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Ariádine Martins Ferreira
LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura
Palmas – TO
2019
Ariádine Martins Ferreira
LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura
Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) II elaborado e apresentado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em Biomedicina pelo Centro Universitário Luterano de Palmas (CEULP/ULBRA).
Orientador (a): Prof. Dra. Anne Caroline Dias Neves.
Palmas – TO
2019
Ariádine Martins Ferreira
LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura
Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) II elaborado e apresentado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em Biomedicina pelo Centro Universitário Luterano de Palmas (CEULP/ULBRA).
Orientador (a): Prof. Dra. Anne Caroline Dias Neves.
Aprovado em: _____/_____/_______
BANCA EXAMINADORA
____________________________________________________________
Profª. Dra. Anne Caroline Dias Neves
Orientadora
Centro Universitário Luterano de Palmas – CEULP
____________________________________________________________
Profª. Dra. Gabriela Ortega Coelho Thomazi
Centro Universitário Luterano de Palmas – CEULP
____________________________________________________________
Prof. M.e Luís Fernando Albarello Gellen
Centro Universitário Luterano de Palmas – CEULP
Palmas – TO
2019
Este trabalho é dedicado ao meu avô materno (em memória), por hoje estar realizando
o seu sonho, e aos meus pais, por suas lutas para que esta graduação se concretize.
AGRADECIMENTOS
Agradeço aos meus pais pela luta e apoio que me forneceram durante o período de
minha graduação, que me apoiaram em momentos de desespero.
Aos meus irmãos que em momentos de necessidades, cumpriram com minhas
obrigações, enquanto escrevia este TCC e me confortaram.
Aos professores pelos ensinamentos passados, sem eles não teria chegado a este dia.
Agradeço a Days, Samilla e Patrícia que em momentos de estresse e falta de tempo,
me ajudaram nos trabalhos e deveres da faculdade, me apoiaram em enquanto estava
estressada.
Agradeço a Maria pelo apoio no laboratório.
Por fim, agradeço a professora Anne Caroline Dias Neves pelo apoio, pelo ensino e
pelas oportunidades, que tornou este trabalho concreto.
“A saúde é conservada pelo conhecimento e observação do próprio corpo”. (CÍCERO, 106-43 a.C.).
RESUMO
FERREIRA, Ariádine Martins. LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura. 2019. f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharel) – Curso de Biomedicina, Centro Universitário Luterano de Palmas, Palmas/TO, 2019.
A leishmaniose é uma zoonose endêmica no país e que afeta tanto homens quanto animais,
principalmente os cães pois são considerados como reservatórios do protozoário. Essa doença
apresenta um quadro clínico que pode acometer todo o organismo, surgindo desde úlceras na
pele a esplenomegalias seguidas de falência renal. Caso não seja tratada pode levar o homem,
ou o cão ao óbito. A resposta do sistema imune ao protozoário consiste na produção de
citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, muitas vezes sendo
incapazes de combater o parasita devido a sua rápida replicação, portanto torna-se necessário
o uso de medicamentos para o combate à doença. Com a escassez de drogas capazes de
combater a leishmaniose, sem que haja danos hepáticos a longo prazo, tornou-se importante a
busca por novas alternativas de medicamentos com menor toxicidade. A ampla eficácia e
efeito biológico da curcumina, a torna uma das diversas plantas a serem pesquisadas com a
finalidade de tratar doenças inflamatórias e parasitárias, tais como a leishmaniose. Para
compreender melhor a ação da curcumina contra a leishmaniose foi realizada uma pesquisa
em páginas de busca de artigos científicos (Scielo e Bireme) e nos bancos de tese e dissertação
da Universidade Federal do Tocantins e Universidade de Brasília.
Palavras-chave. Descrita no DeCS: Antioxidantes. Citocinas. Espécies Reativas de Oxigênio.
