Bacterial infections in cirrhosis: A critical review and practical guidance

Chalermrat Bunchorntavakul, Naichaya Chamroonkul, Disaya Chavalitdhamrong

Residente: Dra Hellen Caroline de Oliveira PereiraPrecepetor : Dr. Thor Dantas

Infecções bacterianas

• Principais causa morbidade e mortalidade na cirrose

• Pacientes cirróticos são imunodeprimdos.

Infecções

INFECÇÕES BACTERIANAS Citocinas pró- inflamatórias

Disfunção hemodinamica

Complicaçoes graves

Choque SÉPTICO

Insuficiência hepática

Insuficiência Multipla de

orgãos

Morte

IMPORTANTES

• Medidas preventivas,

• Reconhecimento precoce

• Manejo adequado

AUMENTO MECANISMO DE SENSIBILIDADE e vulnerabilidade à infecção em pacientes com cirrose

Mecanismo para infecções em cirroticos

• 1-Disfunção imune na cirrose

• 2- Translocação bacteriana

1-Disfunção imune na cirrose

– Estado de disfunção imunológica+

– Estado de activação excessiva de citocinas pró-inflamatórias

1-Disfunção imune na cirrose

– Resposta imunitária sistémica são significativamente prejudicadas na cirrose:

• Actividade fagocítica,

• Redução da albumina do soro,

• Redução do complemento ,

• Redução da actividades proteína C,

• Atividade opsónica diminuída, tanto no soro e no líquido ascítico

1-Disfunção imune na cirrose

• Polimorfismos genéticos do receptor toll-like (TLR) e domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos 2 (NOD2) genes.

• Disfunção imunológica associada à cirrose podem complicar ainda mais por fatores adicionais– Desnutrição – Alcoolismo

Estado da disfunção imune CirroseBarreiras naturais

Frágil, pele fina ou edematoso Alteração da motilidade GI e permeabilidade da mucosa Alteração do GI flora bacteriana, crescimento excessivo de bactérias ↑ ulcerações GI mucosas

Atividade hepática desvio portossistêmico células de Kupffer - número ↓, a função prejudicada

Mecanismos de defesa celular RES - Activação ↓, ↓ quimiotaxia, fagocitose ↓, ↓ produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α) vida útil ↓, ↓ atividade morte intracelular, ↓ fagocitose, ↓ quimiotaxia - PMN

Factores do soro ↓ níveis de complemento (C3, C4, CH50) atividade ↓ opsónica A actividade da proteína C ↓

Iatrogênica e fatores relacionados com o tratamento

↑ procedimento invasivo e cateteres hospitalizações frequentes agentes imunossupressores (hepatite auto-imune, pós-transplante) terapia com interferão (hepatite viral) Os inibidores da bomba de protons

Outros fatores atraentes subnutrição consumo de bebidas alcoólicas

2- TRANSLOCAÇÃO BACTERIANA (BT)Translocação bacteriana

MigraçãoBacterias nativas

intestinais

Ciculação sitemica

Linfonodo mesenterico

Veia porta

Infecções bacteriana

Patogenese BT

Supercrescimento bact. intestinal

Aumento da permeabilidade

intestinal

Hiperactividade do simpático,

Falta de ácidos biliares

Alterações imunológicas

inata e adaptativa locais

Motilidade intestinal deficiente

Recrutamento leucocitos

Alteradas activação das

células T, de TLR e NOD2 mutação

2- TRANSLOCAÇÃO BACTERIANA (BT)

– Translocação de bactérias viáveis patológica ocorre na fase descompensada,

– A velocidade e o grau de translocar produtos bacterianos também aumenta nos estágios iniciais da cirrose

2- TRANSLOCAÇÃO BACTERIANA (BT)

• O diagnóstico baseia-se

– Isolamento de bactérias viáveis no LNM,– Detecção de DNA bacteriano em soro ou fluido

ascítico

2- TRANSLOCAÇÃO BACTERIANA (BT)

• BETABLOQUEADOR

– Melhorar a permeabilidade intestinal – Reduzir Translocação bacteriana

Síndrome de resposta inflamatória sistêmica e

disfunção circulatória na cirrose

SIRS e disfunção circulatória na cirrose

• Na cirrose, infecção bacteriana está associada

– Resposta desregulada de citocinas, causa inflamação excessiva, prejudicial .

