INTRODUÇÃO AOS

DESENHOS DE ESTUDOS

DE

INVESTIGAÇÃOFernando Rubinstein

Unidad de Medicina Familiar y Preventiva

Hospital Italiano de Buenos Aires

Para que fazemos investigação?

Para obter dados da realidade (verdade no universo) inferidos a partir das observações em um estudo

ESTUDOS DE INVESTIGAÇÃO

Universo TeóricoPopulação com HTA

Todos oshipertensosdo hospital

População doestudo

Inferência

Universo ¨real¨

Seleçãodaamostra

Caso pretenda-se descrever umapopulação, a ocorrência de um evento ou uma enfermidade:

Epidemiologia Descritiva.

Caso pretenda-se investigar as causas ou fatores associados a um evento determinado:

Epidemiologia Analítica.

TIPOS DE ESTUDOS DE INVESTIGAÇÃO

DESCRITIVOSDescrição de frequências sem

buscar fatores causais

POPULACIONAIS• Ecológicos

INDIVIDUAIS• Relato de casos ou

série de casos

ANALÍTICOSBuscam fatores causais

ou de associação

OBSERVACIONAIS• Casos e controles• CoortesEXPERIMENTAIS• Ensaios clínicos

REVISÕES• Metanálises

• Prevalência ou corte transversal

•O objetivo de qualquer estudo de investigação é obteruma evidência válida do que se tenta estudar

Quando existe uma hipótese (associação, causalidadeou efeito):

• O estudo ideal deveria criar um ambiente no qual o único fator que varia é aquele que, segundo a hipótese,tem relação com o evento em estudo (experimento)

• Para isto se deveriam controlar todas as demaisvariáveis que possam modificar o risco de ocorrênciadeste evento

• Quando não se pode realizar um experimento, o investigador desenha estudos não experimentais nosquais, para garantir a validade de seus achados, deveevitar a ocorrência de vícios e controlar a variabilidadede todos os fatores que possam estar associados a ocorrência do evento

• O conhecimento das vantagens e desvantagens dosdiferentes desenhos epidemiológicos ajudam a sustentar a validade dos achados dos estudosobservacionais, uma das fontes mais importantes doconhecimento epidemiológico

Alguns conceitos importantes

• Tipos de erros• Erro aleatório

• Erro sistemático

• Variáveis de confusão

• Validade interna e externa

TIPOS DE ERROS

• Não sistemático: Erro aleatório

• Erro sistemático:

• Vício de seleção

• Vício de informação

•Presença de vícios de confusão

ERRO ALEATÓRIO (RANDOM ERROR):

• Variabilidade das medidas ou estimativas devidas completamente ao acaso

• Fontes de variação desconhecidas

• A distorção produzida não tem direcionalidade

• Tolerância deste erro: limite definido estatisticamente(p.ex. o famoso 0.05).

ERROS SISTEMÁTICOSVício de seleção:

Erro relacionado aos sujeitos que participam em um estudo.

Estudos retrospectivos:seleção do grupo controle (Ex. café e câncer de pâncreas).

Estudos de coortes: Perda de seguimento diferente nos grupos.

Estudos Corte transversal: Incidência - Prevalência, não-resposta, etc.

ERRORE SISTEMÁTICOS

Vício de informação:Diferenças sistemáticas na coleta da informação sobre a exposição ou o evento em estudo.

Exemplos:

(Revisão de histórias clínicas, lembrança seletiva (recall bias), vício do entrevistador, vício de identificação ou vigilância, etc.)

Estes tipos de erros não podem ser corrigidos estatisticamente e devem ser previstos na etapa de desenho do estudo

Vício de confusão:

•Variáveis que estão relacionadas tanto a exposição quanto ao evento e que distorcem a associação

CAFÉ IAM

TABAGISMO

Este tipo de erro pode ser controlado na análise através dmecanismos de ajuste estatístico apropriado

VALIDADE INTERNA:

• O DESENHO DO ESTUDO NÃO TEM VÍCIOS

• A METODOLOGIA E A ANÁLISE SÃO APROPRIADAS

• OS RESULTADOS ESTÃO CLARAMENTE RELATADOS

• AS CONCLUSÕES SÃO COERENTES COM O OBJETIVO E A METODOLOGIA DO ESTUDO

VALIDADE EXTERNA• OS RESULTADOS OBTIDOS SÃO APLICÁVEIS A OUTRAPOPULAÇÃO (GENERALIZAÇÃO)

Verdade noUniverso

Verdade noEstudo

Achados doEstudo

Pergunta Científica

População alvoTodas as pessoascom HTA.