Leishmaniose.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Ciclo Biológico da Leishmania spp. (Adaptado CDC, 2017)..................................13
Figura 2 - Formação das espécies ativas de oxigênio e nitrogênio (canto superior esquerdo),
alvos dessas espécies reativas (canto inferior esquerdo), relação das ROS com a ativação do
NF-kB e transcrição de citocinas pró-inflamatórias (à direita).................................................17
Figura 3 - Ativação das vias de sinalização do NF-kB (A) e do AP-1 (B) promovida pelo
TNFα (Adaptado de BASTOS, 2009; CRUZ MACHADO, 2010)..........................................18
Figura 4 - Ação da L. donovani no Fator Nuclear Kappa B (NF-kB) (Adaptado MURPHY,
2014).........................................................................................................................................20
Gráfico 1 - Casos Confirmados de Leishmaniose Visceral dos Anos de 2012 a 2017.............14
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ALT
DNA
DeCS
Alanina Aminotransferase
Ácido Desoxirribonucleico
Descritores em Ciências da Saúde
INF Interferon
IL Interleucina
iNOS Óxido Nítrico Induzível
MHC Molécula de Histocompatibilidade
NET
NADPH
Network
Fosfato de Dinucleotídeo de Nicotinamida e Adenina
NF-kB Fator Nuclear Kappa B
ROIs
ROS
PRRs
SINAN
SVS
TGP
Th
TNG
TO
UFT
UNB
Reativos Intermediários de Oxigênio
Espécie Reativa de Oxigênio
Receptor de Reconhecimento Padrão
Sistema de Informação de Agravos e Notificação
Secretaria de Vigilância em Saúde
Transaminase Piruvica
T Helper
Fator de Necrose Tumoral
Tocantins
Universidade Federal do Tocantins
Universidade de Brasília
LISTA DE SÍMBOLOS
α Alfa
β Beta
Ca+
H+
HO•
HO2•
H2O2
NO
O2
O2-
O2•
OH
ONOO-
γ
Cálcio
Íon de Hidrogênio
Hidroxil
Hidroperoxila
Peróxido de Hidrogênio
Óxido Nítrico
Oxigênio
Ânion de Superóxido
Superóxido
Hidroxila
Peroxinitrito
Gamma
SUMÁRIO
LISTA DE ILUSTRAÇÕES....................................................................................................6
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS..............................................................................7
LISTA DE SÍMBOLOS............................................................................................................8
INTRODUÇÃO.......................................................................................................................10
LEISHMANIOSE X CURCUMINA.....................................................................................12
Ciclo biológico da Leishmania spp.........................................................................................12
Epidemiologia..........................................................................................................................13
Sintomas e Tratamento...........................................................................................................14
Resposta Imune a Leishmania spp.........................................................................................15
Ação da curcumina.................................................................................................................17
DISCUSSÃO............................................................................................................................20
CONSIDERAÇÕES FINAIS.................................................................................................22
REFERÊNCIAS......................................................................................................................23
INTRODUÇÃO
A leishmaniose é uma doença parasitária endêmica, que afeta tanto os homens quanto
os animais, causada pelo protozoário do gênero Leishmania spp., da família
Trypanosomatidae. Dependendo da espécie de Leishmania spp., o infectado pode adquirir três
formas da doença sendo elas: visceral, cutânea ou muco-cutânea. Esses protozoários
acometem diversos tipos de animais e fazem deles reservatórios, podendo ser animais
silvestres, tais como, os marsupiais (Didelphis albiventris), raposas (Dusicyon vetulus e
Cerdocyonthous), mas podem acometer também animais domésticos principalmente, o cão
(Canis familiaris) (LEITE, 2014; CAMARGOS, 2015; MARÇOLA, 2016; AGUIAR;
RODRIGUES, 2017).
A forma de transmissão desse protozoário ocorre através da picada do flebotomíneo
fêmea da espécie Lutzomya longipalpis, também conhecida como Mosquito-palha ou birigui.
