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INSTALAÇÕES PARA PREPARAÇÃO DE CITOTÓXICOSPREPARAÇÃO DE CITOTÓXICOS

Escola Superior de Saúde Universidade do Algarve –13.11.2010

João Manuel Tição ESSUALG 13.11.2010

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Sumário

• Legislação aplicável/normas

• Conceitos básicos de salas limpas

• Classificação de Salas Limpas• Classificação de Salas Limpas

• Isoladores e Câmaras de fluxo laminar

• Meios de contaminação


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LEGISLAÇÃO/NORMAS APLICÁVEIS

• EUGMP Anexo I - Manufacture of Sterile Medicinal Products

• ISO 14644 - Cleanroom and associated controlled environments (TC 209)

• ISO 21501-4 – Particle Counter Theory and Calibration

• PEOO9-0 GMP - Guide to Good manufacturing Pratice for Medicinal Products• PEOO9-0 GMP - Guide to Good manufacturing Pratice for Medicinal Products

• FDA cGMP Guiance for Industry - Sterile Drug Products Produced byAseptic Processing

• ASHP Guidelines Handling Hazardous Drugs

• ASHP Guidelines on Quality Assurance for Pharmacy-Prepared Sterile Products

• USP 797 – Pharmaceutical Compounding – Sterile Preparation – 2008


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ANNEX 1MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS

• Principle

• The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks ofmicrobiological contamination, and of particulate and pyrogen contamination. Much depends on the skill,training and attitudes of the personnel involved.

• Note:

• This guidance does not lay down detailed methods for determining the microbiological and particulatecleanliness of air, surfaces etc. Reference should be made to other documents such as the EN/ISOStandards.Standards.

• General

• 1. The manufacture of sterile products should be carried out in clean areas entry to which should bethrough airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Clean areas should be maintained to anappropriate cleanliness standard and supplied with air which has passed through filters of an appropriateefficiency.

• 2. The various operations of component preparation, product preparation and filling should be carried outin separate areas within the clean area. Manufacturing operations are divided into two categories; firstlythose where the product is terminally sterilised, and secondly those which are conducted aseptically atsome or all stages.


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Qual a classificação das salas p/ Prep. Citotóxicos?

ANNEX 1

For the manufacture of sterile medicinal products 4 grades can be distinguished.

• Grade A: The local zone for high risk operations, e.g. filling zone, stopper bowls, openampoules and vials, making aseptic connections. Normally such conditions are provided by alaminar air flow work station.laminar air flow work station.

• Grade B: For aseptic preparation and filling, this is the background environment for the grade A zone.

• Grade C and D: Clean areas for carrying out less critical stages in the manufacture of sterile products.


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ANNEX 1


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Monitorização ANNEX 1

Clean room and clean air device monitoring

• 8. Clean rooms and clean air devices should be routinely monitored in operation and the monitoringlocations based on a formal risk analysis study and the results obtained during the classification of roomsand/or clean air devices.

• 9. For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing,including equipment assembly,

• 10. It is recommended that a similar system be used for Grade B zones although the sample frequency maybe decreased. The importance of the particle monitoring system should be determined by the effectivenessof the segregation between the adjacent Grade A and B zones. The Grade B zone should be monitored atsuch a frequency and with suitable sample size that


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Isoladores ANNEX 1

Isolator technology

• 21. The utilisation of isolator technology to minimize human interventions in processing areas may result in a significant decrease in the risk of microbiological contamination of aseptically manufactured products from the environment.

• 22. The transfer of materials into and out of the unit is one of the greatest potential sources ofcontamination. In general the area inside the isolator is the local zone for high risk manipulations,although it is recognised that laminar air flow may not exist in the working zone of all such devices.

• 23. The air classification required for the background environment depends on the design of the isolatorand its application. It should be controlled and for aseptic processing it should be at least grade D.


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CLEANROOM – Descrição histórica

• Em 1800, com as primeiras cirurgias, surgem os primeiros conceitos.

• Nos anos 40, com a industria aeroespacial, “arrasta” a investigação e o desenvolvimento das salas limpas.

• Nos Estados Unidos da América são montadas salas com fluxos horizontais.

• Primeiros filtros absolutos “Hepa”.

• 1980/1990 - Com o desenvolvimento da industria electrónica, a necessidade do controlo da contaminação molecular.


