Universidade Federal do Rio de Janeiro

Instituto de Estudos de Saúde Coletiva -IESC/UFRJ

METAIS

CARMEN ILDES R. FRÓES ASMUScarmenfroes@iesc.ufrj.br

CARMEN ILDES R. FRÓES ASMUScarmenfroes@iesc.ufrj.br

METAIS

• Existem na natureza: carga de fonte antropogênica excede as contribuições de fontes naturais;

• Dispersão para o ambiente: extração, produto utilizável; descarte, reciclagem e destruição

• A toxicidade dos metais é apenas uma questão de concentração, local e tempo

METAIS

POTENCIAL CARCINOG ÊNICO

Metal EPA IARC

Chumbo B2 2B

Cádmio B1 1

Zinco D ------

Cobre D 3

Arsênio

Cromo VI

Níquel metálico

A

A

A

1

1

2B

METAIS PESADOS

• Metal de alta gravidade específica;

• Têm grande afinidade por grupamentos orgânicos em solos, sedimentos e tecidos biológicos: – Bioacumulação;

– Biomagnificação na cadeia alimentar e;

– Persistência no ambiente.

METAIS PESADOSFONTES ANTROPOGÊNICAS PARA O AMBIENTE• Fertilizantes• Pesticidas• Água de irrigação contaminada e queimadas na zona rural• Combustão de carvão e óleo• Emissões veiculares• Incineração de resíduos urbanos e industriais• Mineração, fundição e refinamento

EXPOSIÇÃO PROFISSIONAL: trabalho em metalúrgicas, mineração e aplicação de pesticidas

FATORES QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE FATORES QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE DOS METAISDOS METAIS

1. Interação com elementos essenciais: ferro, proteínas, fósforo, cálcio, vitamina A, C e D;

2. Formação de complexos de metal – proteína;3. Interação entre metais;4. Idade e estágio de desenvolvimento;5. Hábitos: fumo, álcool.6. Forma química e especificação7. Reações imunológicas: reações de

hipersensibilidade, anafiláticas; hipersensibilidade retardada,

8. Nível e duração da exposição

EFEITOS DOS FATORES NUTRICIONAIS E CONTAMINANTES

DA DIETA SOBRE A CAPTA ÇÃO DE CHUMBO

FATOR Nível na dieta

EFEITO

CÁLCIO BAIXO

ALTO

Aumento da absorção

Aumento da retenção no osso

FERRO BAIXO Aumento da absorção

ZINCO BAIXO Aumento da absorção e da transferência pelo leite materno

COBRE BAIXO Aumento da absorção

FÓSFORO BAIXO Aumento da captação e retenção

CHUMBO

FONTES DE EXPOSIÇÃO

Fabricação e reforma de baterias elétricas;

Fabricação de pisos, azulejos e cerâmicas;

Fabricação de vidros e cristais;

Funilaria de autom óveis;

Mineração de chumbo

Fabricação e uso de ligas e compostos de

chumbo:pigmentos, tintas, vernizes, esmaltes

Cerâmica.

Gráfica

TOXICOCINTOXICOCINÉÉTICATICA

1. ABSORÇÃO1.1. Via Respiratória

Principalmente em exposição ocupacional

1.2. Via oralPrincipalmente em crianças (tintas, poeiras)jejum

1.3. Via cutânea: pequena

2. DISTRIBUIÇÃO���� Carga corpórea total: 3% circulante���� 50% ligado a hemoglobina

TOXICOCINTOXICOCINÉÉTICATICA

3. ACUMULA ÇÃO���� Ossos

4. AÇÃO TÓXICA: fração livre no plasma

5. ELIMINAÇÃO ���� Principalmente renal, suor, leite materno

6. MEIA VIDA���� Sangue: 28 a 36 dias���� Tecidos moles: 46 dias���� Osso: 10 a 20 +

Chumbo ligad

o aos

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ócitos n

ão difu

sível

Chumbo nos “t ecidos

duros:”osso s, dentes,

cabelos. (reservatório )

Chumbo ligado às

proteínas plasmáticas

Chumbo n

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.

