informe tÉcnico de evaluaciÓn entecavir...

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN ENTECAVIR

(VHB) Abril 2008

Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Baraclude® (entecavir) Indicación clínica solicitada: incluidas en ficha técnica Autores / Revisores: Isabel García Gil, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Fecha: Abril 2008 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Solicitud: Servicio de Farmacia Fecha recepción de la solicitud: Enero 2008 Petición a título: Servicio de Farmacia 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Entecavir Nombre comercial: Baraclude® Laboratorio: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Grupo terapéutico: J05AF10 Nucleósidos y Nucleótidos inhibidores de la Transcriptasa Inversa Vía de administración: oral Tipo de dispensación: Uso hospitalario (H) Vía de registro: EMEA

Forma farmacéutica y dosis Unidades por

envase

Código PVL+IVA por unidad

Baraclude® 0.5 mg comprimidos recubiertos con película

30 654637 13.3 €

Baraclude® 1 mg comprimidos recubiertos con película

30 654638 13.6 €

4.- RESUMEN DESCRIPTIVO DE LA HEPATITIS B El virus de la hepatitis B es un hepadnavirus de 42 nm (partícula Dane, compuesta de HBsAg y por el núcleo o Core) con una cubierta exterior (HBsAg), nucleocápside interior (HBcAg), ADN polimerasa y genoma de ADN parcialmente bicatenario de 3200 nucleotidos. La forma circulante del HBcAg es el HBeAg, un marcador de replicación y de contagiosidad viral.


2

Aproximadamente 350 millones de personas en el mundo son enfermos crónicos y de 500.000 a 1,2 millones muertes/año son debidas a complicaciones de la hepatitis B. Las formas más importantes de hepatitis B crónica son: 1. HBeAg positivo: cepa salvaje. Se produce en la fase inicial o precoz del VHB. Según en que etapa de la vida se adquiera la enfermedad: - Fase perinatal: también conocida como FASE INMUNOTOLERANTE. Se caracteriza por HBeAg positivo, niveles altos de ADN-VHB y ausencia de lesión histológica o leve. - En adolescencia o época adulta: también conocida como FASE INMUNOACTIVA. Se caracteriza por valores de ALT elevados, ADN-VHB de 105-1010 copias/mL y daño hepático en biopsia. Puede existir seroconversión de HBeAg a anti HBe precedida por un aumento de los niveles de ALT, descenso de la replicación viral y aumento de fenómenos inflamatorios intrahepáticos. 2. HBeAg negativo: debido a mutantes en la región precore o promotor del core que evita la producción de HBeAg. Se caracterizan por anti HBe positivos, ALT elevada y actividad necroinflamatoria en la biopsia 3. Portador inactivo: HBeAg negativo, anti HBe positivo, VHB-ADN< 105 copias/ml, ALT repetidamente normal y biopsia hepática normal, o con fibrosis o inflamación mínimas. Objetivos de tratamiento según Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH), Asociación Americana para el estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) y la Asociación Gastroenterológica Americana (AGA).

AEEH

AASLD AGA

HBeAg +:

seroconversión HBeAg +

cv indetectable

HBeAg -:

cv indetectable

suprimir de manera sostenida la replicación viral

+ remisión de la enfermedad

hepática ↓

CV indetectable +

pérdida del HBeAg

PRIMARIO:

CV indetectable o en los niveles más bajos

OTROS:

HBeAg seroconversión HBsAg seroconversión


3

5.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 5.1 Mecanismo de acción. Entecavir es un nucleósido análogo de guanosina que actúa como inhibidor de la polimerasa del VHB. Para ser activo necesita trifosforilarse (entecavir- 3P) y competir directamente con el nucleótido desoxiguanosintrifosfato (dGTP), sustrato natural de la polimerasa. Tiene una semivida intracelular de 14-15 horas. Entecavir-TP inhibe funcionalmente las 3 actividades de la polimerasa viral:

• Cebado (priming) de la polimerasa del VHB, • Transcripción inversa de la hélice (-) del ADN a partir del ARN mensajero • Síntesis de la cadena (+) del ADN del VHB.

5.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM y PS: Noviembre 2007. Mismas indicaciones que la EMEA. EMEA: Noviembre 2007.

Baraclude está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación vírica activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en datos de ensayos clínicos obtenidos en pacientes con infección por el VHB HBeAg positiva y negativa, pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos y pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina.

FDA: Febrero 2007. Mismas indicaciones que la EMEA. 5.3 Posología, forma de preparación y administración Baraclude debe tomarse por vía oral, una vez al día.

• Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: 0,5 mg una vez al día, con o sin alimentos.

• Pacientes resistentes a lamivudina (es decir, con indicios de viremia durante el tratamiento con lamivudina o con mutaciones que confieren resistencia a la lamivudina [LVDr]): 1 mg una vez al día en ayunas (más de 2 horas antes o más de 2 horas después de una comida)

Duración del tratamiento: se desconoce la duración óptima del tratamiento. Para la interrupción del tratamiento se debe tener en cuenta lo siguiente:

• En pacientes HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que se produzca la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN del VHB junto con detección de anticuerpos HBe en dos muestras consecutivas de suero separadas por lo menos por 3 - 6 meses) o hasta la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia.