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Introdução às Salas Limpas

• Espaço definido onde a contaminação do ar ambiente e dassuperfícies é controlado dentro de limites especificados.

• Salas limpas caracterizam-se por serem instalações comsistemas avançados de ar condicionado e ventilação HVAC.sistemas avançados de ar condicionado e ventilação HVAC.

• Nas salas limpas a separação entre zonas mais limpas emenos limpas é feita através de espaços pressurizados e/oufluxos de ar controlados.

• Para controlar a qualidade do ar que entra na sala limpautilizam-se sistemas de filtração especiais, com filtros Hepaou Hulpa.


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PARA QUÊ UMA SALA LIMPA?

• Para prevenir e/ou diminuir os riscos de contaminação.

• Reduzir o número de produto rejeitado.

• Aumentar a produtividade.• Aumentar a produtividade.

• Aumentar o período de validade dos produtos.

• Criar condições para investigação e desenvolvimento.


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Principais áreas de utilizaçãoElectronica

• Semiconductores

• Paineis planos (TV)

• Circuitos electrónicos

• Óptica

• MEMS/Nanomaquinas

Life Sciences

• Industria farmacêutica

• Biotecnologia

• Dispositivos médicos

• Hospitais/Farmácias• Hospitais/Farmácias

Aeroespacial

• Unidade de lançamento

• Satélites

• Aviões Comercias/Militares

Laboratórios

• laboratórios investigação

• Universidades

Outros

• Nuclear

• Filme de ray-X

• Pintura de automóveis


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Industria farmacêutica


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Dispositivos médicos


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Industria espacial/aeronáutica


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Sala limpa em construção/execução


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19

Concluída


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21


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Equipamentos auxiliares numa sala limpa de preparação citotóxicos

• Indicadores de pressão diferencial.

• Sistema eléctrico de encravamento de portas, c/ botão de emergência

• Sistema de registo de temperatura e pressão.• Sistema de registo de temperatura e pressão.

• Pass-box para materiais/produto e resíduos

• Sistema de comunicação(Intercomunicadores/telefones).

• Lava olhos/Chuveiro de emergência


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Salas limpas - encravamento portas


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CONCEITOS DE CONTROLO E SEPARAÇÃO

• Das zonas sujas , para zonas cada vez mais limpas.

• Ideia das camadas de uma cebola - cada camada é frágil, mas no conjunto é compacta.

• Diferenciação de fluxos.

• Fluxos bem definidos.

• Fluxos de materiais.

• Fluxos de pessoas.


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ISO 14644-4


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SALAS LIMPAS-CLASSIFICAÇÕES

Existem diversas classificações para salas limpas

• Federal Standard 290 E – USA.

• EN ISO 14644-1

• EU GMP (A,B,C,D)• EU GMP (A,B,C,D)

Todas elas classificam a “pureza” (qualidade) do ar.

• A classificação da sala é feita em função do diâmetro das partículas consideradas.


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CLASS. FARMACOPEIA EUROPEIA GMP

. Ultima revisão - Março de 2009


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CLASSIFICAÇÃO ISO

CLASS LIMITS (particles/m3) Maximum concentration limits (particles/m3 of air) for particles equal to and larger than the considered sizes shown below

ISO classification number

(N) 0.1 um 0.2 um 0.3 um 0.5 um 1 um 5 um

ISO Class 1 10 2 ISO Class 2 100 24 10 4 ISO Class 2 100 24 10 4 ISO Class 3 1000 237 102 35 8 ISO Class 4 10000 2370 1020 352 83 ISO Class 5 100000 23700 10200 3520 832 29 ISO Class 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293 ISO Class 7 352000 83200 2930 ISO Class 8 3520000 832000 29300 ISO Class 9 35200000 8320000 293000


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Tabela comparação ISO-GMP


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Taxa de Renovações

Relação entre caudal insuflado e o volume da sala

Classificação ISO 14644-1 R/hora

ISO 8 15 A 20 ISO 8 15 A 20

ISO 7 30 A 50

ISO 6 50 A 100

ISO 5 E MENOR 250 A 600


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Classificação e monitorização

• Classificação:

- É efectuada após a instalação/execução/conclusão das salas.

- Depois de entrar em laboração com um determinado intervalo de tempo para garantir que a classificação se mantêm.

