - Etionamida
H – Isoniazida ou Hidrazida
HPGV – Hospital Presidente Getúlio Vargas
LACEN – Laboratório Central de Saúde Pública
MDR-TB – Multidrug Resistant Tuberculosis (TBMR)
OMS – Organização Mundial de Saúde
PAS – Ácido paramino-salicílico
PCR – Reação em cadeia da polimerasa
PPD – Purified Protein Derivative
R - Rifampicina
S – Estreptomicina
SINAN – Sistema de Informação de Agravos de Notificação
SR – Sintomático respiratório
TBMR – Tuberculose Multirresistente
XDR-TB – Tuberculose Extensivamente resistente
Z - Pirazinamida
1
1. INTRODUÇÃO
A tuberculose é uma doença infectocontagiosa que vem acometendo a
Humanidade desde os primórdios da História. O bacilo Mycobacterium tuberculosis
infectou reis, faraós, índios na Era Pré-Colombiana (ROSEMBERG, 1999). Esteve
presente nos papiros egípcios; nos tratados de Heródoto, o Pai da Medicina; nos
estudos de cientistas que nos legaram grandes invenções e descobertas, como os
raios-X, a abreugrafia, por exemplo. (CONDE et al, 2002). Uniu homens do mundo
inteiro quando, após um tempo latente eclodiu com o advento da AIDS, na década
de 90, e fez com que houvesse um inquérito mundial para que se descobrissem as
causas. A re-emergência (como foi chamada na época) ocorria por descaso de
alguns, problemas sociais e econômicos de outros, abandono ao tratamento de
pacientes mal informados do perigo desta doença, o que criou um mal bem maior, a
multidroga resistência (KRITSKI et al, 2007). Após o inquérito, ficou definida uma
estratégia para o controle da tuberculose, STOP-TB, que priorizou 22 países que
juntos compunham os 80% de casos de tuberculose do mundo. O Brasil, em ordem
decrescente ocupava a 14ª posição, chegando a ocupar a 19ª em anos posteriores
(RUFFINO-NETTO, 2002).
É sabido que as mutações gênicas fazem parte de um processo seletivo
natural das espécies, entretanto na tuberculose multidroga resistente (TBMR), a
mutação ocorre por um processo iatrogênico, provocado por alternâncias de ciclos
de destruição do bacilo e ciclos de crescimento bacilar que o tratamento irregular
proporciona, ao lado do quadro imunitário deficiente do paciente infectado pelo
bacilo e exacerbando este quadro diante de co-infecção pelo vírus HIV ou outra
doença imunodebilitante (BRASIL, 2008).
Há aproximadamente 40 anos que não se dispõe de um novo medicamento
tuberculostático, pois os que existem são capazes de promover a cura da
tuberculose, uma vez feito o tratamento correto, seguindo o esquema adequado. E
no Brasil, o tratamento já era inovador na década de 70, quando era o único país
‘’não desenvolvido’’ a ter um esquema diferenciado para o tratamento básico de
tuberculose (esquema I), tuberculose meningoencefálica (esquema II), pacientes que
retornavam após abandono (esquema I reforçado), casos de falência (esquema III) e
2
um esquema alternativo para os casos de intolerância ou hepatotoxidade (MELO,
2010).
Quanto ao diagnóstico, é preconizado pela OMS, que seja confirmado pela
baciloscopia do escarro (ou de produto de área acometida), seguido de cultura e de
identificação fenotípica nos casos de resistência as drogas. O diagnóstico de
probabilidade é muito usado em nosso meio e é baseado pelo exame médico-
epidemiológico, radiográfico e por outros exames complementares que constatem o
quadro debilitante do paciente. O exame radiográfico, mesmo sendo inespecífico,
visto que a tuberculose não tem imagens patognomônicas, ainda é o exame utilizado
para acompanhamento de lesões pulmonares, que vão de processos exsudativos a
cavitações extensas que podem chegar à desintegração pulmonar. Poderia ser
utilizada a Biologia Molecular, através de técnicas de reação em cadeia da
polimerase (PCR), mas os custos seriam muito altos para uma doença que atinge a
uma população tão heterogênea e tão grande em países de elevado nível de
pobreza (BRASIL, 2011). Observa-se que tratada adequadamente, a tuberculose
tem cura e pode não deixar sequelas. No entanto, uma vez negligenciada, pode
promover danos irreparáveis ao paciente (CAPONE et al, 2006).
O Estado do Maranhão, com população de 6.424.340 habitantes (segundo
dados do IBGE/2010), compreende 217 municípios. São Luís, a capital e maior
cidade do Estado, ocupa uma área de 827.141 km² da ilha, com uma população de
1.027.098 habitantes e densidade de 1.241,74 hab./km², situada no litoral
setentrional brasileiro a 2°31’LS e 44°16’LW, a 32m de altitude. O município de São
Luis limita-se com os municípios de Paço do Lumiar, São José de Ribamar, Raposa
e com o Oceano Atlântico. De clima tropical semi-úmido, com duas estações: a
chuvosa, de janeiro a junho (94% do total anual de chuvas) e a seca, de julho a
dezembro (6% do total anual das chuvas). O índice pluviométrico é elevado, por
volta de 1.900 mm anuais e a temperatura é elevada durante o ano todo, em média
de 26°C. No Maranhão, como em vários outros estados do Brasil, a tuberculose é
um problema de Saúde Pública que merece atenção especial, diante de um número
muito grande de abandono ao tratamento; de falências promovidas pelo retorno
seguido de abandono do paciente; pela pobreza em que a população vive; pelos
problemas de infraestrutura que o Estado enfrenta. (REFERÊNCIA)
3
O Hospital Presidente Getúlio Vargas (HPGV), anteriormente chamado de
sanatório, é o hospital de referência para o atendimento de portadores de doenças
infectocontagiosas do Estado do Maranhão. É o hospital de referência estadual para
a TBMR, Neste hospital, foi realizada esta pesquisa.
4
2. REFERENCIAL TEÓRICO
2.1. Histórico
Tendo dizimado milhares de pessoas por ano, durante anos e anos, a
tuberculose é uma doença antiga. Existem relatos de evidência desta infecção em
ossos humanos pré-históricos encontrados na Alemanha e datados de 8.000 aC .
Documentos antigos hindus e chineses descrevem quadros de uma doença
pulmonar semelhante à tuberculose, que passou a ser mais citada e descrita quando
tribos nômades passaram a construir aglomerados e aldeias, reunindo pessoas em
áreas fechadas, devido ao contágio dar-se através do ar (CONDE et al, 2002).
Data de 3.700 a 1.000 aC, a primeira constatação segura de tuberculose em 44
múmias bem preservadas em Tebas, com destruições de sínfises de vértebras
compatíveis com Mal de Pott. Através de técnicas de Biologia Molecular, identificou-
se em múmia natural de uma índia do Peru, de 1.100 a. C., no pulmão direito
volumoso nódulo hilar apresentando bacilos com DNA preservados, comprovando a
existência de tuberculose na América, na era pré-colombiana (ROSEMBERG, 1999).
Hipócrates, na Grécia Antiga e Plínio o Velho e Galeno da Capadócia, na
Roma Antiga, descreveram esta doença, sugerindo repouso e climas melhores para
seu tratamento. Assim a tuberculose se expandiu pelo mundo acompanhando o
domínio dos povos pelas muitas guerras que existiram. Pouco se sabia a seu
respeito do final da Idade Média ao período Renascentista (século XVI), quando a
tuberculose era associada à tristeza e à poesia. Naquela época, poetas, músicos e
escritores jovens morreram acometidos por esta enfermidade (CONDE et al, 2002).
O termo tuberculose foi criado em 1839 por Schoenlein, aproveitando a raiz
“tubérculo”, nome dado ao nódulo lesional por Sylvios Deleboe, em 1680
(ROSEMBERG, 1999).
Conde et al (2002) relatam que no século XVIII, com o crescimento
socioeconômico e a Revolução Industrial, a tuberculose chegou a apresentar de
200 a 400 óbitos por mil pessoas, por ano, tão grande o número de pessoas
contaminadas, na Europa. A situação veio a apresentar esperanças, quando em
1882, o médico alemão Robert Koch anunciou a identificação do bacilo causador da
5
tuberculose, também conhecida como tísica pulmonar, e em 1885 quando o físico
alemão Roentgen descobriu os raios X, propiciando grandes progressos para o
diagnóstico e o acompanhamento de doenças pulmonares através da radiografia. O
que antes era esperança, na década de 60 transformou-se em realidade: com o
esquema tríplice de tratamento (ácido paramino salicílico, estreptomicina e
hidrazida) durante 18 a 24 meses, diariamente, era alcançada a cura da tuberculose,
o que fez com que as nações mais desenvolvidas acreditassem na erradicação da
tuberculose para o final do século XX (CONDE et al, 2002).
Nas décadas 70/80 foram verificadas altas taxas de cura de tuberculose,
levando a uma ilusão de que estivesse controlada, o que promoveu uma redução de
interesse acadêmico e da sociedade civil em torno da tuberculose. Houve
mundialmente uma queda do compromisso político dos gestores, acarretando
diminuição na qualidade das ações de controle, com redução das taxas de cura,
aumento de abandonos ao tratamento e a emergência de cepas multirresistentes
(KRITSKI et al,2007).