• En pacientes HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta que se produzca la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia. Con tratamientos prolongados durante más de dos años, se recomienda una reevaluación periódica para asegurar que continuar el tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente.

Niños y adolescentes: Baraclude no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.


4

Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. La dosis debe ajustarse dependiendo de la función renal del paciente Sexo y grupo étnico: no es necesario un ajuste de dosis en función del sexo o la etnia. Insuficiencia renal:

En España la solución oral no está comercializada 5.4 Farmacocinética. Absorción: se alcanzan Cmax entre 0.5-1.5 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado, se estima de al menos un 70% (basándose en excreción urinaria sin alterar). Se alcanza estado estacionario en 6-10 días. Cmaxee= 4.2 ng/ml y Cminee= 0.3 ng/ml. para las dosis de 0.5 mg y Cmaxee= 8.2 ng/ml y Cminee= 0.5 ng/ml. para la de 1 mg. La comida atrasa la absorción disminuyendo Cmax y AUC (importante en pacientes resistentes a lamivudina). Distribución: Vd mayor que el agua corporal. Unión a proteínas in vitro ≈ 13%. Metabolismo: metabolitos de fase II, glucurónido y conjugados de sulfato. Eliminación: renal, se elimina inalterado en un 75%. Su aclaramiento renal es independiente de la dosis, oscila entre 360-471 ml/min, lo que sugiere que sufre filtración glomerular y secreción tubular neta. Vida media de ≈ 128-129 horas. Índice de acumulación ≈ 2, por lo tanto semivida de acumulación efectiva de alrededor de 24h. Insuficiencia hepática: no influye. Insuficiencia renal: el Clentecavir disminuye con la disminución del Clcr Postrasplante hepático: la exposición es 2 veces la de un sujeto sano con función normal. Sexo: AUC 14% superior en mujeres, tras ajustar las diferencia en Cr y peso, no hubo diferencias entre ambos sexos.


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Ancianos: AUC de un 12.5% mayor en ancianos (65-83 años) que en sujetos jóvenes (20-40 años). Grupo étnico: no diferencias significativas entre caucásicos y asiáticos 6.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 6.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA y del informe CDER de la FDA. En los mismos se describen 4 ensayos pivotales (2 ensayos fase III en pacientes naïve en nucleósidos, un ensayo fase III en pacientes refractarios a lamivudina y un ensayo Fase II de escalada de dosis):

• Estudio AI463-022: en pacientes naïve en nucleósidos HBeAg positivo • Estudio AI463-027: en pacientes naïve en nucleósidos HBeAg negativo • Estudio AI463-014: ensayo fase II en pacientes refractarios a LVD

comparando el rango de dosis con LVD. • Estudio AI463-026: en pacientes refractarios a lamivudina (LVD) HBeAg

positivo 6.1.1. Resultados de los ensayos clínicos pivotales.

Referencia: Ting-Tsung Chang et al. A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HbeAg-Positive Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9; 354 (10): 1001-1010. Estudio AI463-022. Nº de pacientes: 709 Diseño: estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado. Grupo activo: Entecavir 0.5 mg una vez al día durante 52 semanas Grupo control: Lamivudina 100 mg una vez al día durante 52 semanas Criterios de inclusión: Pacientes > de 16 años con Hepatitis B crónica, HBeAg positivo y función hepática compensada. Los pacientes elegidos también cumplían los siguientes criterios: HBsAg detectable al menos 24 semanas antes del screening, evidencia de hepatitis crónica en la biopsia (dentro de las 52 semanas anteriores a la randomización), evidencia de DNA VHB 4 semanas anteriores al screening y alanina aminotransferasa de 1.3-10 veces por encima del límite normal. Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de enfermedad hepática, uso de interferón α, timosina α o agentes antivirales con actividad frente a la hepatitis B dentro de las 24 semanas antes de la randomización, terapia primaria con lamivudina de más de 12 semanas, α- fetoproteína > 100 ng/ml, historia de ascitis con requerimientos de diuréticos o paracentesis, y tratamiento previo con entecavir. Tipo de análisis: por intención de tratar. Variable principal: proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas (definida como mejora de al menos 2 puntos en la escala de Knodell, junto con no empeoramiento de la fibrosis según escala de Knodell). Variables secundarias: virológicas (VHB DNA <300 copias/ml por PCR, VHB DNA <0.7MEq/ml por ensayo de cadena ramificada y cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log copias/ml)), bioquímicas (normalización de ALT) y serológicas (pérdida de HBeAg, seroconversión de HbeAg y pérdida de HBsAg). Nota: Se define función hepática compensada como bilirrubina sérica total de ≤2.5 mg/ml, tiempo de protombina no más de 3 segundos de los límites o, albúmina sérica de al menos 3 g/dl y ausencia de historia de varices hemorrágicas o encefalopatía hepática.


