indicadores de dose interna (ttma e spma) utilizados no ... · com impacto no risco? qual a...

Indicadores de dose

interna (ttMA e SPMA)

utilizados no

monitoramento biológico

da exposição ocupacional

ao benzeno

Profa. Dra. Isarita Martins

Laboratório de Análise de Toxicantes e Fármacos

Universidade Federal de Alfenas-MG e-mail: [email protected]

Fundacentro-SP

Julho/2014

MONITORAMENTO BIOLÓGICO

Determinação de agentes químicos e/ou seus

produtos de biotransformação (metabólitos) em

tecidos, secreções, no ar expirado de

indivíduos expostos

Exposição Dados

toxicológicos/

toxicocinética

Epidemiologia Metodologia

analítica/

bioindicador da

exposição

Avaliação de

risco/ manejo do

risco

Fonte(s)

identificadas?

Estudos de longa

duração?

Relação causa-efeito?

(nexo causal)

Tem sido empregados

materiais de referência

e padrões?

(disponibilidade?)

Há dados

toxicológicos

relevantes e

suficientes?

Vias de exposição

conhecidas?

Estudos

toxicológicos são

comparáveis à

exposição humana?

Efeitos adversos

observados em

humanos?

Métodos tem

seletividade/

detectabilidade

suficiente?

É conhecida a

relação entre o

bioindicador de

exposição e os

efeitos na

população

humana?

Relação entre a

exposição

humana e dados

toxicológicos

Relação

exposição-dose?

Dados

toxicocinéticos em

animais

disponíveis?

Patogênese descrita?

Há efeitos na saúde da

população?

Há biomarcador de

exposição disponível?

Dados

toxicocinéticos

aplicáveis?

Se aplicáveis, há

evidências da

efetividade da

remediação?

Frequência/duraç

ão da exposição?

O(s) efeito(s)

crítico(s) são

conhecidos?

Polimorfismo genético

para a toxicocinética e

para a toxicodinâmica

com impacto no risco?

Qual a estratégia de

amostragem e

possíveis fontes de

erros?

Estabilidade?

Mecanismo de ação

conhecido?

Estratégia de

amostragem considera

os dados cinéticos?

Critérios comuns para o biomonitoramento (Fonte: Arnold, 2013)

INDICADORES BIOLÓGICOS DE

EXPOSIÇÃO (IBE)

Determinações realizadas no monitoramento

biológico que visam avaliar a exposição e o

risco à saúde dos trabalhadores,

comparando-se os resultados com

referências apropriadas que, no Brasil, são

definidos como Valor de Referência e Índice

Biológico Máximo Permitido

Bioindicador de Exposição ou

de Dose Interna

Corresponde a um agente químico, seu

metabólito ou o produto de uma interação entre

o xenobiótico e algum alvo celular ou molecular

que é medido em uma amostra biológica.

O bioindicador de dose interna correlaciona-se

com a concentração da substância química

presente no ambiente de trabalho e não com os

efeitos biológicos

Ex: ácido trans, trans-mucônico e ácido

fenilmercaptúrico na urina, produtos de

biotransformação do benzeno

Bioindicador de Exposição ou de Dose Interna

- Para a proposição e aplicação de indicadores dessa

categoria é necessário o conhecimento prévio da

toxicocinética da substância, uma vez que muitos

desses indicadores são os produtos de

biotransformação (metabólitos) excretados na urina

dos trabalhadores expostos.

- Assim, muitos deles não são seletivos, isto é, não

representam apenas a exposição a uma determinada

substância, o que torna complexa a interpretação

dos resultados. Para tanto, visando à especificidade,

tem sido recomendada a avaliação da exposição

utilizando-se a substância química inalterada.