Durante o repasto sanguíneo são inoculados a forma promastigota do protozoário, no qual se
transformará posteriormente na forma amastigota. Essa forma amastigota será fagocitada por
células do sistema imune inato do hospedeiro, conhecidos como macrófagos e neutrófilos,
cujo mecanismos serão falhos no combate ao protozoário resultando na multiplicação das
formas amastigotas e lise celular. Com esse mecanismo de escape, os protozoários estimulam
a produção de diversas citocinas, entre elas a interleucina 6, interleucina 4 e interleucina 10,
além da liberação de espécies reativas de oxigênio pelos fagócitos ativados e a produção de
anticorpos das classes IgG e IgM (MARÇOLA, 2016; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).
Tendo em vista, todo o mecanismo de ação dos protozoários e ativação do sistema
imunológico, observamos o surgimento dos sinais clínicos. Esses sinais clínicos estão
associados com o aumento da carga parasitária, da resposta imunológica do hospedeiro
(inflamação) e do acometimento dos tecidos (dependendo do tipo de Leishmania spp.). Os
sintomas mais clássicos são perda de peso, febre, falta de apetite e úlceras na pele. Em casos
mais graves observa-se a linfoadenomegalia, hepatoesplenomegalia e insuficiência renal, e
quando não tratada pode levar o hospedeiro a óbito. Os sinais clínicos da doença nos cães em
alguns casos podem ser assintomáticos, porém em outros casos esses podem aparecer logo
após a infecção do parasita sendo observado principalmente falta de apetite, perda de peso e
queda de pelos (LEITE, 2014; CAMARGOS, 2015; MARÇOLA, 2016).
No estado do Tocantins, a leishmaniose se destaca e, é considerada endêmica, sendo
registrado nos últimos 6 anos, 1.404 casos confirmados de Leishmaniose do tipo visceral,
mais conhecida como calazar. Os dados foram obtidos através do Sistema de Informação de
Agravos e Notificação (SINAN NET) (BRASIL, 2019).
11
O fato da Leishmania spp. ser parasita intracelular obrigatório, tornam a estratégia de
tratamento mais difícil devido a ação citotóxica com uso a longo prazo do antimoniato
pentavalente e a Anfotericina B. Frente a essa característica farmacológica, observou-se a
necessidade de desenvolver fármacos menos nocivos à saúde no homem ou animal. Para isso
surgiu nas últimas décadas o aumento do uso de plantas medicinas e seus princípios ativos.
Dentre as plantas mais usadas como nutrientes e como fitoterápico se destaca o famoso
açafrão (AGUIAR; RODRIGUES, 2017; SOUSA et al, 2017).
O açafrão, tumérico ou cúrcuma é uma raiz semelhante a “dedos” e de interior
amarelado que possui diversas ações biológicas, dentre elas antitumoral, antioxidante,
antiparasitária e anti-inflamatória (VOLP; RENHE; STRINGUETA, 2009; COLLINO, 2014).
O fato da leishmaniose ser uma doença endêmica no estado do Tocantins, que tem se
destacado nos últimos anos seja por infecção em humanos ou cães, torna-se necessário uma
pesquisa acerca dos mecanismos imunológicos e da forma de tratamento por métodos não
convencionais, tais como o uso da curcumina. Nesse trabalho iremos fazer uma abordagem
molecular dos mecanismos imunológicos característicos da infecção pela Leishmania spp. e o
mecanismo de ação do princípio ativo do açafrão (curcumina).
12
LEISHMANIOSE X CURCUMINA
A leishmaniose é uma zoonose parasitaria causada pelo protozoário da família
Trypanosomatidae, do gênero Leishmania spp. Tem o cão, como principal reservatório
doméstico, e dos reservatórios silvestres os marsupiais e raposas. A doença é transmitida pelo
vetor Phlebotomus spp. ou Lutzomya spp. que durante a picada no animal ou ser humano,
transmite as formas promastigotas para o hospedeiro (LEITE, 2014; MARÇOLA, 2016;
AGUIAR; RODRIGUES, 2017).