6

En este estudio realizado en pacientes naïve, entecavir se asoció a mayores índices de mejora histológica, virológica y bioquímica que lamivudina. No hubo diferencias en cuanto al porcentaje de pacientes que presentaron seroconversión (objetivo secundario en este ensayo). En el ensayo también se apunta un rebote virológico en el 2 % de los pacientes tratados con entecavir frente al 18% del grupo de lamivudina. En ningún paciente del grupo de entecavir con rebote virológico se encontraron resistencias en el análisis genotípico frente al 71 % de pacientes de grupo de lamivudina (con aumento de carga viral).

Referencia: Ching-Lung Lai et al. Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg- Negative Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9 ; 354 (10): 1011-20. Estudio AI463-027.

Variable principal Entecavir 0.5mg N(354)

Lamivudina 100 mg N (355)

p RAR NNT

Proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas

72% 62% 0.009 10% (2.6-17.2)

10 (6-38)

Objetivos secundarios VHB DNA <300 copias/ml por PCR 67% 36% <0.001 31%

(23.3-37.3)

4

VHB DNA <0.7MEq/ml por ensayo de cadena ramificada

91% 65% <0.001 26% (19.8-31.4)

4

Cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log copias/ml)

-6.9 ± 2.0 -5.4 ± 2.6 <0.001 - -

Normalización de ALT Nº (%) 68% 60% 0.02 8% (1.3-15.4)

13

Pérdida de HBeAg 22% 20% 0.45 ns - -

Seroconversión de HbeAg 21% 18% 0.33 ns - -

Pérdida de HBsAg 2% 1% 0.52 ns - -

Nº de pacientes: 638 Diseño: fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, controlado con lamivudina. Tratamiento grupo activo: entecavir 0.5 mg diario Tratamiento grupo control: lamivudina 100 mg diario Criterios de inclusión: Pacientes >16 años con Hepatitis B crónica, HBeAg negativo y función hepática compensada. Los pacientes elegidos también cumplían los siguientes criterios: HBsAg detectable al menos 24 semanas antes del screening, evidencia de hepatitis crónica en la biopsia (dentro de las 52 semanas anteriores a la randomización), evidencia de DNA VHB 4 semanas anteriores al screening (al menos 2 semanas antes del screening), indetectable HBeAg, detectable anti-HBe, nivel de DNA VHB en suero de al menos 0.7 MEq/ml y alanina aminotransferasa de 1.3-10 veces por encima del límite normal. Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de enfermedad hepática, uso de interferón α, timosina α o agentes antivirales con actividad frente a la hepatitis B dentro de las 24 semanas antes de la randomización, terapia primaria con lamivudina de más de 12 semanas, α- fetoproteína > 100 ng/ml, historia de ascitis con requerimientos de diuréticos o paracentesis, y tratamiento previo con entecavir. Tipo de análisis: por intención de tratar Variable principal: proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas (definida como mejora de al menos 2 puntos en la escala de Knodell, junto con no empeoramiento de la fibrosis según escala de Knodell, junto no empeoramiento de la fibrosis según la misma escala). Variables secundarias: virológicas (VHB DNA <300 copias/ml por PCR, VHB DNA <0.7MEq/ml por ensayo de cadena ramificada y cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log copias/ml)), bioquímicas (normalización de ALT)).


7

En este estudio entecavir se asoció a mayores índices de mejora histológica, virológica y bioquímica que lamivudina estadísticamente significativos. Aunque esto sugiere que entecavir sería más efectivo que lamivudina en estos pacientes, sería necesario una vigilancia a largo plazo. La potente supresión de la replicación del virus hace que el riesgo de aparición de resistencias sea menor. En este estudio no hay evidencia de aparición de resistencias.

Referencia: Ting-Tsung Chang et al. A Dose-Ranging Study of the Efficacy and Tolerability of Entecavir in Lamivudine-Refractory Chronic Hepatitis B Patients. Gastroenterology.2005 Oct; 129 (4): 1199-1209. Estudio AI463-014


Lamivudina 100 mg N (313)

p RAR NNT


70% 61% 0.01 9% (2.0-17.3)

12 (6-50)

Objetivos secundarios

VHB DNA <300 copias/ml por PCR 90% 72% <0.001 18% (12.3-24.2)

6


95% 89% 0.005 6% (1.8-10.1)

17


-5.0 ± 1.7 -4.5 ± 1.9 <0.001 - -

Normalización de ALT Nº (%)

78% 71% 0.045 7% (0.2-13.7)