CHUMBO DIFUSCHUMBO DIFUS ÍÍ VEL VEL NO PLASMANO PLASMA

EXCREÇÃO: URINA, FEZES, SUOR

INGRESSO NO ORGANISMOV.RESP. 35-50%

V. GASTRO. 5-10%

TOXICODINTOXICODINÂÂMICAMICA

VASOESPASMO

AÇÃO TÓXICA DIRETA

► Alteração na função de vários neurotransmissores (colinérgicos, noradrenérgicos e dopaminérgicos).

► Bloqueio das enzimas necessárias à formação das hemácias .

EFEITOS SOBRE OS SISTEMAS ORGEFEITOS SOBRE OS SISTEMAS ORGÂÂNICOS NICOS

- ALTERAÇAO DA SÍNTESE DO HEME; REDUÇÃO DA VIDA MÉDIA DAS HEMÁCIAS- ANEMIA HIPORREGENERATIVA

- ALTERAÇÃO DA FERTILIDADEMASCULINA- ALTERAÇÕES DA REPRODUÇÃO - MODIFICAÇÕES CROMOSSÔMICAS?

VASO ESPASMOPB++

AÇÃO TÓXICA DIRETA- CÓLICA SATURNINA- AUMENTO DA PREVALÊNCIADE ÚLCERA/GASTRITE

- INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA- NEFROANGIOSCLEROSE SATURNINA- ARTROPATIA GOTOSA

- ENCEFALOPATIA AGUDA- ENCEFALOPATIA VASCULAR- ENCEFALOPATIA CRÔNICA- ARTERIOSCLEROSE CEREBRAL- EPILEPSIA- ESCLEROSE LATERAL AMIOOTRÓFICA (?)- NEUROPATIA PERIFÉRICA- ALTERAÇÃO DA HABILIDADE PSICOMOTORA- ALTERAÇÃO DO SÓCIO-EMOTIVO- ALTERAÇÃO DA FUNCIONALIDADE SENSORIAL

AAÇÃÇÃO DO CHUMBO SOBRE O SISTEMA RENALO DO CHUMBO SOBRE O SISTEMA RENAL

CHUMBOvaso - espasmo das arteríolas renais aferentes

Alteração da parede vascular Ativação do Si stema R-A-A

Hipóxia tecidual Eleva ção da pressão arterial

Nefro – angioesclerose

Redução do transporte ativoReabsorção e excreção de solutos

Gota Insuficiência renal

Dano tubular

proximal

Degeneração esclerohialina dos glomérulos

ALTERAÇÕES CAUSADAS PELO Pb E OUTROS AGENTES NO CIC LO DE SÍNTESE DO HEME

CICLO DE KREBSSUCCINIL - COA + GLICINA

ALA - SINTETASE + PORFIRIA, FENOBARBITAL- CHUMBO

ÁCIDO DELTA-AMINOLEVULÍNICOALA-DESIDRATASE - ÁLCOOL

CHUMBO

PORFOBILINOGÊNIOUPG-ISOMERASE - PORFIRIA

UROPORFIRINOGÊNIO IIIUPG-DESCARBOXILASE

COPRO PORFIRINOGÊNIO IIICBG-DESCARBOXIL - CHUMBO, ÁLCOOL

PROTOPORFIRINA IX + FERROHEME-SINTETASE - CHUMBO

HEME

-

+

ATIVIDADE ENZIMÁTICA

ATIVIDADE ENZIMÁTICA

PbS (µg/dL)10

20

30

40

50

100

ADULTOSHipertensão

↑ Protoporfirina eritrocitária

↓ audição

Infertilidade; efeitos renais; neuropatiaFadiga, cefaléia, dor abdominal

↓ síntese do Heme, Hg; anemia, sintomas gastrintestinais, cefaléia, tremor Letargia, tonteiras

Encefalopatia

CRIANÇASAlts. DesenvolvimentoLesão QI; ↑ Protoporfirina eritrocitária

↓ Velocidade de condução nervosa

↓ Metabolismo vit. D

Alteração da síntese de Hemoglobina (Hg)

Cólica abdominal, neuropatiaEncefalopatia, anemia, nefropatia, tonteiras.