Nos Estados Unidos da América, a Multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)
foi conceituada, no final da década de 1980 pela forma clínica de tuberculose com
bacilos resistentes à rifampicina (R) e à isoniazida (H). Este problema foi
reconhecido como sendo de saúde pública pelo aumento expressivo de formas
multirresistentes relacionadas ao advento da epidemia de AIDS (Acquired
Immunodeficiency Syndrome) e à desorganização dos serviços de saúde. Os casos
relatados em Nova York eram caracterizados por diagnóstico tardio, uso de
esquemas terapêuticos inadequados, alta mortalidade, alta taxa de transmissão, em
pacientes hospitalizados e portadores do vírus da AIDS (DALCOMO et al, 2007).
A desigualdade social, o advento da AIDS, o envelhecimento da população e a
grande migração populacional, somados à desorganização de sistemas de saúde
(pois em diversos lugares as autoridades deixaram a tuberculose de lado como
assunto resolvido) fizeram com que acontecesse o que se chamou de re-emergência
da tuberculose, o que obrigou a OMS, em 1993, a declarar estado de urgência
mundial para a tuberculose (RUFFINO-NETTO, 2002).
Durante o período de 1994 a 1999, a OMS promoveu um inquérito mundial,
onde foi avaliada a ocorrência de Tuberculose Multidroga Resistente (TBMR), com
focos de TBMR primária extremamente preocupantes em vários países do
6
continente europeu (percentuais próximos a 10%). Estimou-se que a TBMR estava
presente em 63 dos 72 países que participaram do inquérito. No Brasil, foram
encontrados, através deste inquérito, 1.1% de resistência primária (casos não
tratados anteriormente), 8.2% de resistência adquirida e 2.2% de resistência
combinada. – números inferiores aos encontrados em outros lugares do mundo
(HIJJAR el al, 2001).
Com a disseminação pelo mundo, a TBMR vem se mostrando problema de
grande magnitude, vistas as dificuldades que envolvem o controle desta doença,
principalmente no Leste Europeu e Rússia, Argentina e República Dominicana, onde
atingiu índices críticos (VIEIRA et al., 2007).
Hijjar et al afirmaram, em 2001, que se o quadro que se mostrava não se
revertesse até 2020, um bilhão de pessoas estariam infectadas pelo bacilo da
Tuberculose, 200 milhões adoeceriam e 30 milhões poderiam morrer.
Declarado o estado de urgência para a Tuberculose, estabeleceu-se a reunião
de instituições de alto nível científico e/ou poder econômico no programa “STOP
TB”: a OMS, o Banco Mundial, o CDC (Centers of Disease Control - Atlanta), a
IUATLD (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease), a RNTA
(Royal Netherlands Tuberculosis Association) e a ATA (American Thoracic
Association). Esta parceria reuniu 22 países, em 1999, em Casablanca, Marrocos,
para discutir pesquisas na área da tuberculose e em janeiro de 2000, em Bangkok,
Tailândia, para discutir a preparação da Conferência Ministerial sobre Tuberculose e
Desenvolvimento Sustentável que aconteceu em março de 2000, em Amsterdam,
Holanda. Observou-se assim que, enquanto em alguns países o problema
relacionado ao controle da tuberculose estava ligado à falta de recursos financeiros
e humanos, em outros relacionava-se ao gerenciamento dos programas e à
multirresistência. Foi assinada a Amsterdam Declaration on Stop TB, em 24 de
março de 2000, pelos Ministros de Saúde de 22 países, reiterando-se o
compromisso dos países envolvidos em priorizar o combate à tuberculose, buscando
parcerias, inclusive de organizações não-governamentais. Desde então, a OMS
preconiza a estratégia DOTS (Directly Observed Treatment Short-Course),
envolvendo cinco componentes: comprometimento político com o programa,
detecção de casos pela baciloscopia, tratamento de curta duração e diretamente
observado, regularidade na manutenção dos medicamentos e sistema de
7
informações permitindo um monitoramento de resultados (RUFFINO-NETTO, 2002).
O tratamento supervisionado é definido como a observação direta da tomada do
medicamento para tuberculose pelo menos uma vez por semana durante o primeiro
mês de tratamento somado ao compromisso político, à aquisição e distribuição
regular de medicamentos e um sistema regular de informação (BRASIL, 2010).
2.2. Tuberculose no Brasil
No Brasil, a tuberculose foi introduzida pelos portugueses e missionários
jesuítas, a partir do descobrimento, tendo no início do século XIX a assistência
ocorrida através de organizações filantrópicas, quando se observava que um terço
dos óbitos em geral devia-se à tuberculose (RUFFINO-NETTO, 2002).
A Liga Brasileira Contra a Tuberculose e a Liga Paulista Contra a Tuberculose,
fundadas em 1899, foram as primeiras instituições brasileiras especificamente
criadas para a assistência aos portadores de tuberculose e se expandiram pelo país,
com o propósito de implantar no Brasil o modelo europeu de assistência, consistindo
em campanhas de educação sanitária, implantação de sanatórios, dispensários e
preventórios, principalmente no atendimento aos pobres, incentivando a iniciativa
privada, a filantropia e o poder público, investindo em duas linhas: a preventiva e a
voltada ao tratamento (HIJJAR et al, 2007).
Já no início do século XX, Osvaldo Cruz instituiu um plano de ação para o
combate à tuberculose, de pequeno impacto. A Reforma Carlos Chagas, no final da
década de 10, deu origem ao Departamento Nacional de Saúde Pública e criou a
Inspetoria de Profilaxia da Tuberculose, que preconizava o diagnóstico e tratamento
dos casos de tuberculose (RUFFINO-NETTO, 2002).
A partir de 1927, a vacinação de recém-nascidos com a BCG (Bacilo Calmette
Guerin), sob monitoramento da Liga Brasileira Contra a Tuberculose foi iniciada nas
maternidades do Rio de Janeiro (CAMPOS e PIANTA, 2001). A vacina BCG,
desenvolvida por Camille Calmett e Albert Guerin, entre 1906 e 1919, foi obtida a
partir de uma cepa atenuada do Mycobacterium bovis. Seu uso foi adotado
mundialmente a partir de 1920 e passou a ser incentivado largamente pela OMS a
partir de 1948, sendo incluído no calendário do Programa Ampliado de Imunizações
da OMS em 1974. Mesmo com a mesma denominação, as vacinas BCG utilizadas
mundialmente correspondem a cepas diferentes cultivadas em diferentes
8
laboratórios, com diferenças genotípicas e fenotípicas entre si, apesar de
genotipicamente similares ao Mycobacterium bovis (PEREIRA et al, 2007).
Em 1936, Manuel Abreu revolucionou a luta contra a tuberculose, com o novo
exame denominado de fotofluorografia, radiofotografia ou roentgenfotografia,
posteriormente abreugrafia, que consistia no exame radiográfico miniaturizado de
tórax, passando a buscar doentes entre indivíduos aparentemente sadios. Nesta
década, houve a inclusão de ações de controle da tuberculose nos serviços
assistenciais dos institutos e caixas de aposentadorias e pensões (HIJJAR et al,
2007).
O uso de tuberculostáticos específicos, no Brasil, teve início na década de
1940, com as drogas: estreptomicina (S), ácido paramino-salicílico (PAS) e hidrazida
(H), que atualmente é conhecida como isoniazida. Na década de 1960, foram
padronizados esquemas terapêuticos: em 1964, o esquema padrão de 18 meses
(S+H+PAS) e em 1965, o esquema reduzido para 12 meses (RUFFINO-NETO,
2002).
A Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) foi criada em 1978,
em Porto Alegre, e congregava os maiores pneumologistas do Brasil. Era a fusão da
Federação das Sociedades Brasileiras de Tuberculose e Doenças Respiratórias e a
Sociedade Brasileira de Pneumologia (CAMPOS e PIANTA,2001).
Em 1979, o Brasil foi o primeiro país não-desenvolvido do mundo a adotar em
esquema de curta duração (seis meses) as drogas: rifampicina (R)+ pirazinamida
(Z)+ H, ao reorganizar em todo o território nacional o Programa Nacional de Controle
da Tuberculose do Ministério da Saúde, normatizando um sistema de tratamento
com a garantia de gratuidade das drogas ao paciente e com esquemas
diferenciados (MELO, 2010).
Em 1984, foi criado, no Rio de Janeiro, o que ainda é nos dias atuais o mais
importante centro de referência para o controle da tuberculose do país, o Centro de
Referência Professor Hélio Fraga, nas áreas de diagnóstico, ensino especializado e
pesquisa científica e epidemiológica (CAMPOS e PIANTA, 2001).
Em inquérito de resistência a drogas da OPAS/OMS, de 1985-88, o Brasil
participou com uma amostra de 340 pacientes bacilíferos aparentemente não
tratados anteriormente, em estudo conduzido nos estados do Pará, Ceará, Bahia,
Minas Gerais, Rio de Janeiro, São Paulo e Rio Grande do Sul, resultando na
9
observação de 12% de casos resistentes a uma ou mais drogas, indicando que o
problema da resistência teria grande magnitude e precisaria ser melhor investigado,
por isso o Brasil elegeu como prioridade para o controle da tuberculose o
conhecimento desta resistência (BRAGA et al, 2002).
Diante da declaração da OMS da tuberculose como urgência mundial, o Brasil
lançou o Plano Emergencial, em 1994, priorizando 230 municípios em que era
concentrado o maior número de casos; desenvolveu o Centro de Excelência de
Controle à Tuberculose, em 1999; criou o Plano Nacional de Mobilização para
Eliminação da Hanseníase e Controle da Tuberculose, em 2001(HIJJAR et al,
2001),.