Outros tipos de bioindicadores

Bioindicador de Efeito

Alterações bioquímicas, fisiológicas ou

comportamentais, precoces e reversíveis, que

podem ser mensuradas em amostras biológicas

e se relacionam com a ação do xenobiótico

Ex: ácido delta-aminolevulínico urinário na

exposição aos compostos inorgânicos de Pb

Outros tipos de bioindicadores

Bioindicador de Susceptibilidade

Indicadores que se relacionam com a

habilidade individual de um organismo em

responder a ação de um xenobiótico. Identificam

aqueles indivíduos que poderão apresentar, por

alterações genéticas ou adquiridas, uma

resposta inesperada ou exacerbada à exposição

a um dado xenobiótico

Ex: polimorfismo de enzimas envolvidas na

biotransformação de xenobióticos

TOXICOLOGICAMENTE IMPORTANTE

ETICAMENTE QUESTIONÁVEL

Benzeno

1. Usos e fontes de exposição

Indústria petroquímica: produção e transformação, nas

etapas de transferência e estocagem;

Siderúrgicas: que utilizam carvão mineral;

Transporte, estocagem e manuseio da gasolina (Brasil:

ANP/ 2011= 1% v/v e 1,5% v/v (gasolina comum e com

maior octanagem, respectivamente);

Hábito de fumar: expõe o indivíduo a níveis de

concentrações médias de benzeno entre 1 e 3 ppm

(40- 80 ppm/ cigarro).

2. Toxicocinética

absorção: pulmonar, de cerca de 50% a 90% do vapor

inalado; dérmica pequena e discutível em ocupacional

(volatização mas, se em doses elevadas aumenta risco)

distribuição: por lipoproteínas, principalmente para

tecidos ricos em lipídeos: SNC, fígado, baço, medula

óssea.

excreção: de 3,8% a 27,8% inalterado, pelo ar exalado;

0,1% a 0,2% inalterado, pela urina e o restante como

metabólitos pela urina (principalmente de fenol

conjugado).

A eliminação se faz por 3 fases: 1) fase de excreção

pulmonar: eliminação do solvente presente nos pulmões

e no sangue (t1/2 de 90 min); 2) eliminação do benzeno

nos tecidos moles (de 3 a 7 h); 3) eliminação do solvente

no tecido adiposo (t1/2 de 25 h).

Monitoramento ambiental

EUA (ACGIH-2013): TLV-TWA de 0,5 ppm e STEL de

2,5 ppm

Brasil: Valor de referência Tecnológico (VRT) de 1 ppm

no Brasil (1997) para petroquímica e de 2,5 ppm em

siderúrgicas (valores tecnológicos).

Monitoramento biológico

# benzeno inalterado no ar exalado e no sangue e na

urina

Vantagem: especificidade, em relação à exposição

Desvantagem: detectabilidade, em relação aos

métodos analíticos

# ácido trans, trans-mucônico em urina (2 a 25% da

carga corpórea (CC) de benzeno:

Vantagens: boa correlação com níveis ambientais do

benzeno (1 ppm, aproximadamente), detectabilidade

dos métodos analíticos

Desvantagens: inespecificidade, concentração urinária

influenciada pela dieta, hábito de fumar e exposição

concomitante ao tolueno

* Amostragem: final da jornada de trabalho, a partir de,

no mínimo, 3 dias consecutivos de exposição (jornada

de 6 a 8 horas)

continua


# ácido trans, trans-mucônico em urina:

Valor de referência: não determinado no País, todavia

estudos demonstram que a população brasileira pode

apresentar valores basais na faixa de 0,03 a 0,26 mg/ g

creatinina

Biological Exposure Index (EUA- ACGIH/ 2013)=

0,5 mg/g creatinina

Índice Biológico Máximo Permitido (Brasil): não

determinado no Brasil

continua



Brasil-MTE (Portaria 34/2001), editou portaria da

legislação alemã-1996, supondo concentração média de

creatinina urinária= 1,2 g/L

Benzeno no ar

(ppm)

Benzeno no ar

(mg/m3)

Ácido t,t-

mucônico

(mg/L)

Ácido t,t-

mucônico

(mg/g de

creatinina)

0,6 1,9 1,6 1,3

1,0 3,2 2 1,6

2,0 6,4 3 2,5

4,0 12,8 5 4,2

6,0 19,2 7 5,8

continua



Amostragem: final da jornada de trabalho, a partir de, no

mínimo, 3 dias consecutivos de exposição (jornada de 6

a 8 horas)

# ácido fenilmercaptúrico em urina (0,01 a 0,9% da CC):

Vantagens: boa correlação com níveis ambientais do

benzeno (aproximadamente 0,3 ppm), especificidade,

em relação à exposição, correlação com ácido t,t-

mucônico urinário, pequena interferência do hábito de

fumar

Desvantagem: limitações analíticas

Biological Exposure Index (EUA- ACGIH/ 2013)=

0,025 mg/g creatinina

ALGUNS ESTUDOS QUE

DISCUTEM OS

INDICADORES DE DOSE

INTERNA

NA AVALIAÇÃO DA

EXPOSIÇÃO AO BENZENO

The use of biomonitoring data in exposure and

human health risk assessment: benzene case study

Arnold, Scott M.; Angerer, Juergen; Boogaard, Peter J.;

et al.