A leishmaniose é uma zoonose que possui uma distribuição mundial, que afeta
primariamente os animais, mas quando passa a infectar o homem é chamada de
antropozoonose. Se não tratada é uma doença que pode levar tanto o homem quanto o animal
ao óbito. O parasita da doença são intracelulares com preferência ao sistema fagocitário
mononuclear. Possui duas formas: amastigota e promastigota. A forma amastigota do parasita
é arredondada e mede 3 a 6µ de diâmetro, enquanto que a forma promastigota é losangular,
flagelada, mede 10 a 15µ (SCHIMMING; SILVA, 2012; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).
Ciclo biológico da Leishmania spp.
A Leishmania spp. é um parasita intracelular obrigatório que se multiplica no sistema
fagocitário do hospedeiro. Dependendo do local em que se encontra irá adquirir formas
diferentes. No vetor o protozoário encontra-se no tubo digestivo com a forma promastigota,
que diferencia-se apenas da forma amastigota por esta possuir flagelos. No momento da
picada, o flebotomíneo regurgita a forma infectante do parasita, a forma promastigota
metacíclica, na corrente sanguínea do hospedeiro. Células do sistema imune conhecida como
neutrófilos e macrófagos migram para o local lesionado e parasitado no intuito de eliminar os
agentes invasores, realizando fagocitose dos mesmos. No interior dessas células imunes o
protozoário mudará da forma promastigota para amastigota, se localizando em células do
sistema fagocitário tais como o baço, fígado e medula óssea. (LEITE, 2014; MARÇOLA,
2016; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).
O protozoário na sua forma amastigota passa a se replicar no fagossoma do fagócito a
ponto de rompê-lo e infectar as células vizinhas. O vetor é contaminado ao picar um
hospedeiro infectado pela Leishmania spp. e ingerir o sangue contendo células parasitadas por
formas amastigotas, que se diferenciarão em promastigotas e permanecerão no tubo digestivo
do vetor até que este pique um novo hospedeiro iniciando novamente todo o processo de
infecção (figura 1) (LEITE, 2014; MARÇOLA, 2016).
13
Figura 1 - Ciclo Biológico da Leishmania spp. (Adaptado CDC, 2017)
Fonte: CDC (2017).
Alterações em temperatura, pH, atividade citotóxica e enzimática podem ser um dos
fatores que tornam o parasita capaz de adaptar ao ambiente dentro da célula e torná-lo mais
virulento. Acredita-se que a capacidade do parasita escapar da resposta imune do hospedeiro
deve-se a sua evolução que o tornou capaz de alterar a indução de apoptose, autofagia,
produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e degradação do lisossoma (MARÇOLA,
2016).
Epidemiologia
Segundo Aguiar e Rodrigues (2017) a leishmaniose está distribuída em 69 países,
sendo que no período de 2001 a 2014 foram registrados 3.480 casos anualmente nas
Américas, desses 96,42% (46.976 casos) foram registrados no Brasil. Segundo dados do
SINAN-DATASUS dos anos de 2012 a 2017 foram registrados no total 1.404 casos
confirmados no Tocantins, onde 315 casos foram registrados apenas na capital Palmas. O ano
de maior quantidade de casos registrados no estado do Tocantins foi em 2012 com 339 casos
confirmados, e na capital Palmas em 2017 com 70 casos confirmados (gráfico 1) (AGUIAR;
RODRIGUES, 2017; BRASIL, 2019).
14
Gráfico 1 - Casos Confirmados de Leishmaniose Visceral dos Anos de 2012 a 2017.
Fonte: BRASIL (2019).
O aumento dessas características epidemiológicas está relacionado com o fluxo
migratório, desmatamento, mudanças no ecossistema devido a ação do homem,
susceptibilidade do hospedeiro, além da introdução de hospedeiros infectados em locais que já
existem o vetor. Outro fator relacionado a presença da doença é a negligência de sua
existência, principalmente em locais com baixo estado socioeconômico (AGUIAR;
RODRIGUES, 2017).