Foi conduzido entre os anos de 1995 e 1997, o Inquérito Epidemiológico da
Resistência às Drogas Usadas no Tratamento da Tuberculose no Brasil (IERDTB),
visto que até então as investigações consistiam em observações assistemáticas de
frequência da resistência ás drogas em pacientes selecionados, ou à indicação de
casos de resistência, mas sem identificação clara da população que a produziu.
(BRAGA et al, 2002).
Um ensaio clínico, ocorrido entre 1996 e 1999, validou regime de tratamento
para TBMR, no Brasil, que justificado pelo fato de já adotar esquema III que cobria
casos de falência ao tratamento, definiu TBMR como resistência a três drogas
(rifampicina, isoniazida e mais uma), diferente do critério internacional que considera
a resistência às duas primeiras drogas já citadas.
Quando houve a introdução da quimioterapia de curta duração, nas décadas de
70/80, a mortalidade havia diminuído 50%, mas na década de 90, com o advento da
AIDS, houve uma interrupção desta queda. Em 2002, o coeficiente de mortalidade
no Brasil foi 3,07/100.000 habitantes, com maiores taxas nos Estados do Rio de
Janeiro e Pernambuco, e menores taxas em Santa Catarina e Distrito Federal
(HIJJAR et al, 2005).
Em 2009, o Brasil passou a adotar novo esquema terapêutico para
Tuberculose, com quatro fármacos em um único comprimido, visando diminuir o
abandono, prevenir a resistência bacteriana, aumentar a adesão ao tratamento e
aumentar a taxa de cura, procurando atender aos padrões internacionais de
tratamento, tendo como meta reduzir o abandono do tratamento a menos de 5% e
10
garantir a cura de 85% dos casos, segundo o Ministério da Saúde. O novo esquema
utiliza quatro drogas (isoniazida, pirazinamida, rifampicina e etambutol) (ARBEX et
al, 2010).
2.3. Epidemiologia
Tuberculose é uma doença infectocontagiosa, causada pelo Mycobacterium,
com evolução crônica que cursa como uma das maiores causas mundiais de
morbidade e mortalidade (RUFFINO-NETTO, 2001), sendo a principal causa de
morte por um único agente infeccioso. Estima-se que a terça parte da população
mundial abrigue o bacilo – aproximadamente 2 bilhões de pessoas, ocorrendo
anualmente em torno de oito milhões de casos novos e quase 3 milhões de mortes
(WHO,2008). Enquanto nos países desenvolvidos é mais frequente em idosos,
minoria étnica e imigrante estrangeiros, nos países em desenvolvimento atinge a
todos os grupos etários, predominando em indivíduos economicamente ativos (15-54
anos), com maior frequência no sexo masculino (BRASIL, 2005). Sua erradicação
era esperada até o ano 2000, no entanto, o novo milênio iniciou e este agravo
persiste com altas taxas de incidência, provocando mudanças de tendências
epidemiológicas com o advento de co-infecção com o vírus HIV, em países
desenvolvidos, enquanto em países subdesenvolvidos sempre foi problema de
saúde pública (CAMPOS,2005).
Quando a OMS decretou estado de emergência mundial, em 1993, baseava-se
pelos altos índices de incidência e mortalidade principalmente em países
subdesenvolvidos. Era uma doença negligenciada em muitos lugares, tendo surgido
surtos de multirresistência até em países desenvolvidos, como os Estados Unidos.
Para priorizar ações de controle a OMS definiu 22 países onde ocorriam os maiores
números de absolutos de casos, que são em ordem decrescente: Índia, China,
Indonésia, Nigéria, Bangladesh, Paquistão, Etiópia, Filipinas, África do Sul,
República Democrática do Congo, Rússia, Quênia, Vietnã, Tanzânia, Brasil, Uganda,
Zimbábue, Moçambique, Tailândia, Afeganistão, Camboja e Miamar. O Brasil, em
15º lugar, tinha o menor coeficiente de incidência estimado (62/100.000 habitantes)
e o Zimbábue, o maior (683/100.000 habitantes). Nas Américas, Brasil e Peru
contribuíam com 50% dos casos estimados (HIJJAR, 2005).
11
Segundo dados da Secretaria de Vigilância em Saúde, do Ministério da Saúde,
a taxa de detecção de casos do Brasil, a partir de 2004, teve um aumento importante
em relação aos anos anteriores, voltando os percentuais a cair nos últimos anos
devido à diminuição de casos notificados, não alcançando metas preconizadas pela
OMS em coortes avaliadas entre 2000 a 2006, tendo os casos de re-tratamento
resultados inferiores a 50% em alguns anos, o que demonstra a dificuldade de êxito
de tratamento a estes pacientes.
O Brasil, um dos 22 países priorizados (que apresentam 80% da carga mundial
de tuberculose) pela OMS elegeu este enfrentamento como prioridade desde 2003.
Em 2007, ocupava a 19% posição em relação ao número de casos (já tendo
ocupado o 14% lugar) e a 104% posição em relação ao coeficiente de incidência.
Em 2008, a tuberculose foi a quarta causa de morte por doenças infecciosas e a
primeira causa de morte dos pacientes com AIDS, no Brasil (BRASIL, 2010).
Em 2007, a estimativa da OMS para a tuberculose apresentava 9,27 milhões
de casos novos, sendo a maioria na Ásia (55%) e da África (31%), com a taxa de
incidência global diminuindo lentamente (menos de 1% de casos por ano), sendo
estimada uma taxa de 139 casos por 100.000 habitantes e apresentou 500 mil casos
de tuberculose multidroga resistente (BRASIL, 2010).
As metas de impacto da OMS para o controle da tuberculose é reduzir até o
ano de 2015, a incidência para 25.9/100.000 habitantes e a taxa de prevalência e de
mortalidade à metade em relação a 1990, e para o ano de 2050 espera-se incidência
global de 1/1.000.000 habitantes ao ano. É importante lembrar que o coeficiente de
incidência diante dos casos notificados no Brasil, em 2007, era de 38/100.000
habitantes (BRASIL, 2010).
No Brasil, mesmo diante de problemas de subnotificação, há registro de 340
casos de TBMR ao ano desde 2000 a 2008, notadamente maior em estados
populosos, sendo 95% dos casos com resistência adquirida; 68,6% do sexo
masculino; 55% na faixa etária de 30 a 50 anos; 98,5% sob formas pulmonares; 66%
apresentando padrão cavitário bilateral e 7,3% em HIV positivos (ROCHA et al,
2008).
O Maranhão, segundo dados do Sistema de Informação de Agravos de
Notificação (SINAN- 2010), notificou durante o período de 2006 a 2010, 11.765
casos de tuberculose pulmonar, sendo 7.112 masculinos. Destes, eram casos novos
12
9.736 (5.874 masculinos). Quando por situação de encerramento de tratamento,
foram notificados como TBMR 31 casos (15 masculinos), na faixa etária de 5 a 79
anos, nenhum com positividade para o vírus HIV; 17 pacientes de São Luís/Ma.
Segundo dados do Sistema da Vigilância Epidemiológica para Tratamento de
TBMR, o Maranhão notificou durante o período de janeiro de 2002 a dezembro de
2010, 67 casos novos de TBMR, sendo 53 casos confirmados e 14 prováveis, a
maioria (68.7%) residente na capital maranhense, um caso de comorbidade com
AIDS, 8 com diabetes, 7 com alcoolismo, 4 usuários de drogas ilícitas, 13 outras
comorbidades (ENSP, 2011).
2.4. Mycobacterium tuberculosis.
As micobactérias pertencem à Ordem Actinomycetales, Subordem
Corynebacterinea, Família Mycobacteriacea. Mais de cem espécies do gênero
Mycobacterium são assinaladas desde que este gênero foi introduzido na
Taxonomia Bacteriana, em 1876. Este gênero é constituído por bacilos imóveis, não
esporulados, não encapsulados, com 1 a 10 micrômetros de comprimento por 0.2 a
0.6 micrômetros de largura, com a importante característica de serem álcool-ácido
resistentes (BRASIL, 2005). As espécies do gênero Mycobacterium pertencem ao
Complexo Mycobacterium tuberculosis e às micobactérias não causadoras de
tuberculose, além da M. leprae. O Complexo M. tuberculosis tem como espécies
patogênicas: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, com
similaridades fenotípicas, relações de antígenos e homologia de DNA, responsáveis
pela tuberculose humana (BRASIL, 2008). A principal bactéria deste gênero é o M.
tuberculosis, um bacilo aeróbio obrigatório, intracelular facultativo, de crescimento
lento em meios de cultura, É a espécie cultivável de maior importância médica, por
ser o principal agente causador da tuberculose. O reservatório principal é o homem,
mas em algumas regiões é o gado bovino doente, podendo ser em raras ocasiões
outros primatas, aves e outros mamíferos. O Ministério de Saúde alerta à
possibilidade de infecção pelo M. bovis, pois o mesmo pode assumir papel de
principal agente etiológico e acometer o indivíduo principalmente nas formas
ganglionar e outras extrapulmonares, de forma idêntica ao M. tuberculosis (BRASIL,
2005)
13
O Mycobacterium tuberculosis surgiu há cerca de 15.000 anos e tem a parede
celular constituída principalmente por ácidos micólicos, o que forma uma barreira
hidrofóbica conferindo resistência à dessecação, à descoloração por álcool e ácido e
á ação de diversos antibióticos e outros agentes químicos. com a peculiaridade de
se agrupar em forma de ramos alongados e tortuosos, denominados de cordas. O
alto teor lipídico em sua parede celular é responsável pela formação de granuloma.
Sendo um bacilo intracelular aeróbico estrito, necessita de oxigênio para crescer e
se multiplicar. É intracelular facultativo, podendo sobreviver e se multiplicar no
interior de células fagocitárias (CAMPOS, 2006).