15

Nº de pacientes: 182 Diseño: fase II, multicéntrico, doble-ciego, randomizado (1:1:1:1), multicéntrico Tratamiento grupo activo: entecavir en monoterapia (1.0; 0.5 y 0.1 mg diarios) Tratamiento grupo control: lamivudina 100 mg diario Criterios de inclusión: Pacientes > 16 años con Hepatitis B crónica considerada refractaria a lamivudina tras recibir lamivudina al menos 24 semanas o evidencia de resistencia a lamivudina; alanina aminotransferasa ≤10 veces por encima del límite normal y función hepática compensada. Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de enfermedad hepática o transplante hepático, uso de interferón α, timosina α dentro de las 24 semanas antes de la randomización, terapia antiviral con análogos de nucleósidos o nucleotidos diferentes a lamivudina de más de 4 semanas. Embarazo. Tipo de análisis: por intención de tratar. Nota: Se define función hepática compensada como bilirrubina sérica total de ≤2.5 mg/ml, tiempo de protombina no más de 3 segundos de los límites o, albúmina sérica de al menos 3 g/dl y ausencia de historia de varices hemorrágicas o encefalopatía hepática). Se consideró respuesta completa si los niveles de HBV DNA eran indetectables, el nivel de ALT era normal y HBeAg se nagativizaba (si era positivo en la basal).


8

ENTECAVIR p RAR NNT VARIABLE PRINCIPAL

0.1 mg n=47

0.5 mg n=47

1 mg n=42

LMV 100 mg

n=45 0.1 0.5 1 0.1 0.5 1 0.1 0.5 1

% de pacientes con DNA VHB < 0.7

MEq/ml en la semana 24

19.15%

51.06%

78.57%

13.33%

0.45

<0.0001

<0.0001

-

37.7%

65.24%

-

3

2

VARIABLES SECUNDARIAS

Reducción en la semana 24 (log copias/ml)

-1.89 ±

0.24

-3.75 ±

0.3

-4.21 ±

0.26

-0.95 ±

0.25

< 0.01

<0.0001

<0.0001

-

-

-

-

-

-

Reducción en la semana 48 (log copias/ml)

-2.85 ±

0.28

-4.46 ±

0.32

-5.06 ±

0.25

-1.37 ±

0.42

< 0.01

<0.0001

<0.0001

-

-

-

-

-

-

% pac. Con < 400 copias/ml en la semana 24

0

9

17

2

-

-

< 0.05

-

-

15%

-

-

7

DNA VHB por PCR

% pac. Con < 400 copias/ml en la semana 48

4

26

26

4

-

< 0.01

< 0.01

-

22%

22%

-

5

5

Semana 24

40

59

39

21

-

-

-

-

-

-

-

-

-

% pacientes normalización niveles ALT (< 1.25 veces ULN)

Semana 48

47

59

68

6

< 0.001

<0.0001

<0.0001

41

53

62

3

2

2

Perdida de HBeAg en la semana 48 (% pacientes)

0

9

11

9

-

-

-

-

-

-

-

-

-

HBeAg seroconversión en la semana 48 (% pacientes)

0

3

4

6

-

-

-

-

-

-

-

-

-

% pacientes

13

19

29

4

-

< 0.05

< 0.01

-

15

25

-

7

4

% frente a HBeAg positivos de inicio

0

9

7

6

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Respuesta completa en la semana 48

% frente a HBeAg negativos de inicio

35

40

67

0

-

-

-

-

-

-

-

-

-


9

En pacientes en los que se ha perdido respuesta a lamivudina, entecavir fue efectivo en reducir la carga viral y normalizar los niveles de ALT en la mayoría de pacientes. De las dosis ensayadas, las de 1 mg/día y 0.5 mg/día fueron más efectivas reduciendo los niveles de DNA VHB y normalizando los niveles séricos de ALT. El principal objetivo de este estudio es determinar la dosis efectiva para facilitar la selección de dosis para un estudio en fase 3 en esta población. La dosis de 1 mg/día fue superior en el primer end point. La aparición de resistencias fue mucho mayor con Lamivudina que con Entecavir.

Referencia: Morris Sherman et al. Entecavir for Treatment of Lamivudine- Refractory, HBeAg- Positive Chronic Hepatitis B. Gastroenterology, 2006 June; 130 (7): 2039-49. Estudio AI463-026

Nº de pacientes: 293 Diseño: fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, doble simulación controlado con lamivudina, estratificado Tratamiento grupo activo: entecavir 1 mg diario Tratamiento grupo control: lamivudina 100 mg diario Criterios de inclusión: Pacientes > de 16 años con Hepatitis B crónica, HBeAg positivo que estaban recibiendo terapia con lamivudina y eran refractarios a ella y función hepática compensada. Los pacientes elegidos también cumplían los siguientes criterios: evidencia de hepatitis crónica en la biopsia (dentro de las 1 año anterior a la randomización), nivel de DNA VHB en suero de al menos 3.0 MEq/ml mediante bDNA y alanina aminotransferasa de 1.3-10 veces por encima del límite normal. Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de enfermedad hepática o transplante hepático, uso de interferón α, timosina α dentro de las 24 semanas antes de la randomización, terapia antiviral con análogos de nucleósidos o nucleotidos diferentes a lamivudina de más de 12 semanas o dentro de los 6 meses antes de la randomización. Α- fetoproteína > 100ng/ml y tto previo con entecavir. Tipo de análisis: por intención de tratar. Variable principal: proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas (definida como mejora de al menos 2 puntos en la escala de Knodell, junto con no empeoramiento de la fibrosis según escala de Knodell). Variable compuesta: proporción de pacientes en la semana 48 con DNA VHB indetectable mediante bDNA (<0.7 MEq/ml) y normalización de ALT (<1.25 x ULT). Variables secundarias: virológico (VHB DNA <300 copias/ml por PCR, VHB DNA <0.7MEq/ml por ensayo de cadena ramificada y cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log copias/ml)), bioquímico (normalización de ALT) y serológico (pérdida de HBeAg, seroconversión de HbeAg y pérdida de HBsAg).