Fenômeno de InteresseAssociação entre IAM e bloqueadores CA++

Plano deestudo

Amostra teóricaTodos os pacientescom HTA do hospital

Variável de interesseIAMbloqueadores CA++ outras drogas

Estudo realizado

Seleção da amostra emestudo

Variáveis medidasECG, CPKTipo de Tto.outras variáveisde interesse

Errores Erros

Desenhar

Inferir

Implementar

Inferir

ValidadeExterna

Validadeinterna

ErroresErros

EPIDEMIOLOGIA ANALÍTICA

Exercício: Qual seria o melhor desenho para respondera estas perguntas?

•Estatinas e prevenção secundária de eventos cardiovasculares

• Efeito de um programa de educação e complicações em pacientes diabéticos

• Reabilitação precoce e estado funcional empacientes com prótese de quadril

Estudos ExperimentaisA distribuição da intervenção em estudo está nas mãos do investigador e, em geral, é determinada de forma aleatória.

POPULAÇÃO

INTERVENÇÃO

EVENTO +

EVENTO -

NO INTERVENCION

EVENTO +

EVENTO -

NÃO INTERVENÇÃO

(CONTROLE)

RISCO INTERVENÇÃO

RISCO CONTROLE

PRESENTE FUTURO TEMPO

RANDOMIZAÇÃO

RISCO RELATIVO= RISCO INTERVENÇÃO / RISCO CONTROLE

Participantes em um ECCR

Universo dePacientes

PopulaçãoElegível

RNDFinalInferência??

População

Amostra

Aleatorização(randomização)

• Atirar uma moeda ao ar

• A probabilidade de que um paciente receba umdos tratamentos é exatamente igual para todos

• Evita o vício do investigador (SELEÇÃO)

• Evita vícios de confusão

• Balanceia Fatores Prognósticos Conhecidos e Desconhecidos entre os grupos

VANTAGENS DESVANTAGENS

• Estabelece a melhor evidênciade relação causa - efeito.

• Evita vícios por confusão.

• Determinação aleatória da intervenção

• Em geral muito caros erelativamente complexos.

• Limitados por barreiras éticas.

• Inclui população auto-selecionada

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

POTENCIAiS PROBLEMAS DOS ESTUDOS EXPERIMENTAIS

População em estudo: quem entra? Critérios de inclusão e exclusão claros e aceitáveis? (podem

afetar a validade externa do estudo).

Intervenção Definida claramente? Reproduzível? Prática? Todos os participantes têm a mesma chance de recebê-la?

Aderência ao tratamento determinado Pode aumentar ou diminuir a efetividade de forma espúrea.

“Perdas e contaminação” Manejo adequado na análise Intenção de tratar vs Tto recebido

investigação dos sujeitos que abandonam)

ESTUDOS OBSERVACIONAISExercício: Qual seria o melhor desenho para responderestas perguntas?

• Uso de cocaina e IAM

• Uso de telefones celulares e tumores do SNC

• Uso de AINES e hemorragias digestivas

• Características psicossociais e aderência aostratamentos anti-hipertensivos

Estudos prospectivos de Coortes ou seguimento (Ej. TBG e DAC)

Estuda a ocorrência do evento (incidência) em função da exposição ao risco e o tempo. Coleta prospectiva da informação

População livre doevento de interesse

Fator de Risco +

Fator de risco - -

Evento +

Evento -

Risco A

Evento +

Evento -Risco B

PRESENTE FUTURO TEMPO

RISCO RELATIVO:RISCO ABSOLUTO NOS EXPOSTOS (A)

RISCO ABSOLUTO NOS NÃO EXPOSTOS (B)

ESTUDOS DE COORTES OU FOLLOW UP

VANTAGENS DESVANTAGENS

Estabelece seqüência temporal Consome custo e tempo

Mede incidência Perda de seguimento nos grupos

Estima riscos absolutos Vício de vigilância (busca mais exaustiva nos expostos.