O período de incubação do M. tuberculosis é de 4 a 12 semanas, desde a
infecção à detecção das lesões primárias, tendo a maioria dos casos de doença
pulmonar ocorrência em torno de 12 meses após a lesão inicial. A transmissão
persiste concomitante à forma bacilífera, ocorrendo redução gradativa mediante
esquema terapêutico utilizado (BRASIL, 2005).
Com o advento da AIDS e a introdução de novos métodos laboratoriais na
década de 80, propiciou-se o isolamento de micobactérias não-causadoras de
tuberculose, de crescimento rápido, tendo como principais espécies: M. avium
intacellulare, M. fortuitum e M. kanasii (BARRETO et al, 2000). Estas bactérias são
geralmente saprófitas, mas podem agir como oportunistas e causar lesões graves
com potencial de patogenicidade variável, principalmente em indivíduos
imunocomprometidos (ZAMARIOLLI et al., 2008). As micobactérias não-tuberculosas
(MNT) causam principalmente doença pulmonar e ganglionar, têm sido encontradas
em pacientes soropositivos para HIV, podendo também ser isoladas do meio
ambiente, (no solo, na água etc), o que exige cuidado ao pensar-se nelas como
etiologia para a doença (BRASIL, 2005). A importância destes bacilos se deve ao
fato de sua infecção ter sintomas semelhantes à tuberculose, porém sem tendências
à disseminação hematogênica, não tem extensão epidêmica e possui diferentes
respostas aos fármacos utilizados no tratamento da tuberculose, aos quais estes
bacilos apresentam resistência (ANDRADE et al, 1986). Em presença de M.
tuberculosis, mesmo em cultura mista com outra espécie, é excluído o diagnóstico
de micobacteriose (BRASIL, 2005). Não há registro oficial das micobacterioses no
Brasil, o que impossibilita estimar sua incidência.
14
2.5. A doença tuberculose.
A transmissão da tuberculose pode ser feita através de três vias diferentes:
pela ingestão de material contaminado infectando a submucosa intestinal (mais
raramente), pela inalação direta do bacilo (mais comum em trabalhadores da saúde)
e principalmente pela inalação de gotículas aéreas contendo o Mycobacterium,
quando o indivíduo infectado espirra ou tosse (CAMPOS e PIANTA, 2001). O bacilo
acomete principalmente os pulmões, mas também pode afetar outros órgãos como
ossos, rins e meninges. (BRASIL, 2008). A principal fonte de infecção é o paciente
bacilífero, ou seja, aquele cuja baciloscopia de escarro é positiva para BAAR (bacilo
álcool-ácido resistente), pois os pacientes de tuberculose pulmonar com baciloscopia
negativa são muito menos eficientes como fonte de transmissão e as formas
extrapulmonares não transmitem a doença (BRASIL, 2011).
Rich, em 1951, idealizou uma fórmula matemática onde apontava a
probabilidade de uma infecção tuberculosa evoluir para doença, como sendo
diretamente proporcional ao número de bacilos infectantes, à sua virulência e á
reação de hipersensibilidade que ela provoca, e inversamente proporcional às
resistências natural e adquirida do hospedeiro infectado.
Sabendo-se que a resistência natural é etnicamente definida e a adquirida,
produto de exposição anterior (CAMPOS, 2006).
L = N x V x H
Rn+a
Figura 1. Fórmula de Rich.
L= lesão ou doença; N= número de bacilos; V=virulência; H= reação de
hipersensibilidade; Rn=resistência natural; Ra=resistência adquirida.
Fonte: CAMPOS, 2006.
Complexa, a tuberculose pulmonar apresenta várias etapas em suas formas de
progressão para doença ativa. Os eventos cronológicos na patogenia desta infecção
se apresentam em quatro estágios: a inalação do bacilo, a atração de monócitos e
outras células inflamatórias para os pulmões, o crescimento logarítmico inicial dos
bacilos e a tuberculose pós-primária.
15
A inalação do Mycobacterium tuberculosis pode levar o indivíduo a apresentar
uma destruição imediata do bacilo ou à formação de um complexo primário. No
complexo primário, o bacilo pode estabilizar-se, ficando em latência, com provável
reativação posteriormente promovendo a tuberculose pós-primária, ou pode
localizar-se no pulmão (tuberculose pulmonar), ou ainda disseminar-se por via
hemática ou linfática (tuberculose extrapulmonar) (VAN CREVEL, 2002).
Diante da inalação de partículas de aerossóis contendo pelo menos cinco
bacilos, geralmente na infância, que penetram nas vias aéreas inferiores, pode se
desenvolver um processo pneumônico localizado, denominado foco parenquimal
primário de Ghon, sítio de deposição de M. tuberculosis, de onde o bacilo se
dissemina através de linfáticos locais para formar o complexo de Ghon, em linfonodo
regional. O granuloma de Ghon é formado a partir de infiltração de neutrófilos e
monócitos, com aumento progressivo de linfócitos T e B circundando macrófagos
infectados, células dendríticas e fibroblastos (MOUTINHO, 2011).
O Mycobacterium tuberculosis tem a capacidade de se manter latente durante
os vários anos que antecedem a doença ativa por mecanismos poucos conhecidos
que expliquem esta reativação. Acredita-se que os lipídios componentes da parede
celular do bacilo da tuberculose têm importante papel na patogênese, visto que
grande parte do genoma deste bacilo é dedicado à biossíntese e degradação dos
lipídios que são utilizados como fonte de energia durante sua permanência no
mamífero hospedeiro, em granulomas humanos (RILEY, 2010).
Na tuberculose, a imunidade antígeno específica do hospedeiro está alterada e
a resposta imune apresenta diferentes manifestações que se refletem no equilíbrio
entre o bacilo e o mecanismo de defesa do hospedeiro (VAN KREVEL et al, 2002),
que é caracterizado pela ação de linfócitos T ativando macrófagos através da
produção de interferon gama, levando a formação de granulomas, que vão conter as
micobactérias em seu interior, além de macrófagos e células dendríticas, onde
podem ficar durante décadas encapsulados. As células dendríticas, responsáveis
pela ativação de linfócitos, capturam antígenos e os levam aos linfonodos, além de
prover uma rede de proteção impermeável em volta das vias aéreas e dos vasos
sanguíneos (NICOD, 2007).
A imunidade humoral parece ter pouco valor no combate à tuberculose, visto os
anticorpos não terem a capacidade de penetrar nos macrófagos infectados e destruir
16
os bacilos, no entanto, imunocomplexos são encontrados no soro de pacientes
tuberculosos (MINAS GERAIS, 2006).
Diante de imunossupressão, seja por infecção por HIV, tratamento com drogas
imunossupressoras ou outra causa comprometedora à imunidade do indivíduo, há
um aumento do crescimento micobacteriano, levando a reativação do processo
infeccioso, que evoluirá da forma primária para uma reativação endógena da
tuberculose. Participam da resposta imune do hospedeiro, as células TCD4+ (Th tipo
1) e TCD8+ (T citotóxicas), além do complexo principal de histocompatibilidade
classes I (expressas em quase todas as células do organismo) e II (presentes em
macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. Diante do exposto, observa-se que a
maioria das pessoas apresenta resistência a infecção, porém não há a formação de
um processo de imunização permanente aos acometidos pela doença. Os
mecanismos imunológicos relacionados à tuberculose multidroga resistente parecem
envolver outros fatores que diferem dos casos não droga-resistentes, o que sugere
novos estudos para novas perspectivas de controle desta complicação da
tuberculose, com o auxílio a medidas profiláticas e terapêuticas (PINHEIRO et al,
2008).
Em casos de infecção com o vírus HIV, em que há uma diminuição de linfócitos
TCD4+, há uma grande susceptibilidade à primo-infecção ou à reativação de uma
tuberculose prévia, o que demonstra o papel central das células TCD4+ na
resistência contra a tuberculose e a importância da produção de interferon gama
(MINAS GERAIS, 2006).
2.6. Multirresistência do bacilo Mycobacterium tuberculosis.
Antiga, tanto quanto sua quimioterapia, a resistência do bacilo da tuberculose
está relacionada a mutações gênicas em cepas selvagens e o processo seletivo de
mutantes durante o tratamento, principalmente quando este é um tratamento
irregular, (CUNHA et al, 2009; BRASIL, 2008; SILVEIRA et al, 2005), que somados à
infecção pelo vírus HIV e ao decréscimo de imunidade resultante, colocam esta
doença na lista de emergentes, desde 1993 (RUFFINO-NETTO et al, 2002; NICOD
et al, 2007). Fator importante é que as micobactérias, pelo seu longo período de
geração e grande capacidade para latência, quando estão em baixa atividade
tornam-se alvos difíceis para ação dos quimioterápicos, principalmente quando se
17
encontram em cavidades pulmonares, empiemas ou em material caseoso, nos quais
a penetração do antibiótico difícil e o pH baixo inativam a ação da maioria dos
antimicrobianos (RATTAN et al, 1998).
Desde o surgimento dos primeiros fármacos ativos, na década de 50, há relato
de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes às drogas de primeira escolha
ao tratamento de tuberculose (TOMAN et al,1980).