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Este ensayo demuestra que entecavir muestra beneficios en pacientes refractarios a lamivudina, histológicos, virológicos, serológicos y bioquímicos. Suprime fuertemente los niveles de DNA VHB. Tambien en este ensayo se especifica un rebote virológico por resistencia a entecavir en 2 pacientes (<2%), en pacientes refractarios a lamivudina. 6.2. REVISIONES SISTEMÁTICAS 1.- Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection Papatheodoridis et al. The Lancet Infection, vol 8, March 2008, pages 167-178 Conclusiones de los autores: Lamivudina en monoterapia se asocia con los altos índices de resistencia y es considerada como una terapia subóptima en primera línea. Sin embargo, aunque tengamos otros agentes más potentes y con menor tasa de resistencias, en muchos países se sigue utilizando como primera línea por su menor coste. Además, debido a la falta de estudios de larga duración, las resistencias a entecavir, adefovir y telbivudina en monoterapia a largo plazo no se conocen, ni tampoco algunas reacciones adversas.

2.- Entecavir. A Review of its Use in Chronic Hepatitis B. Dean M. Robinson, Lesley J. Scout and Grez L. Plosker. Drugs 2006; 66 (12): 1605-1622. Conclusiones de los autores: Entecavir oral es más efectivo que lamivudina en el tratamiento de hepatitis B crónica en pacientes HBeAg negativos, positivos y pacientes refractarios a lamivudina. Existen pocos estudios farmacoeconómicos, pero datos preliminares nos dicen que en pacientes con seroconversión la esperanza de vida con 2 años de tratamiento con entecavir versus lamivudina fue 0.54 años. En aquellos en los que no hubo seroconversión, pero hubo supresión de carga viral, fue de 0.79 años. El Coste Eficacia Incremental (CEI) de entecavir versus lamivudina fue 7264 $ por QALY. En el caso de entecavir versus adefovir, la diferencia en esperanza de vida con dos años de tratamiento fue 0.43 años y el CEI fue 3050 $ por QALY. Estos datos

Variable principal Entecavir 1 mg

N(141)

Lamivudina 100 mg

N (145)

p RAR NNT


54.8% 27.6% <0.0001

27.2% (13.6- 40.9)

4 (3- 8)

VARIABLE COMPUESTA (Proporción de pacientes en la semana 48 con DNA VHB indetectable mediante bDNA (<0.7 MEq/ml) y normalización de ALT (<1.25 x ULT))

54.6%

4.1%

<0.00

01

50.5%

2

(2-3)

Objetivos secundarios VHB DNA <300 copias/ml por PCR 19% 1% <0.00

01 18% 6


66% 6% <0.0001

60% 2


-5.11 ± 2.234

-0.48 ± 1.972

<0.0001

- -

Normalización de ALT. Nº (%) 61% 15% <0.0001

46% 3

Pérdida de HBeAg (%) 10 3 0.0278

7% 15

Seroconversión HBeAg

8 3 0.06 - -


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sugieren que entecavir es costo efectivo comparado con lamivudina y adefovir. 3.- A Treatment Algorithm for the Management Of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United Status: An Update Emmet B. Keeffe et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4: 936-962 Conclusiones de los autores: Los objetivos de la terapia deben ser: 1. Reducir y mantener lo más bajo posible los niveles de DNA VHB 2. Mejora histológica y normalización de ALT. 3. Pacientes HBeAg positivos, seroconversión. Recomendaciones en el tratamiento: 1. Pacientes HBeAg positivos: adefovir, entecavir o peg-IFN α2a como primera línea. En el caso de tener una carga viral inicial muy alta se prefieren los dos primeros. 2. Pacientes HBeAg negativos: adefovir, entecavir o peg-IFN α2a como primera línea. Se requieren tratamientos largos. 3. Pacientes con resistencia a fármacos antivirales: - Resistencia a lamivudina: en primer lugar adefovir y luego entecavir. Se dará adefovir sólo o en combinación con lamivudina dependiendo del grado de enfermedad. - Resistencia a adefovir: no hay estudios. Entecavir podría ser una alternativa. 4. Pacientes con cirrosis: - Cirrosis compensada: adefovir o entecavir como primera línea. - Cirrosis descompensada: combinación de lamivudina y adefovir o entecavir y adefovir. Esperar para trasplante hepático. 5. Pacientes con quimioterapia y hepatitis B: lamivudina, aunque adefovir y entecavir son alternativas. 6. Embarazo: son todos categoría C. Los tratamientos se deben continuar en este estado, se utiliza lamivudina en primera línea (mayor experiencia). 7. Pacientes co-infectados VIH/VHB: Usar lamivudina. Entecavir y adefovir no son activos frente VIH. 6.3. EVALUACIÓN DE FUENTES SECUNDARIAS 6.3.1. Guías de Práctica Clínica. 1.- Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH). Consenso para el tratamiento de las Hepatitis B y C. Publicado en Gastroenterología y Hepatología en el volumen 29, extraordinario 2, Octubre del 2006:

• HBeAg positivo: la elección debe de hacerse de forma individualizada.

VENTAJAS DESVENTAJAS INTERFERON -Ausencia de selección de

mutantes resistentes - Respuesta mantenida -Aclaramiento de HBsAg en proporción baja pero no desdeñable - Duración definida

- Efectos adversos - Uso con precaución en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis - Caro.

LAMIVUDINA - Bajo costo - Experiencia en su uso

- Elevada tasa de resistencias


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ADEFOVIR - Genera menos resistencia que lamivudina

- Supresión viral más lenta -Con dosis aprobada es insuficiente para el 25% de los pacientes. - Más caro que lamivudina

ENTECAVIR - Potente actividad antiviral - Baja tasa de resistencias

- Nuevo: seguridad y tasas de resistencias a largo plazo desconocidas - Caro

• HBeAg negativo: se debe hacer una valoración minuciosa y repetida de la replicación viral de estos pacientes. En caso de necesitar tratamiento, interferón o interferón pegilado, lamivudina, adefovir y entecavir pueden utilizarse como primera línea. La respuesta persistente es rara en estos pacientes y habitualmente necesitan tratamiento a largo plazo para mantener la supresión de la replicación viral.

2.- Guía Práctica de Hepatitis B Crónica de la AASLD. Publicada en Hepatology, Febrero del 2007 por Lok y McMahon. En esta guía nos indican las distintas respuestas de VHB al arsenal terapéutico existente para tratar esta enfermedad. Podemos ver que en el caso de los fármacos comparados en los ensayos clínicos, la reducción de DNA VHB es mayor con Entecavir tanto en pacientes naïve HBeAg positivo como negativo.


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En el siguiente cuadro se comparan los diferentes fármacos según las indicaciones aprobadas, las duraciones del tratamiento y la diferencia de coste. En nuestro caso la diferencia económica entre el adefovir y entecavir no es tal, tienen el mismo precio.


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Las recomendaciones de tratamiento, o ausencia de él, en esta guía se ven reflejadas en el cuadro inferior según el paciente sea HBeAg positivo o negativo y el valor de DNA VHB por PCR que tenga cuando se va a iniciar la terapia anti VHB

Como ya hemos dicho, el VHB tiene una tasa de resistencia importante al arsenal terapéutico existente contra él, por lo que es importante que las guías describan las diferentes opciones según la aparición de resistencias. También nos indican que lo


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primero es intentar evitar estas resistencias reservando la terapia a cuando en verdad fuese necesario, iniciando la terapia con uno de baja tasa de resistencia y potente o combinación de varios fármacos y con el cambio a otro fármaco cuando no haya respuesta iniciada como primera línea.

3.- Entecavir for the treatment of chronic hepatitis B (Guía NICE preliminar). Febrero 2008.

Al ser una revisión preliminar todavía no están disponibles todos los datos, sin embargo el equipo de NICE afirma que:

• Entecavir está recomendado como una opción para pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivos

• En principio no recomiendadan su uso en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg negativos, pero este punto todavía no es deficitivo.

• En la población refractaria a lamivudina HbeAg positivo la comparación coste-efectividad de entecavir vs. lamivudina más adefovir ha sido en favor del primero.

6.3.2. Otras fuentes secundarias.


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1.- Prescrire. Entecavir. Prescrire International. October 2007; 16 (91):183-185 Esta revisión examina beneficios y efectos adversos del entecavir comparado con interferón como primera línea y con lamivudina y adefovir como segunda línea. Conclusiones: Entecavir solo ha sido comparado directamente con lamivudina, y los ensayos muestran que entecavir tiene un efecto virológico e histológico mayor, pero no han demostrado ventajas clínicas. No ha sido comparado directamente con adefovir ni con interferón alfa-2a. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, aunque en tiempos cortos, los efectos adversos de ambos son pocos, el entecavir usado en tratamientos de larga duración pueden aumentar el riesgo de sufrir cáncer (evidencia de carcinogénesis en estudios con animales). Por todo ello, los autores concluyen que debe utilizarse siempre después de lamivudina y adefovir, fármacos con los que se tiene una mayor experiencia. 7. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 7.1 Ensayos Clínicos comparativos.