Sintomas e Tratamento
Os sintomas causados por Leishmania spp. são semelhantes entre homens e cães, e
também podem ser confundidos com outras doenças. Quando não tratados podem levar tanto
o homem como o cão ao óbito. As manifestações clínicas da doença mais comuns podem
cursar como: febre, perda de peso, ulcerações na pele, hepatoesplenomegalia, hemorragias,
nevralgias, neuralgia, poliarterite, linfadenopatia, pele seca e quebradiça, perda de pelos,
unhas anormalmente longas ou quebradiças e insuficiência renal (DIAS, 2008; SCHIMMING;
SILVA, 2012; LEITE, 2014).
Dos achados laboratoriais os resultados da série bioquímica podem consistir em
hiperglobulinemia, hipoalbuminemia, proteína total sérica elevada (encontra-se normal em
casos que a hipoalbuminemia é severa, mesmo com as globulinas elevadas), proteinúria
(decorrente da doença glomerular), diminuição de alanina aminotransferase (ALT/TGP). Já
nos parâmetros hematológicos, os cães apresentam anemias, plaquetopenias, leucopenia com
15
neutrofilia relativa e desvio a esquerda, aumento nos bastonetes e eosinofilia. Os valores de
referência dependem do tipo de kit utilizado na análise (DIAS, 2008; LEITE, 2014).
Até os dias de hoje a forma mais utilizada para combater a leishmaniose tem sido a
eutanásia em cães e a eliminação do mosquito, porém hoje, já existe a vacina Leishtec contra
a Leishmania spp. porém não é totalmente eficaz contra a doença. As drogas mais utilizadas
para o tratamento da leishmaniose são os antimoniais pentavalentes (Alopurinol e
Metilfosina) e Anfotericina B. Apesar de serem eficazes, esses medicamentos não previnem
contra retorno da doença, e muitas vezes tem efeitos tóxicos no organismo
(ALBUQUERQUE; LANGONI, 2018; CARDOSO, 2018).
Resposta Imune a Leishmania spp.
A primeira linha de defesa do hospedeiro são os neutrófilos, que fagocitam o parasita e
depois sofrem lise celular gerando corpos apoptóticos que servem como um sinalizador para
os macrófagos. Numa resposta normal do macrófago, ele se ligará às moléculas receptoras de
reconhecimento padrão (PPRs) e passam a produzir quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias
como por exemplo, o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucina 1 beta (IL-1β) e
interleucina 6 (IL-6). Essa produção de quimiocinas levam a geração de reativos
intermediários de oxigênio (ROIs) e nitrogênio, protease, hidrolases, dentre outros
(MARÇOLA, 2016; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).
Das capacidades de escape do parasita ao sistema imune do hospedeiro, uma delas é a
inibição da fusão do fagossomo ao lisossomo no macrófago durante a fagocitose, promovendo
assim a redução da atividade da enzima sintase do óxido nítrico induzível (iNOS), que é
responsável pela produção de óxido nítrico no momento em que o macrófago é ativado. A
eliminação de patógenos interiorizados ocorre pela apresentação de antígenos aos linfócitos T
auxiliar CD4+ (LTCD4), por meio da Molécula de Histocompatibilidade II (MHC II) que
secretam citocinas que ativam o macrófago no qual produzirá radicais de oxigênio e
nitrogênio e substâncias microbicidas com o objetivo de intensificar a resposta imune e
eliminar o protozoário (MACHADO et al, 2004; MIRANDA, 2012; AGUIAR;
RODRIGUES, 2017).
De acordo com o mecanismo imune, as citocinas que são secretadas durante o
reconhecimento pelo antígeno ligado ao MHC II, o linfócito T helper 1 (Th1) irá secretar
citocinas pró-inflamatórias como interferon gama (INFγ), enquanto que o linfócito helper 2
(Th2) irá secretar citocinas como a interleucina 4 (IL-4) e interleucina (IL-10), que promove a
resposta humoral, capacidade anti-inflamatória e inibição da ativação do fagócito. A secreção
16
de INFγ por meio da resposta do Th1 ativa o macrófago de forma a impedir o crescimento da
Leishmania spp. Enquanto, que a secreção de citocinas anti-inflamatórias pelo Th2 inibe o
macrófago facilitando a multiplicação da Leishmania spp. e ocasionando a doença
(MIRANDA, 2012; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).