A pressão antimicrobiana contribui para a resistência, pois leva a um fenômeno
dito iatrogênico, quando há irregularidade, má utilização ou abandono de esquemas
terapêuticos bacteriostáticos (BRASIL, 2008). Durante tratamento irregular, são
alternados ciclos de destruição bacteriana a ciclos de crescimento bacilar,
selecionando cepas de mutantes resistentes e, sendo a tuberculose uma doença
altamente contagiosa, estas cepas se disseminam em proporções exponenciais
(SILVEIRA et al, 2005), independente da presença de drogas. Torna-se importante
lembrar que o conceito de resistência adquirida está relacionado a casos
anteriormente tratados, enquanto a resistência primária a casos novos, não tratados
e que não tenham sido comunicantes de casos diagnosticados como multidroga
resistentes, e que a transmissão desta doença é dependente da potencialidade do
contágio do caso índice, da concentração bacilífera em ambientes contaminados, da
duração da exposição e da predisposição genética susceptível do contato (BRASIL,
2008).
O processo de mutação em populações bacterianas está ligado à seleção
natural das espécies, sendo o número de mutantes diretamente proporcional ao
tamanho desta população. Quanto maior a população bacteriana, maior o número de
mutantes resistentes, o que coloca as formas cavitárias da tuberculose como focos
de maior frequência de mutantes resistentes quando comparados a formas não
cavitárias (CAMPOS, 2005). As mutações gênicas acontecem em etapas individuais
de diversos genes independentes e não na aquisição de blocos de resistência a
múltiplas drogas, o que é refletida na tuberculose multidroga resistente. Primeiro, a
resistência ocorre a uma droga do esquema, depois desenvolve resistência a outra,
refletindo-se acumulação destas etapas individuais (HEIMS et al, 1994).
O uso inadequado dos esquemas terapêuticos quer por irregularidade quer por
baixa potência decorre de falha humana, ou por parte da equipe de saúde ou do
próprio enfermo, o que leva a ocorrência de resistência adquirida, que pode ser
18
transmitida aos contatos daquele parente através de um bacilo resistente, sem que
os contatos tenham utilizado os medicamentos específicos (ROCHA et al, 2008).
Estes fatores podem ser decorrentes de fatores sociais tais como a urbanização
caótica, o desemprego, o baixo nível social e a necessidade do desenvolvimento de
atividades efetivas e eficazes dos serviços de saúde para o controle da tuberculose
(CAMPOS et al, 2005). No Brasil, entre os muitos problemas de saúde pública,
citam-se a continuidade dos programas e a adequação das respostas, fazendo da
tuberculose um problema social em que a solução exige programa com qualidade de
vida adequada (RUFFINO-NETTO et al, 2002), pois as desigualdades sociais
traduzidas pela pobreza, dificuldade ao acesso a serviços de saúde, extensivo
crescimento populacional e a migração urbana descontrolada formaram meio
propício para que nas últimas décadas a tuberculose acrescida da pandemia da
infecção pelo vírus HIV resultasse em grandes desafios a serem controlados: o
aumento da resistência aos fármacos tuberculostáticos, a emergência das formas
multi-resistentes (TBMR) e a tuberculose extensivamente resistente (XDR-TB)
(DALCOMO, 2007).
2.7. Diagnóstico da tuberculose.
A tuberculose permanece sendo um desafio em seu diagnóstico e terapêutica,
mesmo depois de se conhecer sua etiologia, evolução das lesões, com minúcias em
suas formas de contágio. As bases técnicas para seu diagnóstico são a baciloscopia
e a cultura do escarro (ou produto da área lesionada) em meio seletivo. O
diagnóstico da probabilidade, com base em dados clínicos e epidemiológicos,
acompanhados ou não de dados radiológicos são uma constante em nosso meio
(CAPONE et al, 2006).
A busca ativa de sintomáticos respiratórios (SR) é feita em indivíduos com
tosse por um período de tempo igual ou superior a duas semanas. Define-se por
busca ativa à atividade realizada por todos os níveis de serviços de saúde no intuito
de identificar precocemente os doentes bacilíferos. É uma estratégia recomendada
internacionalmente. Deve ser feita pelas equipes de ESF (Estratégia Saúde da
Família), pelos hospitais gerais e emergências, pelos serviços de atendimento de
populações com HIV/AIDS, pelo sistema prisional, em populações indígenas, em
19
moradores de rua, e por outras instituições fechadas (asilos, albergues etc)
(BRASIL, 2011).
“Caso de tuberculose” tem como definição o doente com baciloscopia ou
cultura de escarro positiva e o que teve o diagnóstico firmado pelo médico através
de dados clínico-epidemiológicos e resultados de exames complementares (BRASIL,
2002).
A tuberculose pode ter diferentes apresentações clínicas relacionadas com o
órgão comprometido. Classifica-se em pulmonar e extrapulmonar. A tuberculose
pulmonar, por sua vez, pode se apresentar sob a forma primária, pós-primária ou
miliar, tendo como sintomas clássicos a tosse persistente (produtiva ou não) (com
presença de sangue ou não), febre vespertina baixa, sudorese noturna e
emagrecimento (BRASIL, 2010). A tuberculose miliar tem sua denominação
vinculada ao aspecto radiológico dos pulmões e é uma das formas mais graves da
tuberculose e geralmente está associada à soropositividade HIV em 10% dos casos
em fase avançada de imunossupressão (BRASIL, 2011).
Mais comum em crianças, a tuberculose pulmonar primária tem quadro clínico
inespecífico, com a criança irritadiça, febril, com sudorese noturna e inapetência,
sem expressões ao exame físico. Enquanto a pós-primária pode aparecer em
qualquer idade, sendo mais comum em adolescentes e adultos jovens (BRASIL,
2011). A tuberculose extrapulmonar pode ser disseminada por quatro vias: a
linfohematogênica, a hematogênica, por contiguidade e a via intra-canalicular
(MINAS GERAIS, 2006).
2.8. Aspectos laboratoriais da tuberculose
O diagnóstico laboratorial da tuberculose fundamenta-se no resultado da
baciloscopia do escarro, do teste tuberculínico (Purified Protein Derivative -PPD), da
cultura do bacilo acompanhada do teste de sensibilidade a drogas, da radiologia e
de Biologia Molecular, sendo este último apesar de útil em diagnóstico precoce é
inviável ao serviço público como exame de rotina devido ao seu alto custo (BRASIL,
2008).
O exame radiológico é o método de imagem utilizado no diagnóstico de
afecções cardiopulmonares, no entanto não existe uma imagem patognomônica
para a tuberculose, podendo até ter resultado compatível com a normalidade, em
20
tuberculose primária. Visualizam-se imagens sugestivas da infecção que
comparadas com a clínica em curso e ao exame bacteriológico complementam o
diagnóstico e a evolução do tratamento. No Brasil, as cavitações pulmonares são
achados frequentes na forma pós-primária da tuberculose, relacionadas
provavelmente ao diagnóstico tardio da doença, não sendo comuns em pacientes
portadores de infecção por HIV (BOMBARDA, 2001).
2.9. Tratamento da tuberculose
O uso de tuberculostáticos específicos, no Brasil, teve início na década de
1940, com as drogas: estreptomicina (S), ácido paramino-salicílico (PAS) e hidrazida
(H), que atualmente é conhecida como isoniazida. Na década de 1960, foram
padronizados esquemas terapêuticos: em 1964, o esquema padrão de 18 meses
(S+H+PAS) e em 1965, o esquema reduzido para 12 meses (RUFFINO-NETO,
2002). Em 1979, o Brasil foi o primeiro país não-desenvolvido do mundo a adotar em
esquema de curta duração (seis meses) as drogas: rifampicina (R)+ pirazinamida
(Z)+ H, ao reorganizar em todo o território nacional o Programa Nacional de Controle
da Tuberculose do Ministério da Saúde, normatizando um sistema de tratamento
com a garantia de gratuidade das drogas ao paciente e diferenciado com o esquema
1 (2 meses de R+H+Z/4 meses de R+H) para os pacientes com tuberculose sem
tratamento anterior, exceto com a forma meningoencefálica para qual foi indicado
tratamento outro ( 2 meses de corticoteroides + R+H+Z/ 7 meses de R+H (esquema
2)); o esquema 1 reforçado (E-1R) com etambutol (E) para recidivantes após cura e
os reingressos após abandono ; para os casos de falência ao esquema 1, um
tratamento com esquema de drogas de segunda linha durante 12 meses, o esquema
3 (E-3) com 3 meses de S+Z+E+etionamida(Et)/9 meses de E+Et (MELO, 2010). Em
2009, o Brasil optou por adotar o esquema básico com quatro fármacos em um único
comprimido, mundialmente utilizado. A mudança de esquema terapêutico para
tuberculose no Brasil, em 2010, teve como objetivo diminuir o abandono, prevenir a
resistência bacteriana, aumentar a adesão ao tratamento e aumentar a taxa de cura,
procurando atender aos padrões internacionais de tratamento, tendo como meta
reduzir o abandono do tratamento a menos de 5% e garantir a cura de 85% dos
casos, segundo o Ministério da Saúde. O novo esquema terapêutico, recomendado
pela OMS, aumenta o número de drogas de três para quatro (isoniazida,
21
pirazinamida, rifampicina e etambutol) e reduz a quantidade de comprimidos diários
de seis para dois (dose fixa combinada – “quatro em um”), conforme o peso do
paciente, mantendo o tempo de duração do tratamento, e deve ser utilizado em
casos novos de todas as formas de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (exceto
menigoencefalite), em adultos infectados ou não pelo vírus HIV; nos re-tratamentos
de recidiva e retornos após abandono de tratamento, sendo preconizado que sejam
solicitados cultura, identificação e teste de sensibilidade em todos os casos de re-
tratamento e nos casos com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de
tratamento. Os casos especiais caracterizados por intolerância aos fármacos,
hepatotoxidade ou hipersensibilidade mantêm o esquema de reintrodução fármaco a
fármaco, dependentes de avaliações clínicas terapêuticas (ARBEX et al, 2010).