CONCENTRAÇÃO DE CHUMBO NO SANGUE e EFEITOS SOBRE A SAUDE

BIOMARCADORES

DE EXPOSIÇÃO:

1. Chumbo no sangue (PbS): • Níveis elevados: exposição recente• Níveis baixos: exposição crônica

2. Chumbo no cabelo• Exposição intermediária (2 meses): crianças

3. Chumbo na urina• Níveis baixos e flutuantes de excreção.

4. Chumbo nos ossos • Fluorescência por raio X• Exposição crônica

5. Chumbo nos dentes• Exposição crônica• Esmalte (pré-erupção) ; Dentina

BIOMARCADORES

DE EFEITO: por inibição da VIA de síntese do HEME

1. Inibição da Delta ALA -desidratase

• ALA desidratase no sangue: ↓

• Açido delta aminolevulínico (ALA -U) na urina: ↑

2. Inibição da Heme-sintetase

• Acúmulo de protoporfirinas nos eritrócitos:� Zincoprotoporfirina eritrocitária (ZPP): 90% - métod o

de hematofluorimetria.� Protoporfirina eritrocitária livre (FEP), Protoporf irina

eritrocitária (EP): m étodo de extração• Excreção de coproporfirinas na urina: ↑

BIOMARCADORES

DE EFEITO: por inibição da VIA de síntese do HEME

1. Zincoprotoporfirina eritrocitária (ZPP):

• Exposição passada: últimos 4 meses.• Concentração aumenta a partir de níveis de PbS 25 –

30 µg/dL: “crianças”.

2. Outras doenças ou condições que alteram a síntes e do Heme:

- porfiria, cirrose, deficiência nutricional de ferro , idade e alcoolismo: ↑ das protoporfirinas

Tabela: Biomarcadores de exposição e efeito para o chum bo correlacionados com os níveis de chumbo no sangue a p artir dos quais são alterados.

BIOMARCADOR Nível de chumbo no sangue (PbS)

PbS > 10µg/dL

Inibição da atividade da ALA-D nos eritrócitos

21 - 30µg/dL

Aumento dos níveis de ALA-U > 35µg/dL (adultos)> 25 - 75µg/dL (crianças)

Inibição da atividade da NADS (adenina dinucleotideo sintetase) nos eritrócitos

> 40µg/dL

Aumento dos níveis de ZPP > 25 - 30µg/dL

Fonte: Toxicological profile for Lead, ATSDRa/1999.

BIOMARCADORES DE EXPOSIÇÃ O E EFEITO E PARÂMETROS DE NORMALIDADE ACEITOS PELA

LEGISLA ÇÃO BRASILEIRA

BIOMARCADOR VALOR NORMAL NÍVEL LIM ÍTROFE

Chumbo no sangue Até 40µg/dL 60µg/dL

Chumbo na urina Até 60µg/dL 150µg/dL

ZPP Até 75 µg/dL 200 µg/dL

Protoporfirinas livres

Até 60 300

ALA -U Até 4,5mg/g de creatinina

15mg/g de creatinina

Coproporfirina U Até 150 µg/dL 200 µg/dL

CLASSE

IIIA

IIB

III

IV

V

PbS (µg/dL)

<= 910 – 14

15 – 19

20 – 24

45 - 69

>= 70

INTERPRETAÇÃO E AÇÃO

NormalEducação dos pais, comunicação ao serviço de saúde da comunidade, re-screnning em 3 meses.

Educação dos pais, avaliação e correção de deficiência de ferro, re -screnning em 3 meses. Caso nível persista considerar CLASSE III.

Re - testagem em 1 mês; avaliação médica completa; considerar QUELAÇÃO.

Re - testagem em 24 horas; avaliação médica completa; avaliação ambiental e tratamento médico incluindo QUELAÇÃO, dentro de 48 horas.

Emergência médica: re-testagem imediata, hospitalização e início do tratamento imediato. Identificação e remoção da fonte de chumbo.

Classificação, segundo o CDC, da intoxicação pelo Chumbo na infância e tratamento sugerido

ESTAGIAMENTO DA INTOXICAESTAGIAMENTO DA INTOXICA ÇÃÇÃO PELO CHUMBOO PELO CHUMBO

INTOXICAÇÃO LEVE

1. DOSE CORPORAL BAIXA:. Processo de trabalho não muito precário e/ou. Tempo de exposição curto e/ou. Ausência de fatores de aumento de risco

INDICADORES BIOLÓGICOS N ÃO MUITO ELEVADOS ( Pb-S < 70mcg/dl; ALA - U<15mg/l ).

2. AUSÊNCIA DE COMPROMETIMENTO DOS SISTEMAS RENAL E/OU NERVOSO:.Provas de função renal sem alterações e ausência de sintomas / sinais de neuropatia central ou periférica.