Melhor controle na seleção Distribuição não balanceada deda população em estudo variáveis de confusão.

Identificação confiável dos Não é prático para avaliar eventoseventos em estudo pouco prevalentes

Pode avaliar exposiçõespouco frequentes

Estudos caso - controleEstudam de forma retrospectiva a distribuição do fator de risco

entre casos e controles (Ex. TBG e DAC)

CASOS (tem ol evento)

Fator de risco +

Fator de risco -Odds do FR entre os casos

CONTROLES(sem o evento)

Fator de risco +

Fator de risco -Odds do FR entre os controles

PRESENTE PASSADO TEMPO

Casos com FR+/ Casos com FR-ODDSS RATIOS=

Controles com FR+/ Controles com FR-

ESTUDOS CASO - CONTROLE

VANTAGENS DESVANTAGENS

• Eficiente (custo e rapidez) Suscetíveis a muitos vícios

•Estabelece possíveis causas Adequação da informação a analisaratravés da associação entre (p.ex. revisão de H.C). o FR e o evento de interesse.

Memória seletiva e diferente a determinadaexposição entre casos e controles (recall bias).

•Muito útil para o estudo de •eventos de baixa prevalência Problemas de definição de casos e seleção/ incidência de uma população controle adequada

Distribuição desequilibrada de muitas variáveisque atuam como fatores de confusão

Estudo Retrospectivo de CoortesEstuda a ocorrência do evento (incidência) em função da

exposição ao risco e o tempo. Coleta retrospectiva da informação

População supostamente livre do evento de interesse

Fator de Risco +

Fator de risco -

Evento +

Evento -Risco A

Evento +

Evento -Risco B

PASSADO PASSADO PASSADO - PRESENTE TEMPO

RISCO RELATIVO:RISCO ABSOLUTO NOS EXPOSTOS

RISCO ABSOLUTO NOS NÃO EXPOSTOS

ESTUDOS RETROSPECTIVOS DE COORTES

VANTAGENS DESVANTAGENS

Estabelece seqüência temporal Suscetível aos vícios de estudos retrospectivos(informação e seleção)

Mais eficiente que os coortes Pobre controle da seleção da população em estudoProspectivos

Estima riscos absolutos Identificação menos confiável dos eventos em estudo (incidência) .

Pode avaliar exposições Distribuição não balanceada depouco frequentes variáveis confundidoras.

Estudos de corte transversal (cross sectional)

Estudam a associação de eventos e fatores de risco em um momento determinado ou em um período muito curto (Estudos de prevalência)

POPULAÇÃO

EVENTO +Fator de risco +

Fator de risco -

EVENTO -Fator de risco +

Fator de risco -

PRESENTE (Coleta simultânea da informação) TEMPO

EVENTO + com FR+/ EVENTO + com FR-ODDS RATIO=

EVENTO - com FR+/ EVENTO- com FR-

ESTUDOS DE CORTE TRANSVERSAL

VANTAGEM DESVANTAGENS

Determinam a prevalência de A informação sobre fatores de risco e um problema em um momento dado eventos é simultânea o que impede interpretar

a relação causa - efeito.

Exploram a associação de diferentes População em estudo = conclusões generalizáveis?variáveis com um evento de interesse. ( De onde se extraju a amostra do estudo?)

Geram hipóteses de associação causal Suscetíveis a todo tipo de vícios (seleção,informação e confundidores) difíceis de controlar.

Rápidos e Econômicos

• Grau I Metaanálise ou ao menos um ECCR• Grau II-1 Ensaio Controlado Não Randomizado

Bem Desenhado• Grau II-2 Estudos de Coortes

-a Prospectivos-b Retrospectivos-c Casos controle

• Grau II-3 Séries com ou sem grupo controle• Grau III Opiniões de Expertos, Estudos

Descritivos

Qualidade da Evidência

MEDIDAS DE EFEITO

COMO SE REPORTAM?

COMO SE INTERPRETAM?