– O óxido nítrico em pacientes cirróticos com sepse é um motor importante da disfunção circulação neste contexto.

SIRS e disfunção circulatória na cirrose

Estado circulatório hiperdinâmico

Óxido nítrico

Sepse

CitocinasHipotensão intratávelInsuficiente

perfusão tecidual

Falência de múltiplos órgãos

MORTE

Infecções comuns em cirroticos

– Peritonite bacteriana espontânea (25% -31%),

– Infecção do trato urinário (20% -25%),

– Pneumonia (15% -21%)

– Bacteremia (12% )

– Infecções de tecidos moles (11%)

Os principais organismos causadores

– Bactérias gram-negativas• E. coli, • Klebsiella spp. • Enterobacter spp.

– Bactérias gram-positivas, cerca de 20% (fator de risco Hopitalização)• Enterococos • Estafilococos aureus

– Anaeróbios apenas 3%

Bacterias gram positivas

– Fator de risco hospitalizações e– Procedimentos invasivos hospitalar– Inicio depois de 48 de admissão

• Resistente ATB(64%)-Enterobacteria produtora de β-lactamase , -Pseudomonas aeruginosa, -Staphylococcus aureus (MRSA),-Enterococcus faecium

Eficácia de ATB empírico

Infecções com microrganismos gram-

negativos multi-resistentes e enterococos

DIMINUI EM INFECÇÕES HOSPITALARES

TIPOS DE INFECÇÕES E ATB EMPÍRICO

Tipos de infecção Bactéria responsável comuns Antibiótica empírica sugerida

PBE, bacteremia espontâneaEnterobacteriaS. pneumoniae S. viridans

1ª linha: cefotaxima ou ceftriaxona ou BL-BI IV Opções: VO Ciprofloxacina para descomplicada SBP carbapenemos IV para nosocomial

Pneumonia

enterococos S. pneumoniae H. infuenzae M. pneumoniae Legionella spp. EnterobacteriiaP. aeruginosa S. aureus

Adquirida na comunidade: ceftriaxona ou BL-BI IV + macrólido ou levofloxacina IV / VO Hospitalares e de saúde infecções associadas aos cuidados de: Meropenem ou cetazidime IV + ciprofloxacina IV (IV vancomicina ou linezolida deve ser adicionado em pacientes com risco fatores para MRSA

Infecção do trato urinário EnterobacteriaE. faecalis E. faecium

1ª linha: Ceftriaxona ou BL-BI IV em pacientes com sepse. ciprofloxacina ou VO cotrimoxazole em infecções não complicadas Opções: Em áreas com uma elevada prevalência de ESBL, IV carbapenemos para infecções hospitalares e sepse (+ IV glicopeptídeos para sepse grave); e VO nitrofurantoinA para casos não complicados

Infecções da pele e tecidos moles

S. aureus S. pyogenes EnterobacteriaP. aeruginosa Vibrio vulnificus Aeromonas spp.

Adquirida na comunidade: cloxacilina ceftriaxona + IV ou BL-BI IV Nosocomial: Meropenem ou cetazidime IV + glicopeptídeos IV

Meningite S. pneumoniae EnterobacteriaL. monocytogenes N. meningitidis

Adquirida na comunidade: cefotaxima ou ceftriaxona IV + vancomicina IV Ampicilina IV deve ser adicionado, se L. monocytogenes é suspeito Nosocomial: Meropenem + vancomicina IV

AS MANIFESTAÇÕES MAIS COMUNS E FATOR DE RISCO NOS CIRROTICOS

PATÓGENOS SÍNDROME CLÍNICA COMUM FATORES DE RISCO OBSERVAÇÕES

Aeromonas spp. (A. hydrophila, A. sobria, A. aquariorum)

PBE, bacteremia, Infecções de pele, enterocolite

alimentos contaminados e água Diabetes A maioria dos relatos eram do oeste Asiatico

aumento da incidência elevada taxa de mortalidade (20% -60%), especialmente quando presença de hipotensão na admissão