ESTAGIAMENTO DA INTOXICAESTAGIAMENTO DA INTOXICA ÇÃÇÃO PELO CHUMBOO PELO CHUMBO

INTOXICAÇÃO MODERADA

1. Ausência de comprometimento dos sistemas renal e/ou nervoso:- Provas de função renal sem alterações e ausência d e de sintomas / sinais de neuropatias central ou periférica.

2. Dose corporal elevada:. Processo de trabalho precário e/ou. Tempo de exposição elevado e/ou. Presença de fatores de aumento de risco

. INDICADORES BIOLÓGICOS ELEVADOS ( Pb-S > ou = 70 mcg/dl; ALA - U > ou = 15mg/g ).

ESTAGIAMENTO DA INTOXICAESTAGIAMENTO DA INTOXICA ÇÃÇÃO PELO CHUMBOO PELO CHUMBO

INTOXICAÇÃO GRAVE

1. Dose corporal elevada:. Processo de trabalho precário e/ou. Tempo de exposição elevado e/ou. Presença de fatores de aumento de risco

. INDICADORES BIOLÓGICOS ELEVADOS ( Pb-S > ou = 70 mcg/dl; ALA - U > ou = 15 mg/g ).

2. Presença de comprometimento dos sistemas renal e/ou nervoso:

TRATAMENTO DA INTOXICATRATAMENTO DA INTOXICA ÇÃÇÃO O CRCRÔÔNICA POR CHUMBONICA POR CHUMBO

. INTOXICAÇÃO LEVE1. Afastamento do trabalho2. Hidratação oral

. INTOXICAÇÃO MODERADA1. Afastamento do trabalho2. Hidratação oral3. Terapia quelante

TRATAMENTO DA INTOXICATRATAMENTO DA INTOXICA ÇÃÇÃO CRO CRÔÔNICA NICA POR CHUMBOPOR CHUMBO

. INTOXICAÇÃO GRAVEFunção renal normal

1. Afastamento do trabalho2. Hidratação oral3. Terapia quelante4. Acompanhamento especializado

Função renal comprometida1. Afastamento do trabalho2. Hidratação oral3. Acompanhamento especializado (nefrologia) e definição de condutas específicas

ARSÊNICO

ARSÊNICO

Amplamente distribu ído na natureza

USOS E FONTES DE EXPOSIÇÃO:

� Impureza em minas de : cobre, chumbo, zinco, estanho, ouro;

� Fabricação e utilização de inseticidas, herbicidas e fungicidas ( principal uso nos USA);

� Industria de colorantes;

� No passado: uso terap êutico Ex: tratamento da Psoríase

ARSÊNICO� Empalhamento de animais;

� Algumas etapas na industria de vidro;

� Industria eletrônica;

� Fumaça de cigarros: tabaco cultivado em solo tratado com herbicidas arsenicais → câncer

A água em geral contém poucos microgramas por litro: USA: 5µg/L. Algumas regiões (M éxico, Argentina, Chile) tem água enriquecida de arsênico inorg ânico por razões geológicas.Seafood: 90% arsênico org ânico que tem baixa absorção.

ARSÊNICO

Mecanismo de ação celular: provável interferência em enzimas mitocondriais → alteração na respiração celularAbsorçãoVia Oral Intoxicação criminosa ou acidental Exposição profissional: m ãos - pesticidasVia RespiratóriaExposição profissional : poeiras e vapores Via Cutânea: absorção importanteácido arsênico, cloreto de arsênico

ARSÊNICO

Biotransformação

� Transformação in vivo de formas inorg ânicas em metab ólitos metilados: detoxificação.

� Exposição pode exceder a capacidade de biotransformação: detoxificação parcial .

�meia-vida: aproximadamente 10 a 30 horas.

�transferência placentária: correlação m ãe-feto (RELATO)

Eliminação: urina.

ARSÊNICO

Toxicidade Aguda

Via Oral (altas doses):• dor abdominal, vômitos, queimaduras na boca, diarré ia abundante, desidratação (~= cólera), choque hipovol êmico• insuficiência renal aguda: orgânica e funcional• Hepatite• pancitopenia: granulopenia• taquicardia ventricular• óbito: 12 a 48 horas

ou: dermatite esfoliativa e polineuropatia sensitivo -motora, 1 a 2 semanas. Reversível .