As respostas do T helper 1 e T helper 2 é um dos meios mais importantes de resposta
do organismo contra agentes que não são próprios do organismo. O Th1 tem ação contra
bactérias intracelulares, vírus e protozoários, enquanto que o Th2 age contra bactérias
extracelulares e helmintos. Ambos, são antagônicos, enquanto o Th1 produz citocinas da
fagocitose, como o INFγ, TNFα e IL-2, o Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Para uma
resposta equilibrada do sistema imune o INFγ inibe a resposta do Th2 enquanto, que a IL-4 e
IL-10 inibe a resposta do Th1 (MACHADO et al, 2004).
Do INFγ produzido pelo LTA1 há a indução de iNOS que estimula a produção de
óxido nítrico a partir de L-arginina, que provoca a destruição do parasita, enquanto, que a
secreção de IL-4 pelo LTA2 induz a expressão da arginase que produz ureia e outros
metabólitos. Ela age como uma enzima regulatória e modula a disponibilidade de L-arginina
na célula para a produção de óxido nítrico (NO) (MIRANDA, 2012).
Naqueles indivíduos em que não se produz INFγ e não há a ativação de macrófagos,
há a disseminação da Leishmania spp. Naqueles em que há o desvio de T helper 1 ocorre a
produção de citocinas como INFγ, IL-2 e TNFα que causará danos teciduais, gerando úlceras
nas peles e mucosas. Este dano tecidual é mediado por TNFα e pelo NO (MACHADO et al,
2004; MIRANDA, 2012).
O NO produzido da ação da iNOS tem uma ação citotóxica/citostática e promove a
destruição de microrganismos, parasitas e células tumorais. A ação NO liberado de
macrófagos, células endoteliais e neutrófilos ativados, com ânion de superóxido (O2-) forma o
peroxinitrito (ONOO-). Na presença de íon de hidrogênio (H+) o ONOO- se protona gerando o
hidroxil (HO•) aumentando a ação de NO e O2-, fazendo que a célula produtora e as vizinhas
sejam destruídas. A produção de NO por macrófagos pode gerar a morte do parasita, porém
em casos em que a produção de NO é inibida, há proliferação da Leishmania spp. e evolução
da doença (MIRANDA, 2012).
A redução do oxigênio (O2) formando água, gera intermediários como o radical de
superóxido (O2-), hidroperoxila (HO2
•), hidroxila (OH) e o peróxido de hidrogênio (H2O2), que
é capaz de atravessar camadas lipídicas. O peróxido é um ROS (espécie reativa de oxigênio)
deletério e tem um efeito mais tóxico que o O2- na Leishmania spp., porém é dependente da
forma em que o parasita se encontra no hospedeiro. A produção de peróxido de hidrogênio,
17
ânion de superóxido e ácido hipocloroso pelo neutrófilo, ativa a NADPH (Fosfato
Dinucleotídeo de Nicotinamida e Adenina) oxidase, que pode ser ativada também por meio da
INFγ, IL-1β e TNFα (FILLIPIN et al, 2008; MIRANDA, 2012; NEVES, 2015).
Ação da curcumina
A curcumina é um princípio ativo do Curcuma longa L. uma raiz da família das
Zingiberaceaes, também conhecido como açafrão da Índia, tumérico e cúrcuma. Ela tem a
capacidade de quelar metais como ferro, cobre e zinco, e de doar ou receber hidrogênio. A
curcumina é capaz de estabilizar os ROS (figura 2) de forma a impedir que ocorra reações em
cadeia que são provocadas pelos radicais livres, evitando a peroxidação lipídica e danos
celulares. A ação antioxidante da curcumina é capaz de eliminar principalmente o radical de
hidroxila, o oxigênio singleto, o dióxido de nitrogênio e o óxido nítrico. A curcumina, ainda é
capaz de inibir a produção de radicais de superóxido e protege o organismo contra danos
oxidativos. A ação anti-inflamatória da curcumina está relacionada como sua ação
antioxidante devido a inibição da produção de radicais livres que são liberados pelos
fagócitos, diminuindo o processo inflamatório e infeccioso (MESA et al, 2000; COLLINO,
2014).