Sendo a multidroga resistência um fenômeno biológico iatrogênico pela
administração inadequada de tratamento de curta duração, na década de 1990, a
OMS passou a adotar a estratégia DOTS (Directly Observed Treatment Short-
Course) que traduzido para o português resulta em Tratamento Diretamente
Observado. A estratégia STOP-TB, em 2006, veio reforçar aquela, visando aumentar
a qualidade do teste de sensibilidade, reforçar o combate à co-infecção TB/HIV,
TBMR e outros grupos vulneráveis, fortalecer o sistema de saúde vigente no país,
além de promover pesquisas operacionais e com mais engajamento da sociedade
civil e dos profissionais de saúde. Para o tratamento da TBMR, ficou determinado o
uso de quatro fármacos com sensibilidade comprovada in vitro, sendo: dois não
utilizados anteriormente, um injetável (aminoglicosídeo ou polipeptídeo) e uma
quinolona oral, por período não inferior a 24 meses ou pelo menos 18 meses após a
negativação em cultura, pois estudos publicados correlacionam maior número de
fármacos não utilizados previamente com o achado de melhores resultados
(DALCOMO et al, 2007).
O uso racional dos fármacos anti-tuberculose na composição dos regimes de
tratamento está definido em cinco grupos a saber:
Grupo 1 - medicamentos de primeira linha, por via oral: isoniazida,
rifampicina, etambutol, pirazinamida;
Grupo 2 – medicamentos injetáveis, que na TBMR sempre devem ser
usados na fase inicial: estreptomicina, canamicina, amicacina,
capreomicina;
22
Grupo 3 – medicamentos de primeira escolha na TBMR, as quinolonas:
ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino;
Grupo 4 – medicamentos de segunda linha: etionamida, protionamida,
criloxina ou terizidona, ácido paramino-salicílico;
Grupo 5 - fármacos de “reforço”: amoxilina associada a clavulonato,
clofazimina, tiosemicarbazona, altas doses de isoniazida, com ação
modesta (DALCOMO, 2007).
A avaliação do resultado do tratamento de tuberculose pode ser feito ao se
categorizar os pacientes segundo critérios para encerramento de casos nas
unidades de saúde, analisando as proporções de casos em cada uma das seis
categorias mutuamente excludentes: alta por cura comprovada (com duas
baciloscopias de escarro negativas), alta por cura não comprovada (com
encerramento de tratamento completo, sem sintomatologia), óbito, falência,
abandono, transferência – estas quatro últimas configurando insucesso, provocam
danos individuais, põem risco à saúde pública pelo prolongamento da infecciosidade
e aumentam a probabilidade de transmissão da doença (ALBUQUERQUE et al.
2001).
23
3. JUSTIFICATIVA
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde, a cada segundo uma
nova pessoa é infectada pelo bacilo da tuberculose e um terço da população
mundial já está infectada por este bacilo, de 5 a 10% destas pessoas vão
desenvolver a doença em algum momento de suas vidas. Em 2007, havia 50
milhões de infectados no Brasil, com 111 mil novos casos e seis mil óbitos anuais,
ocupando o 15º lugar entre os 22 países responsáveis no mundo (WHO, 2007).
No mundo inteiro há uma prevalência de 4,8% de casos de TBMR entre os
casos novos de tuberculose. No Brasil a proporção de casos novos de TBMR é de
0,4% ao ano (ROCHA, 2008).
No Estado do Maranhão, segundo dados do Relatório de Situação do Sistema
Nacional de Vigilância em Saúde (2011), foram notificados 2.065 casos novos de
tuberculose, com taxa de incidência de 31,4/100.00 habitantes, em 2010. Quanto ao
encerramento de casos, em 2009, o Estado obteve 72,8% de cura e 11.4% de
abandono em casos novos, enquanto (BRASIL, 2011). Apesar de altas taxas de
incidência de tuberculose e grande o número de pacientes que abandonam o
tratamento antes de seu término, ainda há carência de estudos que determinem os
fatores que levam à TBMR, fornecendo informações fundamentais para a
operacionalização das ações de controle e possibilitando assim meios a vigilância
epidemiológica municipal e estadual para uma real atuação nesse agravo. Conhecer
os fatores epidemiológicos determinantes para a TBMR, no Estado do Maranhão,
constitui a proposta deste trabalho.
24
4. OBJETIVOS
4.1. Geral:
Caracterizar os fatores epidemiológicos relacionados com a infecção por
Mycobacterium tuberculosis mutidroga resistente, em um hospital de
referencia no Estado do Maranhão, durante o período de 2007 a 2012.
4.2. Específicos:
4.2.1. Quantificar os casos de TBMR;
4.2.2. Identificar as variáveis (faixa etária, gênero, nº e tipo de lesão
pulmonar, tipo e evolução de tratamento, situação de entrada e
situação de encerramento, comorbidade com HIV) de maior frequência
nos pacientes registrados com TBMR no hospital de referencia do
Estado do Maranhão;
4.2.3. Determinar o perfil de resistência às drogas utilizadas nos casos
registrados como TBMR no hospital de referencia do Estado do
Maranhão.
.
25
5. METODOLOGiA
Após aprovação pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade do
Maranhão (UNICEUMA), processo 00066/10, foi realizado estudo transversal
retrospectivo em pacientes portadores de TBMR atendidos em centro de
referência estadual para o tratamento de tuberculose, Hospital “Presidente
Getúlio Vargas” (HPGV), em São Luis, Maranhão, com a devida autorização do
diretor administrativo e sendo preservado o anonimato dos pacientes, durante o
período de 2007 a 2012.
Para a coleta de dados foi utilizado formulário individual padronizado,
armazenado em arquivo eletrônico (APÊNDICE). As variáveis para a análise dos
dados foram: idade, sexo, co-infecção HIV/Tb, tratamento utilizado, sensibilidade
às drogas, nº e tipo de lesão pulmonar, e situação de entrada e de encerramento,
para os pacientes portadores de TBMR. Uma vez preenchidos os formulários foi
feita análise dos dados com métodos estatísticos adequados.
A amostragem foi do tipo não probabilístico. Os pacientes, para o estudo da
multidroga resistência, foram selecionados usando-se como critério de inclusão
os estavam sob tratamento de TBMR, no referido hospital, e como critério de
exclusão, os pacientes cujos prontuários não continham dados suficientes para a
pesquisa.
5.1. Análise estatística
Os dados foram armazenados em arquivos do programa Microsot Excell e
depois avaliados por meio do programa estatístico BioEstat 5.0 (AYRES, 2007).
Inicialmente, foram feitas as análises da estatística descritiva, utilizando-se gráficos
e tabelas de frequência das variáveis analisadas, estimando a média, desvio-padrão,
máximo e mínimo das variáveis numéricas. Posteriormente, para se verificar a
associação das variáveis classificatórias foi realizado o teste não paramétrico de qui-
quadrado de independência (2). O nível de significância para se rejeitar a hipótese
de nulidade foi de 5%, ou seja, considerou-se como estatisticamente significante um
valor de p < 0,05.
26
6. RESULTADOS
Os resultados obtidos demonstraram que houve um total de 93 casos de
TBMR notificados no Hospital de Referência do Maranhão, no período de 2007 a
2012, sendo o gênero masculino predominante em faixa etária de 41 a 60 anos,
enquanto o feminino predominou na faixa de 31 a 40 e acima de 60 anos
(p=0.0307). O número de idosos equivale a 6,5% (Tabela 1).
Tabela 1 . Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo gênero e faixa etária no período de 2007-2012 em Hospital de Referência de Tuberculose, no Estado do Maranhão.
Masculino Feminino Total
Variável n % N % N % p
Faixa etária
< 18 0 0.0 2 5.3 2 2.2 0.0307
18 a 20 4 7.3 1 2.6 5 5.4
21 a 30 16 29.1 11 28.9 27 29.0
31 a 40 8 14.5 12 31.6 20 21.5
41 a 50 17 30.9 6 15.8 23 24.7
51 a 60 8 14.5 1 2.6 9 9.7
> 60 2 3.6 4 10.5 6 6.5
Ignorado 0 0.0 1 2.6 1 1.1
Total 55 100 38 100 93 100
Todos os pacientes registrados com TBMR no Hospital de Referência do
Estado do Maranhão foram classificados como TBMR adquirida, não havendo
paciente portador de TBMR primária, entre os casos estudados.
Tabela 2 . Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo tipo de entrada no período de 2007-2012 em Hospital de Referência de Tuberculose, no Estado do Maranhão.
Masculino Feminino Total
Variável N % N % N % P
Tipo de entrada
caso novo 2 3.6 0 0.0 2 2.2 0.6615
RA 52 94.5 36 94.7 88 94.6
RF 1 1.8 2 5.3 3 3.2
Total 55 100.0 38 100.0 93 100.0
Legenda: RA= retratamento por abandono; RF=retratamento por falência.
27
Quanto à situação de entrada ao tratamento de TBMR, 94.6% fizeram
retratamento por abandono (RA), 3.2% fizeram retratamento por falência (RF) e
2.2% eram casos novos. A relação entre o gênero dos pacientes e a situação de
entrada não foi significativa (p=0.6615) (Tabela 2).
A comorbidade com a infecção por vírus HIV foi observada em 7.3% dos
pacientes, todos do gênero masculino. 92.7% dos casos estudados apresentaram
exames de HIV negativos e 1.8% com resultados ignorados. Segundo o teste x2 de
independência (p=0.1667), não houve significância em relação ao gênero.