Campylobacter spp. Bacteremia, PBE Alcoólico aumento da incidência A elevada mortalidade (10% em bacteremia)

Clostridium spp. (C. perfringens, C. bifermentans, C. septicum) Infeccões de pele Diabetes

aumento da incidência Mortalidade muito elevada (54% -65%)

Clostridium difficile diarreia e colite ATB-associado ATB de amplo espectro Hospitalização IBP

aumento da incidência mortalidade mais elevada (14%) quando comparados aos não-cirróticos Aumento do custo e tempo de permanência hospitalar

Enterococcus spp. (E. faecium, E. faecalis, E. galinarum)

PBE, bacteremia, UTI, endocardite, infecção do trato biliar

infecções associadas aos cuidados de saúde profilaxia das quinolonas

aumento da incidência A elevada mortalidade (30% em bacteremia; 60% em PBE) Aumento da incidência de VRE colonização e infecção na definição de transplante de fígado

Listeria monocytogenes PBE, bacteremia, meningite hemocromatose aumento da incidência

Mycobacterium TB TB pulmonar, TB peritonite, TB linfadenite, a tuberculose disseminada

Alcoólico Países em desenvolvimento Exposto a casos de TB

Aumento da incidência, principalmente as formas extra-pulmonares (> 50% dos casos de peritonite TB nos Estados Unidos teve cirrose subjacente) A elevada mortalidade (22% -48%) Aumento do risco para a tuberculose multi-resistente

AS MANIFESTAÇÕES MAIS COMUNS E FATOR DE RISCO EM PACIENTES CIRROTICOS

PATÓGENOS SÍNDROME CLÍNICA COMUM FATORES DE RISCO OBSERVAÇÕES

Pasteurella multocida PBE, bacteremia artrite séptica, meningite

Presença de ascite (TB peritonite) animais domésticos (cães ou gatos) mordidas ou arranhões

aumento da incidência A elevada mortalidade (10% -40% em bacteremia)

Staphylococcus aureus Infecções de pele, ITU, PBE, bacteremia, endocardite

Alcoólico procedimentos invasivos Hospitalização

O aumento da incidência de MRSA e infecção A elevada mortalidade (30% em bacteremia) A remoção do foco erradicável foi associada com diminuição da mortalidade

Streptococcus bovis Bacteremia, PBE, meningite, endocardite, artrite séptica

profilaxia das quinolonas lesão do cólon (s): Adenoma ou adenocarcinoma (na presença 18% -40% de casos) Alcoólico

aumento da incidência A elevada mortalidade (até 40% em bacteremia com cirrose avançada) lesão (s) ao cólon estava presente em 18% -40% dos casos

Grupo Streptococcus B Infecçãoe de pele, bacteremia, PBE, meningite, pneumonia

Pós escleroterapia e ligadura elástica

aumento da incidência Alta mortalidade (10% -25% na PAS e bacteremia; 45% na meningite)

Streptococcus pneumoniaePneumonia, bacteremia,PBE,infecções de pele, meningite

Alcoólico Pós-esplenectomia não vacinados

Aumento da incidência de doença pneumocócica invasiva A elevada mortalidade (10% -20%)

Vibrio spp. (V. vulnificus, non-o1 V. cólera, V. parahemolyticus)

Infecções de pele, bacteremia, gastroenterite, diarreia, pressão arterial sistólica

hemocromatose Expostos à água do mar e mariscos mal cozida A maioria dos relatos eram de East Asia

aumento da incidência Muito elevada mortalidade (50% -60% em bacteremia; 24% em IPTM)

Yersinia spp. (Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis

Bacteremia, PBE, abscessos hepatosplénicos

hemocromatose Expostos a animais e alimentos contaminados

Aumento da incidência (em hemocromatose) A elevada mortalidade (50% em bacteremia)

Biomarcadores de infecção bacteriana em cirrose

Biomarcadores de infecção bacteriana em cirrose

• Proteína C-reactiva, • Ferritina.

• Células brancas do sangue

• Procalcitonina (PCT)

Biomarcadores de infecção bacteriana

• Interleucina (IL) -1-B, • Factor de necrose tumoral-alfa • IL-6

• Úteis para distinguir infecções bacterianas de infecções virais ou outras causas não infecciosas

Procalcitonina

O teste PCT pode ser usado como uma ferramenta de diagnóstico (probabilidade

positiva 7,38)

PCR

• Teste de PCR (razão de probabilidade negativa 0,23) em doentes sem sinais de infecção.