18
Figura 2 - Formação das espécies ativas de oxigênio e nitrogênio (canto superior esquerdo), alvos dessas
espécies reativas (canto inferior esquerdo), relação das ROS com a ativação do NF-kB e transcrição de
citocinas pró-inflamatórias (à direita)
Fonte: FILIPPIN et al (2008).
Outra ação anti-inflamatória da curcumina é a inibição da produção de citocinas pró-
inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (INFα), modula negativamente a via de
sinalização do fator de nuclear kappa B (NF-kB) (figura 3) de forma a diminuir a expressão
dos genes que codificam as moléculas pró-inflamatórias como: interleucina 1β (IL-1β),
interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), interleucina 12 (IL-12), a síntese de iNOS e do
MHC classe I e II (MESA et al, 2000; COLLINO, 2014).
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Figura 3 - Ativação das vias de sinalização do NF-kB (A) e do AP-1 (B) promovida pelo TNFα (Adaptado
de BASTOS, 2009; CRUZ MACHADO, 2010)
Fonte: COLLINO (2014)
Outra forma de ação da curcumina contra a Leishmania donovani é a sua capacidade
de influenciar em seu ciclo celular estimulando a produção de ROS e consequentemente
aumentando a concentração de cálcio no citosol, despolarizando a membrana de mitocôndrias
e liberando o citocromo C no citoplasma. Isso ocorre pela indução de danos oxidativos na
membrana do parasita, que libera o cálcio (Ca+) intracelular de seus estoques, gerando o
influxo de Ca+ para o meio extracelular, que acaba por despolarizar a membrana do
mitocondrial do parasita, liberando o citocromo C, além de induzir a morte celular pela
ativação de enzimas intracelulares e fragmentação do DNA. Na L. amazonensis foi descrito a
capacidade da curcumina de afetar suas formas promastigotas. Foram feitos testes em ratos e
descobriu-se que 9mg/mL de curcumina, foi capaz de inibir 65,5% do tamanho da lesão
provocada pelo parasita na pata do rato (SARTINI, 2015; PINTO, 2016).
Segundo Pinto (2016) a curcumina tem uma ação fotossensibilizadora contra a
Leishmania spp. e tem baixa toxicidade para o organismo. O tratamento de
fotossensibilização consiste no uso de um agente fotossensibilizador e uma fonte de luz e
oxigênio, esses juntos causam uma ação fotoquímica que causa a destruição seletiva de tecido
utilizando ROS (principalmente o oxigênio singleto) que induzem a inviabilização da célula
(PINTO, 2016).
A curcumina tem benefícios não só contra a inflamação causada pela Leishmania spp.,
mas também tem uma capacidade antiparasitária contra a Leishmania spp., como descrito
anteriormente. Em casos com leishmaniose a curcumina pode ser utilizada como anti-
20
inflamatório, antioxidante e antiparasitário. Pode ser usada nesses três mecanismos de ação
contra a doença: na produção de ROS durante a ativação do sistema imune, na inibição da
produção e transcrição de citocinas pró-inflamatórias e na ação contra o próprio parasita em
determinados casos causando a morte deste.