CRITICAL REVIEWS IN TOXICOLOGY, v.43, p. 119-

153, 2013

- Benzeno- agente químico utilizado no estudo de caso

(critérios comuns no biomonitoramento);

- Avaliação de risco- com base em dados do

biomonitoramento;

- Bioindicadores: benzeno no sangue e na urina, e ácido

fenilmercaptúrico;

- Fumantes apresentam maiores níveis de exposição ao

benzeno e os níveis encontrados dos bioindicadores

para não-fumantes são compatíveis com os resultados

do monitoramento ambiental.

continua




et al.


153, 2013

- Dados de benzeno no ar: São Francisco- 0,06 a 0,6

ppb, Cidade do México- 14 ppb e Florença- 0,7 a 2

ppb

- Fontes naturais e antropogênicas

- Concentrações de benzeno no ar exalado de

fumantes são 10 a 20 x maiores do que não-fumantes

- Menos do que 1% da carga corpórea de benzeno=

outras fontes (água, alimentos e bebidas)

- Alimentos= 1 a 190 ppb; água= em torno de 0,3 ppb

continua


human health risk assessment: benzene case

study

Arnold, Scott M.; Angerer, Juergen; Boogaard, Peter

J.; et al.


153, 2013

- SPMA= 0,5 a 9 µg/L e 0,3 a 8,9 µg/ g creatinina, em

não fumantes; fumantes mas, não exposição

ocupacional= 0,8 a 18 µg/L

- Satisfatória correlação com níveis baixos de

benzeno e com os outros metabólitos

continua




et al.

CRITICAL REVIEWS IN TOXICOLOGY, v.43, p. 119-153,

2013

- ttMA= maiores doses de benzeno, menores taxas de

excreção desse metabólito; meia vida= 5,1 +/- 2,3 h

- Correlação com concentração ambiental de benzeno

acima de 0,5 ppm

- ttMA em populações não ocupacionalmente

expostas= 30 a 300 µg/ g creatinina

- Hábito de fumar: influência significativa; fumantes

podem apresentar níveis maiores (até 4,8 x) continua




et al.


153, 2013

- ttMA: metabólito dos sorbatos e ácido sórbico,

conservante que pode estar presente nos alimentos em

níveis de 800 mg/Kg;

- Dieta com 500 mg de ácido sórbico aumenta a

concentração urinária de ttMA de 0,08 mg/24h a 0,88

mg/24h (não-fumantes); dieta típica com 6-30 mg/dia de

ácido sórbico incrementa em 10-50% de ttMA em não-

fumantes e 5-25% em fumantes

continua



Arnold, Scott M.; Angerer, Juergen; Boogaard, Peter J.; et

al.

CRITICAL REVIEWS IN TOXICOLOGY, v.43, p. 119-153,

2013

- ttMA: não específico da exposição ao benzeno e em

exposição concomitante ao tolueno, decaimento nos

níveis urinários

- Pode sofrer influência de fatores genéticos,

polimorfismo

Urinary trans, trans-muconic acid and S-

phenylmercapturic acid are indicative of exposure to

urban benzene pollution during childhood

Protano, Carmela; Andreoli, Roberta; Manini, Paola; et al.

SCIENCE OF THE TOTAL ENVIRONMENT, v.435, p.

115-123, 2012

- ttMA, SPMA, cotinina e creatinina foram medidos na

urina de 396 crianças (5-11 anos) na Itália, em três

diferentes áreas (de urbana a não-urbana)

- Níveis médios de SPMA foram maiores com aumento

da urbanização (0,22 a 0,9 µg/g creatinina)

- O ttMA e o SPMA não sofreram influência da fumaça

ambiental do tabaco

Biological monitoring of low-level exposure to benzene

Campagna, M.; Satta, Giannina; Campo, Laura; et al.