Medidas de Efeito e Como Relatá-las

• Caso1 Um homem adulto fumante deve receber aspirina

para prevenir um infarto?

Physician Health Study22.071 pacientes seguidos por 60 mesesIncidência de IAM: 0.012 (1.2%) AAS TET

0.022 (2.2%) Placebo TEC

Taxa de Eventos Grupo Tratamento / Taxa de Eventos Grupo Controle

• Caso 2Mulher de 75 anos, TA 170/80.Deve receber tratamento anti-hipertensivo?

SHEPCuidado escalonado (diurético e atenolol) vs.

placebo. Cinco anos de seguimento.

Incidência AVC 0.052 (5.2%) Tto0.082 (8.2%) Placebo

Medidas de Efeito e Como Relatá-las

Medidas de Efeito e Como Relatá-las

EXERCÍCIORisco de acidente cérebrovascular (AVC) emhipertensos moderados a severos seguidos durante 60meses. (Understanding clinical trials. BMJ, 1994, vol 309:755 - 756)

AVC NÃO AVC TOTAL• Tratamento 1800 13200 15000• Placebo 3000 12000 15000

RISCO: probabilidade de ocorrência de um evento emuma população definida e em um tempo dado

Medidas de Efeito e Como Relatá-las

AVC NÃO AVC TOTALTratamento 1800 13200 15000Placebo 3000 12000 15000

RISCO ABSOLUTO = É a Incidência de AVC em cada grupo

RA em pacientes tratados = 1800 / 15000 = 0.12 (12%)

RA em pacientes não tratados = 3000 / 15000 = 0.20 (20%)

Isto significa que 20 % (0.20) dos pacientes hipertensos moderados a severos estudados desenvolveram AVC nos 60 meses seguintes senão recebiam tratamento anti-hipertensivo enquanto que nos comtratamento, 12 % (0.12) desenvolveram um AVC

Redução do Risco Absoluto (RRA) , Diferençade risco ou Risco ou Benefício Atribuível

RRA= Risco em não tratados - Risco em tratados

Nos responde a pergunta: qual é, em termos absolutos, a redução do risco de sofrer o evento que é atribuível aotratamento? (ou o aumento do risco, no caso de um fatornocivo).

Obtem-se calculando a diferença dos riscos absolutos emuma e outra população.

COMO O INTERPRETO?

RRA = 0.20 - 0.12 = 0.08 = 8%.

A redução do risco neste estudo significa que de cada 20 AVC que ocorre nesta população de hipertensos moderados a severos , 8 podem ser prevenidos com o tratamento anti-hipertensivo ou,o que é o mesmo,

o benefício atribuível ao tratamento é de 8 %.

Risco relativo (RR)

•Responde a pergunta: quantas vezes mais provável (oumenos provável em estudos de tratamentos eficazes) é a ocorrência do evento nos expostos comparado com o grupo controle?

Risco absoluto do evento nos expostosRisco absoluto nos não expostos.

•Se o risco de sofrer o evento é igual em ambos grupos, o RR = 1 (não diferencia), se é maior no grupo exposto é > 1 e se é menor é < 1.

COMO SE INTERPRETA?

RR = RRA em tratados / RA em não tratados = 0.12 / 0.20 = 0.6.

Neste caso ao ser o RR menor que 1 significa que o efeitodo tratamento é protetor. Isto é que para cada AVCregistrado no grupo controle se registraram 0,6 no grupo tratado (ou para cada 100 AVC no controle se registraram60 no tratado).

Redução do Risco Relativo (RRR)

• É uma das formas mais comuns de relatar resultados de estudos terapêuticos na literatura. Relata a porcentagemde redução de risco do evento no grupo tratado.

RRR = ( 1 - RR) x 100

0 [(risco nos expostos – risco em não expostos) / risco emnão expostos] x 100.

Sempre se expressa como porcentagem de redução.

COMO SE INTERPRETA?

No exemplo, a RRR = (1 - 0.6) x 100 = 40 % ou

(12% - 20%) / 20% x 100= 40%.

Desta forma a conclusão do estudo será: “ Nospacientes com hipertensão moderada a severa que receberam tratamento durante 5 anos se reduziu uns 40 % a incidência (ou o risco) de AVC”.