• Estudio AI463-022:

Lamivudina es considerada una terapia bien tolerada, pero entecavir, en este estudio, demostró un perfil similar. Sin embargo se necesitarían estudios más prolongados para confirmar su seguridad a largo plazo. Para el estudio de seguridad y de efectos adversos se cogieron los datos a las 75 semanas en el grupo de entecavir y 65 semanas en lamivudina. Los efectos adversos fueron similares en los 2 grupos: cefaleas, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringeas, tos, fiebre, dolor abdominal, fatiga y diarrea. Muchos de ellos con severidad moderada. Hubieron menos abandonos de tratamiento en el grupo de entecavir que en el de lamivudina (uno frente a nueve); de los 9, 4 de fueron por aumento de ALT. Los efectos adversos serios fueron igualmente similares en ambos grupos. Se observaron aumentos de ALT menos frecuentemente en el grupo de


Lamivudina 100mg N (355)

p RAR

NNH

Proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento por efectos adversos durante el ensayo

2% 3% 0.44 ns

-- --

Objetivos secundarios Algún evento adverso 86% 84% 0.34

ns - -

Evento adverso serio 8% 8% 0.78 ns

- -

ALT> 2x base y > 10 veces por encima del límite

3% 6% 0.08 ns

- -


10% 17% 0.02 7% 15

Durante el tratamiento

Muertes

0 <1% 0.5 ns -- --

ALT> 2x valor de referencia y >10 veces por encima del límite

1% 7% 0.03 6% 17 Seguimiento post- tratamiento

ALT> 2x valor de referencia y > 5 veces por encima del límite

2% 12% 0.002 10% 10


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entecavir (12 frente a 26 pacientes). En el grupo de lamivudina, 12 pacientes de los 23 con aumento de ALT se asociaron con aumento de los niveles de ADN de VHB, uno de estos pacientes se asoció con descompensación hepática y murió durante el seguimiento.

• Estudio AI463-027:

La frecuencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos. Los más frecuentes fueron: cefaleas, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, tos, fiebre, insomnio, dolor de espalda, artralgia, dolor abdominal, fatiga y diarrea. La frecuencia de serios efectos adversos fue similar en ambos grupos. Se produjeron 6 abandonos de tto en el grupo de entecavir por efectos adversos y 9 en el de lamivudina.

• Estudio AI463-026


Lamivudina 100mg N (355)

p RAR NNH

Proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento por efectos adversos durante el ensayo

2% 3% 0.44 ns -- --

Objetivos secundarios Algún evento adverso 76% 79% 0.30 ns - - evento adverso serio 6% 8% 0.64 ns - - ALT> 2x base y > 10 veces por encima del límite

<1% 2% 0.5 ns - -


2% 3% 0.32 ns - -

Durante el tratamiento

Muertes <1% 0 0.5 ns -

-

ALT> 2x valor de referencia y >10 veces por encima del límite

8% 11% 0.19 ns - - Seguimiento post- tratamiento

ALT> 2x valor de referencia y > 5 veces por encima del límite

12% 29% <0.001 17% 6


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• Resumen La valoración de los efectos adversos se ha realizado basándose en cuatro ensayos clínicos con un total de 1720 pacientes con hepatitis B crónica compensada, tanto naïve de nucleósidos como refractarios a lamivudina. Las reacciones adversas, más comunes, comunicadas en el transcurso de los ensayos clínicos fueron: cefaleas (9%), fatiga (6%), vértigos y mareos (4%) y nauseas (3%).

No se han visto mayor incidencia de efectos adversos durante el segundo año de tratamiento comparado con el primer año. Sin embargo, aunque la duración de los ensayos era extensa, es insuficiente para definir los riesgos a largo plazo, en relación a efectos adversos infrecuentes. Además se necesitaría mucha más población a tratar. El punto clave de seguridad del entecavir es el riesgo carcinogénico (en ensayos in vitro en ratas y ratones se ha visto una mayor incidencia de adenoma hepatocelular, carcinoma hepático, glioma y fibroma cutáneo en ratas y cáncer de pulmón en ratones). Aunque en humanos parece que no ocurra, se necesitarían estudios más largos y extensos. 8. AREA ECONÓMICA 8.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.

• Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento

ENTECAVIR LAMIVUDINA ADEFOVIR 0.5 mg 1 mg

Precio unitario (PVL+IVA) 1.94 13.66 13.3 13.66 Posología 1/24h 1/24h 1/24h 1/24h

Número comprimidos 1 1 1 1 Coste tratamiento mensual 58.2 410 € 399 € 410 €

Coste tratamiento anual 708 € 4.986 € 4.584 € 4.986 € Coste incremental (diferencial) anual respecto a la terapia de

referencia

--

4.278 €

4.145 €

4.278 €

8.2 Coste Eficacia Incremental (CEI).

Coste Eficacia Incremental (CEI) Referencia Tipo de

resultado Variable evaluada Medicamento

con que se compara

NNT (IC 95%)

Coste incremental

(A-B)

CEI (IC 95%)