ARSÊNICO

Aguda Via Respiratória

� irritação das vias respiratórias� alteração SN: cefaléia, vertigem, dor em membros inferiores e superiores� alteraçõ es digestivas: vômitos, diarréia, dor abdominal� alteraçõ es oculares: dermatite palpebral, conjuntivite� cianose da face

ARSÊNICO

Toxicidade (aguda/crônica)

Neuropatia periférica sensitivo – motora(desmielinização dos axônios longos):

� parestesia sim étrica dolorosa proximal para distal; � dor nos membros inferiores e superiores;� alteraçõ es da marcha;� fraqueza muscular.

ARSÊNICO

Toxicidade Crônica

ALTERA ÇÕES CUTÂNEAS

� multiformes� principalmente m ãos e p és

• edema e rubor facial;• lesões ulcerativas, dolorosas;• hiperqueratose palmoplantar;• hiperpigmentação;• bandas brancas nas unhas;• despigmentação “gotas”.

ARSÊNICO

HepáticasVias oral e respiratória: icterícia, aumento de transaminases →→→→ cirrose

Circulação periférica:Água (Taiwan e Chile): acrocianose, fen ômeno de Raynaud →→→→ gangrena MIS (blackfoot disease)

ARSÊNICOCARCINOGENICIDADEGrupo 1 (IARC): pulm ão (epiderm óide, 35 a 45 anos)• Cutâneo (VO/VC) : basocelular (m últiplas lesões em palmas e solas ≠≠≠≠ luz UV).• Hemangiosarcoma do fígado.• Leucemia, linfoma, outros (bexiga, rim, próstata)

POPULAÇÃO GERAL: próximo a fundição de cobre, chumbo, zinco

CADMIOÉ um metal tóxico moderno. Até 50 anos atrás, pouco uso industrial

USOS E FONTES DE EXPOSIÇÃO� galvanização: propriedade n ão corrosiva � pigmentos de tintas e plásticos � baterias n íquel-cádmio� cigarro � sub -produto da mineração e fundição do Zinco e chumbo� alimentação: ostras / vegetais que absorvem Cd a partir do solo ou água (de irrigação) contaminados ou de fertilizantes usados na agricultura

CADMIO

MetabolismoAbsorção Via respiratória: 15% a 30%(importância em cigarros: 1 a 2 microgramas / cig.)Via Digestiva: 5% a 8% Deficiência de cálcio, ferro, proteínas.

Transporte : hemácias e albumina Depósito : 50% a 75% - fígado / rins Eliminação: urina

Meia-vida incerta: muitos anos

CADMIO

Toxicidade Aguda

Via oral (alimentos e bebidas contaminados) • náuseas, vômitos, dor abdominal.

Via Respiratória: (aquecimento de materiais)•pneumonia qu ímica, edema pulmonar.

CADMIO

Crônica

1- Doença tubular renal : túbulo proximal

•alteraçõ es morfológicas (inespecíficas): fibrose.•alteraçõ es funcionais:

- proteinúria tubular: PTN de baixo peso molecularB2Microglobulina.- presença de PTN de elevado peso molecular albumina e transferrina : lesão glomerular. - patogênese desconhecida. - lesão progressiva: persistência de alterações após cessada a exposição (elevada carga corporal / deslocamento do complexo cádmio-ptn do fígado)

CADMIO

2 - Doença do sistema esquelético

�Excreção de cálcio: dor óssea, osteomalácia e/ou osteoporose. �Doença Itaí-Itaí: deformidade óssea e doen ça renal crônica (provavelmente existência de co -fatores: deficiência de vitamina D).

Hipertensão e efeitos cardiovasculares Efeito hipertensor?

3- Doença pulmonar obstrutiva crônica

CADMIO

INDICADORES BIOL ÓGICOS

Cádmio urin ário : exposição recente, carga corporal, concentração renal de cádmio →→→→ bom índice para exposição alta.

Metalotioneína na urina: relação com cádmio.

TRATAMENTOIndu ção da metalotioneína: zinco, cobalto e selênio.

METAIS ESSENCIAIS

• Com potencial para toxicidade: cobalto, cobre, ferro manganês, magnésio, molibdêmio, selênio e zinco.

• Metais essenciais nutricionalmente: deficiência produz alterações funcionais ou estruturais, que estão relacionadas ou são consequência de alterações bioquímicas específicas que podem ser revertidas pela presença do metal.