Quanto ao tipo de tratamento, 61.2% tiveram seus medicamentos
autoadministrados, isto é, o medicamento era administrado pelo próprio paciente ou
seu familiar, e 37.6% foram supervisionados durante pelo menos uma vez por
semana no primeiro mês por um agente de saúde. 4.8% dos pacientes estudados
não tinham esta informação em seus prontuários. Os resultados obtidos
demonstraram que a maioria dos tratamentos foi autoadministrada e que não foi
significativa a relação desta variável com o gênero dos pacientes (p=0.8957) (Tabela
3).
Tabela 3. Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo tipo de tratamento no período de 2007-2012, em Hospital de Referência de Tuberculose, no Estado do Maranhão.
Masculino Feminino Total
Variável N % N % N % P
Tipo de tratamento
Autoadministrado 38 69.1 25 65.8 63 61.2 0.8957
Supervisionado 14 25.5 11 28.9 25 34.0
Ignorado 3 5.5 2 5.3 5 4.8
Total 55 100.0 38 100.0 93 100.0
As lesões pulmonares cavitárias predominaram em pacientes do gênero
feminino, tanto uni quanto bilateralmente, enquanto no gênero masculino houve
predominância de lesões pulmonares não cavitárias. 6.5% não apresentavam
resultados de radiografias de tórax em seus prontuários e 1.1% não apresentou
lesões pulmonares em laudos radiográficos constantes no prontuário. Este resultado
apresentou p=0.187, o que comprova relação significativa entre gênero do paciente
e lesão pulmonar (Tabela 4).
28
Tabela 4 . Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo número e tipo de lesão cavitária no período de 2007-2012 em Hospital de Referência de Tuberculose, no Estado do Maranhão
Masculino Feminino Total
Variável N % N % N % P
Lesão pulmonar
unilateral cavitária 17 30.9 16 42.1 33 35.5 0.0187
unilateral não cavitária
10 18.2 1 2.6 11 11.8
bilateral cavitária 14 25.5 14 36.8 28 30.1
bilateral não cavitária 12 21.8 2 5.3 14 15.1
Ignorado 2 3.6 4 10.5 6 6.5
Normal 0 0.0 1 2.6 1 1.1
Total 55 100.0 38 100.0 93 100.0
Quanto ao perfil de sensibilidade, não foi possível aplicar-se o teste qui-
quadrado de independência aos resultados encontrados devido ao número de
pacientes com testes de sensibilidade em andamento (37).
Tabela 5 . Perfil de sensibilidade às drogas anti-tuberculose nos pacientes sob tratamento de TBMR no período de 2007 a 2012 em Hospital de Referência, no Estado do Maranhão
Faixa etária H + R H + R + E H + R + S H + R + S + E H + R +Z + E + S H + R +Z + Et E/A
(46 ± 4.2 anos)
M F M F M F M F M F M F M F Total
< 18
1
1 2
18 a 20 2
2 1 5
21 a 30 3 6 2 2 2 1 1
8 2 27
31 a 40 3 3
2 1
1 2
4 4 20
41 a 50 7 2 1 4
2
5
21
51 a 60 2
1
1
2
1
1
3 1 12
> 60
1 4 5
ignorado
1
1
Total 17 11 4 8 4 1 4 3 1 3 24 13 93
Resistência a drogas: H (isoniazida), R (rifampicina), E (etambutol), Z (pirazinamida), S (estreptomicina)..E/A: exames em
andamento (ainda sem resultados)
A tabela 5 mostra que 28 pacientes (30%) tinham resistência a R e a H,
unicamente; 12 pacientes com resistência a H+R+E; 5 indivíduos eram resistentes a
H+R+S; 7 pacientes resistentes a H+R+S+E; 1 paciente era resistente a cinco
29
drogas H+R+Z+E+S e 3 casos de TBMR apresentaram resistência a H+R+Z+Et.
Como já relatado, 37 pessoas tinham seu exames em andamento ao ser realizada
esta pesquisa.
Quanto à situação de tratamento, a tabela 6 mostra que 46.2% dos pacientes
continuavam o tratamento quando realizamos esta pesquisa; 28.0% tiveram alta por
cura; 15.1% evoluíram a óbito, sem que houvesse comorbidade com o vírus HIV. Os
demais pacientes, em menor proporção, distribuíram-se em abandono (3.2%),
falência (3.2%), mudança de tratamento (2.2%) e transferência (2.2%). Não foi
significativa a relação entre gênero e situação de tratamento (p=0.6556).
Tabela 6. Distribuição dos casos de portadores de TBMR, segundo encerramento de tratamento no período de 2007 a 2012 em Hospital de Referência de Tuberculose, no Estado do Maranhão
masculino Feminino Total
Variável N % N % N % P
Situação de encerramento
Abandono 2 3.6 1 2.6 3 3.2 0.6556
Cura 16 29.1 10 26.3 26 28.0
Falência 2 3.6 1 2.6 3 3.2
mudança de tratamento 1 1.8 1 2.6 2 2.2
Óbito 5 9.1 9 23.7 14 15.1
Transferência 1 1.8 1 2.6 2 2.2
em tratamento 28 50.9 15 39.5 43 46.2
Total 55 100.0 38 100.0 93 100.0
30
7. DISCUSSÃO
A tuberculose, uma doença velha que vem acometendo a humanidade há
muitos séculos, necessita de alternativas de controle, para que se finde o olhar
estigmatizante e perpetuador que envolve esta doença (RUFFINO-NETTO, 2010).
Com uma epidemia tuberculosa historicamente retardada, os países em
desenvolvimento, incluindo o Brasil, experimentaram uma importante diminuição da
resistência, entre décadas de 60 e 70, com novos programas nacionais de controle
da tuberculose e com a introdução da rifampicina ao tratamento da tuberculose, na
década de 80, o que mostra a TBMR, em nosso país com características peculiares,
relacionadas à urbanização crescente (MELO et al, 2003),
O monitoramento da multirresistência às drogas é essencial diante das
dificuldades encontradas ao controle efetivo da tuberculose, a pandemia da AIDS e
ao rápido aumento da prevalência da TBMR. (VIEIRA, 2007).
No Brasil, o maior problema é a notificação, devido à dificuldade dos sistemas
públicos em promover controle de novos casos de tuberculose e de implantar o
sistema DOTS em todo seu território, pois, desde 2004, recomenda-se que no re-
tratamento de casos de tuberculose por retorno ao tratamento após abandono,
recidiva ou falência, seja realizada cultura para micobactérias em duas amostras,
identificação da espécie e teste de sensibilidade aos medicamentos anti-tuberculose
(ROCHA, 2008).
A interrupção do esquema normatizado para o tratamento da tuberculose está
relacionada à resistência a múltiplas drogas pelas cepas bacilares, portanto a
multirresistência no Brasil possui características próprias e é um fenômeno anterior
ao surto TB/HIV/AIDS que assola o mundo (MELO ET AL, 2010).
A TBMR, nesta pesquisa, atingiu principalmente pacientes do sexo masculino,
semelhante a outros estudos publicados no país (FORTES, 2000; BARROSO et al,
2003, VIEIRA et al, 2007), no entanto esta predominância apresentou significativa
relação à idade, pois os homens foram maioria na faixa etária de 41 a 60 anos,
enquanto que as mulheres predominaram na faixa etária de 31 a 40 e acima dos 60
anos. Os adultos jovens foram maioria (75.2%) em faixa etária produtiva, entre 21 e
50 anos, semelhante ao resultado encontrado por Seiscento e cols(2007), de 37
anos, em 70 portadores de TBMR estudados, entre 1993 e 1994; por Dalcolmo e
31
cols(2007), de 36,9 anos,em estudo multicêntrico nacional, com 197 doentes e
Fortes (2000) de 39,7, avaliando a falência do tratamento alternativo em 101
portadores de TBMR, com 71 curados e 30 que apresentaram falência ao
tratamento.
Foi pequena a influência da co-infecção TB-HV/AIDS (7.3%), semelhante aos
achados de Fortes (2000) e Dalcolmo e cols (2007). Tendo a pesquisa sido realizada
em Centro de Referência para tuberculose, não se pode evidenciar exata relação
entre estas infecções, que em outros países são comorbidades. Provavelmente no
país, a TBMR não apresenta ainda uma relação tão íntima com a co-infecção
TB/HIV-AIDS (MELO, 2003).
Quanto ao perfil de sensibilidade, o estudo foi prejudicado pelo número de
resultados de testes de sensibilidade ainda em andamento, mesmo assim
observamos 28 pacientes listados como pacientes de TBMR e que apresentaram
resistência apenas a R e a H, como nos padrões norte-americanos. A explicação
para este fato parece estar relacionada ao elevado número de retratamento por
abandono (94.6%), o que fez com que o serviço de controle de tuberculose do
HPGV optasse por enquadrá-los no programa de TBMR, talvez prevendo uma
multirresistência, como é preconizada no país, com 3 ou mais drogas, caso não o
fizesse. 20 pacientes apresentavam sensibilidade ao E, que é uma droga de
comprovado aproveitamento nos esquemas alternativos testados no país (BRAGA,
2003), tanto que foi colocada como quarta droga no atual esquema básico de
tuberculose (BRASIL, 2010). Tal como no estudo de Melo et al (2003), o presente
estudo, foi realizado sem observar a plena inclusão do E em esquema de
retratamento (E-1R) para recidivas e retorno com tuberculose ativa após abandono.
A resistência à estreptomicina foi observada em 13 pacientes entre os que
realizaram o teste de sensibilidade, 4 pacientes apresentaram concomitante
resistência à pirazinamida e 1 paciente também apresentou resistência à etionamida.