• Precisão do diagnóstico da PCR na detecção diminuiu na doença hepática avançada

PCR + PROCALCITONINA

• A combinação de PCR e PCT pode melhorar um pouco a precisão do diagnóstico de

infecção bacteriana.

PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA

Prevalência de PBE

• Pacientes cirróticos com ascite na admissão é 10% -30%;

• Ascite durante hospitalização é 50%

• Taxa de mortalidade de um ano após um primeiro episódio de PBE são 30% -93%,.

PATOGÊNESE PBE

São organismos causadores comuns por fazer parte da microflora intestinal

• E. coli, Klebsiella spp.,• Enterobacter spp.,• Enterococcus, • Streptococcus

Patogênese da peritonite bacteriana espa

Sintoma PBE

• Febre,

• Dor abdominal,

• Agravamento de ascite pré-existentes,

Diagnostico PBE• Paracentese diagnóstica

– No momento da admissão

– Hemorragia gastrintestinal (GI), choque

– Sinais de inflamação,

– Encefalopatia hepática,

– Piora da função hepática ou renal

DIAGNÓSTICO PBE

• Contagem de células do líquido ascítico,

• Cultura bacteriana

• Tiras reagentes para avaliar a actividade esterase de leucócitos de células polimorfonucleares activados (PMN)– Triagem para PBE um alto valor preditivo negativo

DIAGNÓSTICO DE PBE

• Lipocalina associada a gelatinasa e neutrófilos (NGAL), uma proteína envolvida no metabolismo do ferro e inflamação,

• DNA (metodo hibidração)bacteriano em fluido ascítico têm potencial para melhorar o diagnóstico das PBE.– Elevada sensibilidade (91%) e especificidade (100%)

Manejo de pacientes cirróticos com suspeita de infecção líquido de ascite

TRATAMENTO PBE

• ATB empírica em paciente com ascite com mais PMN>250 céls/mm³.– Comunidade

Cefalosporina de 3º geração, amoxicilina+ clavulanato ou quinolona por via endovenosa por 5-10 dias. Pode –se usar quinolonas VO.

Pacientes com apresentação típica e melhora clínica após ATB, uma repetição da paracentese não é necessário para avaliar a resolução

TRATAMENTO PBE

• Nosocomial

– Pode usar associado 2 ou mais ATB citado na PBE comunitária

– Se a contagem de PMN não reduzir em pelo menos 25% após 2 dia de ATB, mudando o tratamento e / ou reavaliação para a outra possível causa (s) de sintomas devem ser consideradas

Insuficiência renal

• 30% a 40% dos casos de PBE

• Albumina intravenosa (1,5 g / kg em 6 h de diagnóstico PBE seguida de 1 g / kg ao dia) + ATB IV

– Em pacientes com creatinina sérica basal ≥ 1 mg / dL, ureia no sangue ≥ 30 mg / dL ou bilirrubina ≥ 4 mg / dL

Fatores de risco para insuficiência renal induzida por infecção na cirrose

• Doença hepática avançada,

• Pré-existente doença renal,

• Hipovolemia ou baixo débito cardíaco

• Não receber albumina perfusão

PROGNÓSTICO PBE

• Mau prognóstico

• Bom prognóstico

Consequências de infecções bacterianas em cirrose

• Os preditores clínicos de morte durante ou após a infecção são

– Doença hepática avançada de origem nosocomial,

– Hemorragia gastrointestinal,

– Encefalopatia,

– Câncer de fígado, – Choque e falência de órgãos

Sepse grave

• ATB amplo espectro

• Reanimação volêmica

• Manter parametros – pressão arterial média ≥ 65 mmHg, – pressão venosa central entre 8-12 mmHg,– saturação ≥ 70% – débito urinário ≥ 0,5 ml / kg por hora

Choque séptico

• Noradrenalina e dopamina não devem ser utilizado,

• Corticosteróide -choque séptico vasopressor-sem resposta

Lesão renal aguda (LRA) na cirrose

Creatinina sérica de 0,3 mg dL em menos de 48 h ou 50% de aumento dentro dos 6 meses anteriores

. Insuficiência renal durante a infecção (sem choque séptico), que não responde a infusão de albumina é considerado síndrome hepato-renal

OUTRAS COMPLICAÇÕES

• A infecção bacteriana pode provocar uma rápida deterioração das funções do fígado, – causa mais comum de ACLF

• Os locais mais comuns de infecção bacteriana são ascite e pulmões

• A aspiração é comum em pacientes com encefalopatia.