21
DISCUSSÃO
De acordo com Alves (2013) a L. donovani é capaz de inibir o deslocamento da p65
para o citoplasma do macrófago, de forma a diminuir a produção de óxido nítrico, um
importante mecanismo que auxilia na defesa contra o protozoário. A L. donovani ainda, é
capaz de inibir o deslocamento do NF-kB (Fator Nuclear Kappa B) p65/50 se deslocar para o
núcleo, estimula que o NF-kB p50/c-Rel se direcione ao núcleo fazendo com que aumente a
produção de IL-10 (figura 4). Esse fator é importante para a produção de citocinas como:
TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6 e Il-8 e a síntese de iNOS que segundo Machado et al (2004) e
Miranda (2012) são importantes para o combate do parasita. Associam também, a baixa
produção de INFγ e o aumento de IL-10 que faz com a doença evolua e que o protozoário seja
capaz de se multiplicar (MACHADO et al, 2004; MIRANDA, 2012; ALVES, 2013).
Figura 4 - Ação da L. donovani no Fator Nuclear Kappa B (NF-kB) (Adaptado MURPHY, 2014).
Fonte: MURPHY (2014).
Collino (2014) e Mesa et al (2000) citam que a curcumina possui a capacidade de
inibir ROS por meio de óxido-redução e inibir a via de NF-kB (responsável pela transcrição
de citocinas pró-inflamatórias) de forma a inibir a inflamação e ROS e evitar danos teciduais.
Porém, segundo Machado et al (2004) e Miranda (2012) para que o protozoário Leishmania
spp. seja eliminado é necessária a participação de citocinas como INFγ e NO. Fica a dúvida,
se a curcumina diminui a inflamação inibindo ROS e a produção de citocinas pró-
inflamatórias responsáveis pelo combate a Leishmania spp. ou se ela permite que o
L. donovani
Inibe produção de citocinas pró-
inflamatórias e NO, importantes
contra os protozoários da
Leishmania spp.
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protozoário se multiplique. Existe uma resposta para isso: Pinto (2016) relatou que a
curcumina tem uma ação fotossensibilizadora, que quando entra em contato com uma fonte de
luz e oxigênio causam uma reação fotoquímica. Essa reação utiliza ROS para gerar uma
destruição seletiva de tecidos. Já, Sartini (2015) e Pinto (2016) evidenciaram a ação da
curcumina contra a Leishmania spp. em que há uma ação no ciclo celular do parasita nos
seguintes mecanismos: estimulação da produção de ROS, a liberação de Ca+ do meio
intracelular para o meio extra celular, a despolarização da membrana mitocondrial do parasita,
liberação do citocromo C para o citoplasma, indução de morte celular e fragmentação do
DNA do parasita (MESA et al, 2000; MACHADO et al, 2004; MIRANDA, 2012; COLLINO,
2014; SARTINI, 2015; PINTO, 2016).
A baixa toxicidade da curcumina (SANTOS, 2013) e sua ampla ação biológica a torna
uma boa escolha como tratamento de diversas doenças inclusive contra leishmaniose. Já se
tem relatos e pesquisas de sua eficácia contra a Leishmania spp. (SARTINI, 2015; PINTO,
2016), porém ainda é necessário fazer mais pesquisas para que isso se torne mais concreto e
que a população seja beneficiada com essa fonte alternativa de tratamento menos nocivo à
saúde.
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CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os estudos acerca da ação da curcumina não, só contra a leishmaniose, mas também
contra outras doenças como tumores, mal de Alzheimer, aterosclerose, dentre outros, ainda
são pequenos, senão escassos. São necessárias mais pesquisas para se aprofundar em relação
aos benefícios da curcumina. Os estudos que se tem principalmente sobre, sua ação
antioxidante, sua ação contra a produção de citocinas pró-inflamatórias já é um início na
busca de tratamentos contra doenças como aterosclerose, obesidade e outras doenças que
causam uma grande inflamação (MESA et al, 2000; VOLP; RENHE; STRINGUETA, 2009;
SANTOS, 2013).
O baixo efeito tóxico da curcumina (SANTOS, 2013) e sua ação contra o ciclo celular
da Leishmania donovani, já é um começo para se realizar a busca de novos tratamentos contra
a leishmaniose e que não são agressivos ao organismo do portador da doença.
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