A estreptomicina e a etionamida não participam do esquema básico de tuberculose,
mas estão presentes em esquemas alternativos que, uma vez realizados de forma
irregular, também podem levar à multirresistência pelo abandono (DALCOMO,
2007).
A qualidade do tratamento anterior da tuberculose associa-se à diminuição de
riscos de advir a multirresistência do bacilo (CAMPOS,2005). Se um paciente já o
32
fez previamente, mesmo que insuficiente, já representa um risco diminuído para
TBMR (CAMPOS, 2005). Algumas publicações (BRAGA, 2003; CAMPOS, 2005;
DALCOMO, 2007) mencionam tratamento com duração insuficiente como causa de
resistência à droga; isso é importante, mas mais grave é a irregularidade no
tratamento(DALCOMO, 2007). Na irregularidade, a alternância de ciclos de morte
bacteriana e crescimento bacteriano será maior, aumentando o número de mutações
individuais de diversos genes independentes. Esta pesquisa mostra o percentual de
94.6% de retratamentos por abandono e 3.2% de retratamento por falência, como
situações de entrada ao tratamento de TBMR, concordando com o que foi exposto.
Mesmo fazendo parte do protocolo da OMS que o tratamento de TBMR deve ser
supervisionado, encontramos nesse estudo 67.7% de pacientes com tratamento
autoadministrado (a relação com o gênero não foi significativa), o que nos remete a
supor como possível causa do abandono do paciente ao tratamento a falha técnica
do programa de controle, a falha humana, concordando com Dalcomo et al (2007).
As lesões pulmonares apresentaram, em nosso estudo, um padrão peculiar, a
relação com o gênero. As mulheres apresentaram predominância de lesões
cavitárias, tanto uni quanto bilateralmente, enquanto nos homens predominaram as
lesões pulmonares não cavitárias. Estes dados tiveram p=0.0187 ao teste x2 de
independência, que significa relevância meritória de um estudo posterior onde se
definam as causas. Com lesões que vão de infiltrados pulmonares a desintegração
pulmonar, as lesões da tuberculose no pulmão merecem um estudo à parte. Há
dúvida entre os profissionais sobre se cavidades pulmonares, abrigando maiores
populações bacilares e aumentando a probabilidade de existência de mutantes
inicialmente resistentes, sejam causa ou consequência de TBMR. É possível que
tanto sejam causa como consequência. A seleção de mutantes é facilitada pela
rápida multiplicação para até 108 a 109 bacilos dentro de cavidades devido à alta
oxigenação e à proteção dos bacilos por paredes espessas que impedem a
presença das drogas em concentrações inibitórias adequadas (BOMBARDAS,
2001), o que, na concomitância com tratamentos inadequados, é o ambiente
propício para o desenvolvimento de TBMR. Por outro lado, a multirresistência
prolonga a doença ativa exacerbando a destruição pulmonar. É fato que, desde as
primeiras décadas da quimioterapia antituberculose, as cavidades têm sido
associadas às formas resistentes. Se o paciente se apresenta com cavidades
33
pulmonares antes ou após tratamento, isso é preocupante, pois o percentual de
formas cavitárias é significantemente maior entre os grupos que não se curam
(CAMPOS, 2005). Preocupou-nos o fato de não constar em prontuário de 6.5% do
universo estudado a presença de laudos radiográficos, que nos mostrasse as
imagens radiográficas compatíveis ou não às condições clínicas evidenciadas,
mesmo que as radiografias não apresentassem imagens patognomônicas da
tuberculose (BRASIL, 2011), pelo menos ter-se-ia um padrão para acompanhamento
da evolução clínica.
Com 46.2% de pacientes continuando o tratamento, este estudo contemplou
como situação de encerramento 28.0% de alta por cura, 15.1% dos pacientes
evoluíram a óbito, 3.2% abandonaram o tratamento, 3.2% apresentaram falência ao
tratamento e 2.2% foram transferidos para outra unidade. Importante frisar que não
houve relação significativa entre gênero e situação de encerramento, nesta
pesquisa, e que os óbitos não foram relacionados a infecção por vírus HIV em
nenhum dos casos.
34
8. CONCLUSÕES
O presente estudo evidencia que a proporção de portadores de TBMR em
relação à idade depende do gênero do paciente, sendo que casos de indivíduos
mais velhos tende a ser do gênero feminino, e os em idade laborativa (21 a 50
anos) são do gênero masculino. Ambos os sexos não diferiram quanto ao tipo de
tratamento e nas razões do encerramento, no entanto as lesões pulmonares
apresentadas em radiografias de tórax são em maioria cavitárias e em pacientes
do gênero feminino, as lesões não cavitárias predominam no gênero masculino,
com uma relação bastante significativa que sugere pesquisas posteriores para
que se evidencie a causa. Quanto ao perfil de sensibilidade, o estudo ficou
prejudicado devido ao elevado número de exames pendentes, o que se percebe
é que há predominância de resistência à rifampicina e à isoniazida, seguida da
resistência à tríade R+H+E, às drogas H+R+S+E. Encontramos também um caso
de resistência a 5 drogas – H+R+Z+E+S. o retratamento por abandono foi muito
expressivo (94.5%), não variando muito quanto ao gênero.Houve predominância
de tratamento autoadministrado (61.2%), A situação de encerramento
demonstrou 46.2% continuando o tratamento, 28% sob alta por cura, 15.1%
evoluíram a óbito. Até o momento em que encerramos o trabalho, constatamos
3.2% de abandono, 3.2% de falência, 2.2% de mudança de tratamento e 2.2
transferidos para outra unidade. Quanto ao uso de drogas ilícitas e uso/abuso de
bebidas alcoólicas, não há relato nos prontuários.
Concluímos, portanto, que a tuberculose, sendo uma doença velha, já
poderia estar erradicada de nosso meio, pois tem tratamento gratuito, tem cura,
tem equipes treinadas, tem um grande repertório de estudos científicos
comprovando a irregularidade do tratamento como etiologia da multirresistência.
Pelo exposto colocamos para a tuberculose o cunho de grave doença social.
35
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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41
APÊNDICE QUESTIONÁRIO
Nome do paciente:________________________________________________
Residência fixa: ________________________________Telefone:__________
Data do nascimento:__/__/____ Sexo: ( )fem ( )masc Cor: _______________
Estado marital:_________Ocupação:________Nível Escolar:______________
DADOS PESSOAIS
Quantas pessoas moram na casa?___________________________________
Nome Sexo Idade(anos) Ocupação
Já esteve internado? ( )sim ( )não Quando?___________
Onde?__________________________________________________________
Já fez tratamento para Tuberculose? ( )sim ( )não
Quais drogas?____________________________________________________
Durante quanto tempo?_____________Abandonou o tratamento? ( )sim ( )não
PERFIL SÓCIO-ECONÔMICO
Renda familiar (em salários mínimos): ( )<1 ( )1 ( )2 ( ) > 2 ( )Informal
CONDIÇÕES DE MORADIA
Tipo de casa:
Taipa ( ); Alvenaria ( ) Coberta de palha ( ); Telha ( ); Chão batido ( ); Piso ( ).
Número de cômodos na casa? _____
Quantas pessoas dormem em um quarto?______
Tem água encanada? ( )sim ( )não
Tem energia elétrica? ( )sim ( )não
42
É ventilada? ( )sim ( )não
Tem esgoto? ( )sim ( )não
CONDIÇÕES DE SAÚDE
Teve contato com pessoa com tuberculose? ( )sim ( )não
Grau de relação com a pessoa?________________________Quando?______
Onde? ( ) domiciliar ( )trabalho ( )hospitalar ( ) social
Tem outras doenças associadas?
( )AIDS ( )Diabetes ( )Silicose ( )Neoplasia ( )Corticoterapia associada
( )Transplantado de órgão ( )Hemodiálise ( )Alcoolismo ( )Tabagismo
( )Transtornos mentais ( )Outra __________________________________
Há quanto tempo? ______________________________________________
SOBRE TUBERCULOSE
Forma de diagnóstico: ____________________________________________
Duração da doença: ______________________________________________
Forma clínica: ( )pulmonar ( )extrapulmonar-localização:________________
Tratamento utilizado: ( ) I ( )II ( )IR ( )III ( )EE
Data do início: __/___/____
Perfil de Susceptibilidade antimicrobiana - PPD: ( )não reator ( )reator fraco (
)reator forte ( )não realizado
Exames laboratoriais:
Baciloscopia:_________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________
Cultura:
___________________________________________________________________
43
___________________________________________________________________
_______________________________________________________
Identificação bacteriana:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________
Teste de sensibilidade:
0-sensível 1-resistente 2-não realizado
( )rifampicina ( )isoniazida ( ) pirazinamida ( )etambutol
( )etionamida ( )estreptomicina ( )amicacina ( )kanamicina
( )capreomicina ( )ciprofloxacino ( )ofloxacino ( )levofloxacino
( )moxifloxacino ( )terizidona /cicloserina ( )outro ____________________
Telerradiografia de tórax: ( )normal ( )sugestiva/suspeita ( )seqüela (
)outra patologia ( )não realizado
( )unilateral cavitária ( )unilateral não cavitária ( ) bilateral cavitária
( )bilateral não cavitária
Situação de encerramento: ( )alta por cura ( )completou o tratamento (
)abandono ( )transferência ( )óbito ( )falência ( )mudança de diagnóstico
( )óbito por outra causa
Data do encerramento: ___/___/_____.
OBSERVAÇÕES:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_______________________________________