• Monitorização em contínuo:

- Executada entre as classificações.

- Por questões de garantia da qualidade, características do produto, contratuais , normas, etc


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Esquema de princípio de Instalação AVAC


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UTAN-Unidade de Tratamento de Ar Novo


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Câmaras de fluxo laminar

CÂMARAS DE SEGURANÇA BIOLÓGICA CLASSE II

• Protecção pessoal

• Protecção ao produto

• Protecção ao ambiente


Classificação:

• Tipo A1

• Tipo A2

• Tipo B1

• Tipo B2

Para preparação de citótoxicos : Classe II Tipo B2

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Classe II, Tipo B2

• Câmaras de exaustão total

• Protecção ao produto, operador e ambiente

• Velocidade mínima de entrada igual a 100 FPM

Filtro hepa na exaustão

• Velocidade mínima de entrada igual a 100 FPM

• Todo o ar que entra na câmara sofre exaustão total para oexterior do edifício.

• Todos os plenos e condutas com ar contaminado estão compressão negativa

37João Manuel Tição ESSUALG

13.11.2010

ESQUEMA DE FLUXOS - CLASSE II TIPO B2

Exaustão (para exterior)

Ar de insuflação (do exterior)

Filtro hepa na exaustão

Entrada ar da sala

Filtro hepa na insuflação


13.11.2010

Classe II, Tipo B2

• Indicada para trabalhar com agentes biológicos de nível 1, 2 ou 3 e comquímicos voláteis e tóxicos e traços de radionucleótidos, em conjunto comum estudo microbiológico

(National Sanitation Foundation Standard 49)

Aplicações:Aplicações:

• Estudos microbiológicos

• Cultura de tecidos

• Investigação

• Procedimentos farmacêuticos

• Preparação de citostáticos


13.11.2010

ISOLADORES

Recolha de amostras Enchimento de pós


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ISOLADORES


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Cleanroom/Isoladores

CCCOOOMMMPPPAAARRRAAAÇÇÇÃÃÃOOO CCCLLLEEEAAANNN---RRROOOOOOMMM IIISSSOOOLLLAAADDDOOORRR

BBBIIIOOO---DDDEEESSSCCCOOOMMMTTTAAAMMMIIINNNAAAÇÇÇÃÃÃOOO TTTOOODDDAAA AAA SSSAAALLLAAA CCCOOOMMM OOO

EEEQQQUUUIIIPPPAAAMMMEEENNNTTTOOO SSSÓÓÓ AAA BBBAAARRRRRREEEIIIRRRAAA NNNOOO

IIISSSOOOLLLAAADDDOOORRR

CCCUUUSSSTTTOOO MMMEEENNNOOORRR MMMAAAIIIOOORRR

CCCOOONNNDDDIIIÇÇÇÕÕÕEEESSS AAA MMMAAANNNTTTEEERRR FFFLLLUUUXXXOOO DDDEEE AAARRR PPPRRREEESSSSSSÃÃÃOOO PPPOOOSSSIIITTTIIIVVVAAA

PPPRRROOOTTTEEECCCÇÇÇÃÃÃOOO DDDOOO AAAMMMBBBIIIEEEMMMTTTEEE FFFLLLUUUXXXOOO DDDEEE AAARRR///OOOPPPEEERRRAAADDDOOORRR TTTOOOTTTAAALLL

PPPRRROOOTTTEEECCCÇÇÇÃÃÃOOO DDDOOO PPPRRROOODDDUUUTTTOOO FFFLLLUUUXXXOOO DDDEEE AAARRR///OOOPPPEEERRRAAADDDOOORRR TTTOOOTTTAAALLL PPPRRROOOTTTEEECCCÇÇÇÃÃÃOOO DDDOOO PPPRRROOODDDUUUTTTOOO FFFLLLUUUXXXOOO DDDEEE AAARRR///OOOPPPEEERRRAAADDDOOORRR TTTOOOTTTAAALLL

PPPRRROOOTTTEEECCCÇÇÇÃÃÃOOO DDDOOO OOOPPPEEERRRAAADDDOOORRR FFFLLLUUUXXXOOO DDDEEE AAARRR///OOOPPPEEERRRAAADDDOOORRR TTTOOOTTTAAALLL