Número de Pacientes Necessário de Tratamento (NNT)

• É o número de pacientes que necessitamos tratar para evitar um evento: quantos pacientes teremos que submeter ao tratamento para obter um benefício?

•Quando uma intervenção é expendiosa, invasiva ou é acompanhada de muitos efeitos colaterais que comprometem a qualidade de vida, terá que ser avaliadamuito cuidadosamente para justificar suaimplementação.

•Como o risco atribuível, o NNT incorpora o conceito de quãnto freqüente é o evento na população que nãorecebe a intervenção.

COMO SE INTERPRETA?

NNT = é o inverso do RRA = 1 / RRA. NNT = 1 / 0.08 = 12.5

ou

100% / 8% = 12.5

É o mesmo que dizer que é ncessário tratar a 12.5 pacientes hipertensos moderados a severos para prevenir um AVC em 5 anos ou, o que é o mesmo,

cada 100 pacientes tratados durante 5 anos irá se prevenir 8 AVC.

ConclusõesAVC NÃO AVC TOTAL

Tratamento 1800 13200 15000Placebo 3000 12000 15000

RA RRR RRA NNTTto 0.12Plac 0.20 40% 8% 12.5

• Nos pacientes con hipertensão moderada a severa que receberam tratamento durante 5 anos se reduziu em uns 40 % a incidência (ou o risco) de AVC .

• O benefício atribuível ao tratamento é de 8% ( 20% sem• tratamento e 12% com tratamento)• Necessita-se tratar a 12.5 pacientes hipertensos moderados a

severos para prevenir um AVC

Medidas de Efeito

Odds Ratio (OR)

• . Utiliza-se para relatar a chance que tem um paciente dogrupo exposto de ter o evento comparado a um paciente do grupo controle.

Exemplo, Eventos SIM NÃO

Expostos 20 80Não expostos 40 60

•A Odds (chance) no grupo exposto é a/b=0.25, •A Odds no grupo controle é c/d=0.67

•A ODDS RATIO é (a/b)/ (c/d)= 0.25/0.67= 0.37.

•A odds ratio se utiliza em muitos casos como uma boa aproximação do RR

• como medida para resumir uma revisãosistemática ou outros estudos comparativos de tratamento, diagnóstico, prognóstico o etiologia.

•Também quando se trata de estudos caso-controle ou a partir de modelos matemáticos multivariáveis como a regressão logística.

EXERCíCIO RN DE BAIXO PESO

SIM NÃO TOTAL

SIM 15 85 100

CONTROLE PRÉ-NATAL NÃO 35 65 100

TOTAL 50 150 200

1) QUAL É A PROBABILIDADe DE UM RN BAIXO PESO PARA QUALQUER MULHER DESTA POPULAÇÃO?

2)O RISCO É DIFERENTE ENTRE OS GRUPOS? (QUALI E QUANTITATIVO)

3) MEDIDAS DE EFEITO (RA, RRA, RR, RRR, NNT)

EXERCÍCIO RN DE BAIXOPESO

SIM NÃO TOTAL

SIm 15 85 100

CONTROLE PRÉ-NATAL NÃO 35 65 100

TOTAL 50 150 200

RA SI RA NO RR RRR Benefício CP NNT

15% 35% 0,43 57% 20% 5

O RR e a RRR nos oferecem informação sobre o incremento do risco (no caso de um fator de risco) ou o benefício (no caso de um tratamento) em termoscomparativos entre um e outro grupo em estudo.

Para ter uma idéia mas completa do impacto global destes riscos necessitamos incorporar informação sobre a população geral e seu risco basal de sofrer o evento em estudo, assim como também possíveis efeitosadversos.

Isto é conseguido calculando o risco absoluto (RA) emuns e outros, sua diferença (RRA) e a recíproca dessadiferença ou número necessário de tratamento (NNT).

Estes conceitos, que em geral não se relatamespecificamente nos trabalhos (ainda que com os dadospara calculá-los), fornecem informação chave para avaliar o impacto na população e não somente acomparação entre duas estratégias ou dois grupos com diferente exposição a um fator determinado.