Estudio AI463-022

Principal Proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas

Lamivudina 10 (6-38)

4.145 € 41.450 € (24.870- 157.510)

Estudio AI463-027

Principal Proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas

Lamivudina 12 (6-50)

4.145 € 49.740 € (24.870- 207.250)


Lamivudina 4 (3-8)

4.278 € 17.111 € (12.833- 34.222)

Estudio AI463-026 (refractarios a lamivudina)

Principal

Variable compuesta (ver arriba)

Lamivudina 2 (2-3)

4.278 € 8.555 € (8.555- 12.833)


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9.- AREA DE CONCLUSIONES

9.1 Resumen de los aspectos más significativos.

• En el ensayo pivotal AI463-022, entecavir muestra que, en pacientes

HBeAg positivos con hepatitis crónica naïve a inhibidores de nucleósidos los índices de respuesta histológica, bioquímica y virológica son superiores a los de lamivudina. El perfil de seguridad de ambos fármacos es similar y no hubo evidencia de resistencia a entecavir en el grupo tratado con él.

• En el ensayo pivotal AI463-027, entecavir muestra que, en pacientes con

hepatitis B crónica compensada con HBeAg negativo naïve a inhibidores de nucleósidos los índices de respuesta histológica, bioquímica y virológica y normalización de los niveles de alaninoaminotransferasa son superiores a los de lamivudina. El perfil de seguridad de ambos fármacos es similar y no hubo evidencia de resistencia a entecavir en el grupo tratado con él.

• En el ensayo pivotal AI463-026, entecavir muestra que, en pacientes con

hepatitis B crónica compensada refractarios a lamivudina los índices de respuesta histológica, bioquímica y virológica y normalización de los niveles de alaninoaminotransferasa son superiores a los de lamivudina. El perfil de seguridad de ambos fármacos es similar.

• La probabilidad acumulada de resistencia genotípica a entecavir es de

1,2% en cinco años en pacientes no tratados previamente con nucleósidos. Sin embargo, en pacientes resistentes a lamivudina, la probabilidad acumulada de resistencia genotípica a entecavir es de 51% en cinco años.

• Entecavir solo ha sido comparado directamente con lamivudina. No ha sido

comparado directamente con adefovir ni con interferón alfa-2a. 9.2 Conclusiones. 1.- Entecavir, tanto en pacientes naïve como refractarios a lamivudina, muestra superioridad virológica e histológica. 2.- La aparición de resistencias es muy rara, sin embargo cuando hay resistencia previa a lamivudina aumenta en el año 4 de 1% a 43% por resistencia cruzada. 3.- Los efectos adversos en corto tiempo son similares a lamivudina. Sin embargo su perfil de seguridad en tratamiento de larga duración no es conocido. Existe la posibilidad de que aumente el riesgo de padecer cáncer porque hay evidencia carcinogénetica en estudios con animales (ratas y ratones). 4.-Su coste es superior a lamivudina y similar a adefovir, aunque el coste eficacia incremental por QALY es aceptable según la revisión publicada en Drugs 2006 (7.264 $ frente a lamivudina).


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9.3 Propuesta Se propone incluir Entecavir en la GFT con CRITERIO D: SE INCLUYE CON RECOMENDACIONES ESPECÍFICAS a considerar por la Comisión de Farmacia

10.- BIBLIOGRAFÍA 1.- Ting-Tsung Chang et al. A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HbeAg-Positive Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9; 354 (10): 1001-1010 AI463-022 2.- Ching-Lung Lai et al. Entecavir versus Lamivudine for Patients with HbeAg-Negative Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9 ; 354 (10): 1011-23 AI463-027 3.- Morris Sherman et col. Entecavir for Treatment of Lamivudine-Refractory, HbeAg-Positive Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130: 2039-2049 AI463-026 4.- Ting-Tsung Chang et al. A Dose-Ranging Study of the Efficacy and Tolerability of Entecavir in Lamivudine-Refractory Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2005, 129; 1198-1209 AI463-014 5.- Consenso para el Tratamiento de las Hepatitis B y C. AAEH. Gastroenterología y Hepatología en el volumen 29, extraordinario 2, Octubre del 2006 6.- Lok and McMahon. Chronic Hepatitis B. AASLD PRACTICE GUIDELINES. Hepatology, February 2007; 45 (2), 505-539 7.- Entecavir. Chronic hepatitis B: a last resort. Prescrire International, Oct 2007; 16 (91), 183-185 8.- Papatheodoridis et col. Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection. The Lancet Infection, vol 8, March 2008, 167-178 9.- Ficha técnica 10.- Dean M. Robinson, Lesley J. Scout and Grez L. Plosker. Entecavir. A Review of its Use in Chronic Hepatitis B. Drugs 2006; 66 (12): 1605-1622. 11.- Emmet B. Keeffe et al. A Treatment Algorithm for the Management Of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United Status: An Update. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006,4: 936-962 12.- Ficha técnica.

informe tÉcnico de evaluaciÓn entecavir...

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