CCCLLLAAASSSSSSIIIFFFIIICCCAAAÇÇÇÃÃÃOOO DDDAAA SSSAAALLLAAA IIISSSOOO 555 IIISSSOOO 888

FFFAAALLLHHHAAA DDDEEE CCCOOORRRRRREEENNNTTTEEE

EEELLLEEECCCTTTRRRIIICCCAAA CCCLLLAAASSSSSSIIIFFFIIICCCAAAÇÇÇÃÃÃOOO FFFAAALLLHHHAAA CCCLLLAAASSSSSSIIIFFFIIICCCAAAÇÇÇÃÃÃOOO MMMAAANNNTTTEEEMMM

PPPOOOTTTEEENNNCCCIIIAAA NNNEEECCCEEESSSSSSÁÁÁRRRIIIAAA

(((111 OOOPPPEEERRRAAADDDOOORRR ///WWWOOORRRKKKSSSTTTAAATTTIIIOOONNN))) 222 KKKWWW 000...222 KKKWWW


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MONITORIZAÇÃO - Contadores de partículas


13.11.2010

Como funciona um contador de partículas


13.11.2010

CONTAMINAÇÃO

• O corpo humano gera partículas.

• Ao respirar, ao espirrar, ao tossir, através da pele,das unhas.

• Os movimentos quanto mais bruscos mais partículasgeram.

• Uma pessoa a correr gera 100 vezes mais partículasdo que estando sentada.


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Dimensões relativas


13.11.2010

MICRON ?

• Diâmetro de um cabelo humano 50 micron

• 0,5 micron

• 0,12 micron• 0,12 micron


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DIMENSÕES CONTAMINANTES TIPICOS DO AR

Infravermelhos

ChuvaX-Rays

100001000100100.10.010.0010.0001 1

DIÂMETRO DAS PARTÍCULAS (MICRONS)

Pollen

Pó de cimento

CabeloBactériasVirus

Molécula de gas

Fumo

Smog


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FILTRO HEPA

HEPA- High Efficiency Particule Air Filter

• Filtro de alta eficiência na remoção de partículas do ar; é um filtro nãorecuperável, pregueável, do tipo seco, com uma eficiência mínima de 99,97%na remoção de partículas monodispersas com diâmetro de 0,3 micra.

• Só filtra partículas, não filtra vapores nem gases.

• Filtro HULPA (Ultra Low Penetration Air) – Eficiência de 99,999% parapartículas de 0,12 micra.


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PARTÍCULAS DETECTADAS NUM SALA LIMPA

fibraspeleSilicatos de aluminio fibraspeleSilicatos de aluminio

Bactérias


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Part

ícu

las

liber

tad

as p

ela

pel

e m

ilhõ

es /

min

uto

Partículas que libertamos

sentado andar 3 Km/h andar 5 Km/h correr 8 Km/h

100.000/min 5.0 mi./min 7.5mi/min 10 mi/min

Part

ícu

las

liber

tad

as p

ela

pel

e m

ilhõ

es /

min

uto


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Origem da contaminação microbiana numa sala limpa

Pessoal vindo da área mudança de roupa


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ROUPAS

• Com características próprias ajudam a controlar a contaminação.

• Devem assegurar o conforto do operador.

• Devem ser descartáveis ou laváveis.

• A limpeza da roupa pode ser através de lavagem, autoclavagem ou por limpeza a seco.


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Linha de enchimento aséptico


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TIPO DE ROUPA

PARAMETROS DE TEXTEIS:

.Permeabilidade ao ar

.Resistência a abrasão


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.Comportamento electroestático

.Não libertarem partículas.

REGRAS OBRIGATÓRIAS

• PROIBIDO COMER E BEBER.

• VESTIR ROUPA ADEQUADA.

• RESPEITAR OS FLUXOS DE ENTRADA/SAIDA.

• EXISTIREM PROCEDIMENTOS ESCRITOS • EXISTIREM PROCEDIMENTOS ESCRITOS (Acessos, trabalho, limpeza, desinfecção, rotatividade produtos limpeza/desinfecção, manutenção, etc)

• RESTRINGIR AS VISITAS.


56

[email protected]


57

Muito obrigado pela vossa atençãoMuito obrigado pela vossa atenção


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instala%c3%a7%c3%b5es para prepara%c3%a7%c3%a3o de citot%c3%b3xicos

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