ZINCO• Metal sólido, azul claro, amplamente distribuído na

natureza;• É um metal essencial ao metabolismo humano: interage com

proteínas para regular a síntese de DNA e RNA, controlar a neurotransmissão, atua junto ao hormônio do crescimento, mantém a integridade da membrana celular ;

• Forma metálica pura: revestimento metálico, ligas metálicas para formar latão e bronze, baterias de células secas;

• Compostos (cloreto, acetato, óxido, sulfato): tintas, cerâmicas, preservação de madeiras, indústria farmacêutica (bloqueadores solares, desodorantes, bebidas para atletas, preparados para acne, etc.)

ZINCOTOXICOCIN ÉTICA

ABSORÇÃO• Via digestiva: dieta• Via respiratória: fumos e poeiras• Via cutânea: preparados tópicosBIOTRANSFORMA ÇÃO• No sangue: liga-se a proteínas • Concentração: fígado (50%), pâncreas, retina, rins, próstata

e músculos• Forma complexos com proteínas intracelulares ELIMINA ÇÃO:• fezes (70%), urina (15%), suor (25%) e leite materno

ZINCOTOXICODIN ÂMICA

INTOXICA ÇÃO AGUDASintomas gastrointestinaisCloreto de zinco:• Ingestão: lesões cáusticas ao esôfago e estômago• Inalação: irritação de vias aéreas, olhos (irite, glaucoma),

pele (úlceras), faringe - tosse e dispnéia. Edema pulmonar e pneumonite tóxica;

Óxido de zinco: febre dos fumos metálicos (inalação) – febre, calafrios, mialgia e cefaléia 4 a 6 horas após exposição

Sais de zinco: dermatites irritativas de contatoINTOXICA ÇÃO CRÔNICAIngestão de altas doses de suplementos: leucopenia e anemia

sideroblástica

ZINCOMONITORAMENTO

DA EXPOSIÇÃO: dosagem de zinco

• no sangue (soro e plasma): 95 a 110µg/dl

• na urina: 0.5mg/24h

• nas fezes

DOS EFEITOS

• Exposição aguda: dosagem dos níveis de metalotioneína eritrocitária

• Controle pulmonar e hematológico

COBRE• Metal sólido avermelhado

• Elemento essencial para o organismo: participa da respiração celular, defesa contra radicais livres, neurotransmissão e síntese de tecido conectivo.

FONTES DE EXPOSIÇÃO

• Indústria elétrica: produção de cabos e interruptores;

• Galvanoplastia de níquel, zinco, cromo;

• Fabricação de tubulações resistentes a corrosão;

• Produção de utensílios

• Acetato de cobre: pigmento de tintas de cores verde ou azul; inseticida e fungicida; impressão

COBREFONTES DE EXPOSIÇÃO

• Brometo de cobre: indústria fotográfica; preservação de madeiras; eletrólito de baterias;

• Cloreto de cobre: desinfetantes; fogos de artifício; catalisador de reações eletro-químicas

• Carbonato de cobre: pigmentos; fogos de artifício; inseticidas e fungicidas; adstringente em pomadas.

• Sulfato de cobre: agricultura, indústria têxtil e do petróleo; curtimento do couro, fabricação de borracha e aço

• Óxido cúprico: pigmento negro para cerâmicas

COBRETOXICOCIN ÉTICA

INGESTÃO: 1.2 – 5mg/d (adulto)

INALA ÇÃO: poeiras e fumos

ABSORÇÃO DÉRMICA: preparados tópicos

BIOTRANSFORMAÇÃO

• 75% ligado a proteínas plasmáticas;

• Acúmulo no fígado, músculos e ossos

ELIMINA ÇÃO

Fezes

COBRETOXICODIN ÂMICA

Febre dos fumos metálicos

INALA ÇÃO:Irritação de narinas, olhos e cavidade oral; perfuração de septo nasal e úlceras; cefaléia, tonteiras

INGESTÃO: Anorexia, naúseas e diarréia, cólica abdominal

INGESTÃO INTENCIONAL:lesão renal e hepática e óbito

Doença granulomatosa hepática

Angiosarcoma hepático (agrotóxicos ?)

Alterações reprodutivas ?

Níveis séricos: 0.87 a 1.37mg/l