Medidas de Prevençãode infecções

Medidas de prevenção

• ATB é sugerido para aqueles que estão em alto risco de desenvolvimento de infecções

Múltiplos bactérias resistentes e infecção por C. Difficile Deve ser criteriosamente utilizado nos pacientes com

indicações apropriadas.

• Imunização activa contra a hepatite A e B, gripe e pneumococo

VACINAS E OUTRAS MEDIDAS PARA INFECÇÕES BACTERIANAS EM PACIENTES COM CIRROSES

alimentos crus, especialmente frutos do mar O contato próximo com os animais em situação de risco ou pessoas doentes ,exposição da ferida para inundação ou água do mar

A vacinação

Gripe Recomendado anual para todos os pacientes com doença hepática crônica

Pneumocócica (polissacarídeo) Recomendado para todos os pacientes cirróticos dose de reforço após 3-5 anos

Hepatite A Recomendado para todos os não-imunes, paciente cirrótico, 2 injeções 6-12 mo além Anti-HAV deve ser verificada 1-2 meses após a segunda dose Recomendado para todos os pacientes cirróticos sem marcadores sorológicos do VHB (ex., HBsAg negativo, anti-HBs e anticorpos anti-HBc) 3 injecções (em meses 0, 1 e 6)

Hepatite B Anti-HBs deve ser verificada 1-2 meses após a última dose Os pacientes com cirrose avançada deve receber uma dose de 40 ug / mL (Recombivax HB), administrada uma 3-dose ou 2 doses de 20 ug / mL (Engerix-B) administrado em simultâneo num esquema de 4 doses de 0, 1, 2 e 6 MO

Outras vacinas, por exemplo., Td, dTpa, MMR, varicela As recomendações são as mesmas que população adulta em geral

PROFILAXIA COM ATBPRIMARIA E SECUNDÁRIA

ANTIBIÓTICOS PROFILÁTICOS

A profilaxia secundária para PBE

Recomendado para todos os pacientes com cirrose hepática que se recuperaram de PBE Norfloxacina 400 mg VO diariamente Alternativas: TMP / SMX ou ciprofloxacina 500 mg VO diariamente

Profilaxia primária em GI sangramento

Recomendado para todos os pacientes cirróticos com hemorragia GI Norfloxacina 400 mg vO duas vezes ao dia ou ceftriaxona 1 g IV diariamente durante 7 d ceftriaxona é preferido, em pacientes com cirrose avançada, tal como definido pela presença de pelo menos dois dos seguintes: A ascite, subnutrição grave, encefalopatia ou bilirrubina> 3 mg / dL

A profilaxia primária em pacientes com baixa proteína líquido de ascite

Recomendada para pacientes cirróticos com proteína líquido de ascite <1,5 g / dL e pelo menos um dos seguintes está presente: creatinina sérica> 1,2 mg / dl, uréia> 25 mg / dL, sódio sérico <130 mEq / L ou Child Pugh> 9 pontos com bilirrubina> 3 mg / dL

Profilaxia antes de sofrer procedimentos endoscópicos e cirúrgicos

antiobioticos profiláticos são recomendados para os procedimentos moderada de alto risco endoscópicos invasivos ou cirúrgicos (escolha do antibiótico deve ser individualizada) antibióticos profiláticos não são rotineiramente recomendado para endoscopia diagnóstica, eletiva ligadura elástica das varizes ou escleroterapia, e paracentese abdominal

INIBIDORES BOMBAS PRÓTONS

IBP

• Um estado de supressão do ácido gástrico – Crescimento bacteriano no intestino delgado,

– Alteração da flora do intestino

– Redução da motilidade gastrointestinal