MEDICINA DEL LAVORO, v.103, p.338-346, 2012

- Benzeno, SPMA, ttMA e cotinina, em urina de 32

trabalhadores de uma refinaria e 65 indivíduos (coleta às

8h e às 20h), na Itália;

- A concentração média de benzeno no ar = 8 ppb

(refinaria) e 3 ppb (na população em geral)

- Benzeno na urina= maior (nas duas coletas) em

trabalhadores (p=0,012 e p=7,4x10-7); e em fumantes

(p=5,2x10-8 e p=5,2x10-5)

continua

Biological monitoring of low-level exposure to

benzene

Campagna, M.; Satta, Giannina; Campo, Laura; et al.

MEDICINA DEL LAVORO, v.103, p.338-346, 2012

- O coeficiente de correlação de Spearman, demonstrou

que não há correlação entre os níveis urinários dos

metabólitos e o benzeno no ar, quando a amostra foi

coletada pela manhã

- Os autores discutem que quando a exposição ao

benzeno é baixa, o melhor bioindicador é o próprio

agente químico na forma inalterada

Biomarkers of internal dose for the assessment of

environmental exposure to benzene

Lovreglio, Piero; D'Errico, Maria Nicola; Fustinoni, Silvia; et

al.

JOURNAL OF ENVIRONMENTAL MONITORING, v.13,

p.2921-2928, 2011

- ttMA e SPMA e benzeno na urina de 137 homens, não

ocupacionalmente expostos, em duas cidades da Itália,

com monitoramento ambiental;

- Porcentagem de casos acima do LOD foi maior para o

SPMA e benzeno urinário, em fumantes;

- Benzeno urinário foi maior que LOD também em

indivíduos expostos ao tráfego de veículos;

continua

Biomarkers of internal dose for the assessment of

environmental exposure to benzene

Lovreglio, Piero; D'Errico, Maria Nicola; Fustinoni, Silvia;

et al.

JOURNAL OF ENVIRONMENTAL MONITORING, v.13,

p.2921-2928, 2011

- A excreção urinária de todos os bioindicadores

avaliados é dependente do número de cigarros

fumados. A fumaça de cigarro influencia mais a dose

interna de benzeno do que a fumaça emitida pela

tráfego urbano;

- Em concentrações baixas de benzeno, o ideal é

utilizar o próprio agente químico na urina para avaliar

a exposição.

Influence of tobacco smoke on urinary trans,trans-

muconic acid levels evaluated by cotinine analysis in

urine in a population from southern of Minas Gerais,

Brazil

Malafatti, Lusiane; Martins, Matheus C. G.; Vieira, Andre

C; Zampieri, R.; Gomes, L.; Martins, I.

INTERCIENCIA, v.36, p.234-239, 2011

- n= 82 amostras de fumantes e 27 de não-fumantes;

- As concentrações médias de ttMA em fumantes e não-

fumantes foram 1,12 1,07 µg mL-1, com mediana de 0,80

µg mL-1 e 0,22 0,21 µg mL-1, com mediana de 0,17 µg

mL-1, respectivamente;

- O valor médio de cotinina em fumantes foi de 0,54 0,52

µg mL-1, com mediana de 0,17 µg mL-1. Em não-fumantes,

os níveis de cotinina foram < LQ (0,01 g mL-1). continua

Influence of tobacco smoke on urinary trans,trans-

muconic acid levels evaluated by cotinine analysis in

urine in a population from southern of Minas Gerais,

Brazil

Malafatti, Lusiane; Martins, Matheus C. G.; Vieira, Andre

C; Zampieri, R.; Gomes, L.; Martins, I.

INTERCIENCIA, v.36, p.234-239, 2011

- Sugestões:

1. se o ttMA urinário for utilizado como bioindicador para

avaliar a exposição ocupacional ao benzeno, fatores de

confundimento, tais como a dieta, devem ser controlados

na época dos exames periódicos;

2. para os trabalhadores fumantes, determinar o ttMA nos

períodos pré- e pós-jornada e, nas mesmas amostras,

determinar também a cotinina.

Benzene exposure: An overview of monitoring

methods and their findings

Weisel, Clifford P.

CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS, v. 184, p.58-

66, 2010

ttMA urina

(mg/g creat)

SPMA urina

(mg/g creat)

< 0,1 ppm

Referência 1

Referência 2

0,92 ± 0,54

0,59 ± 0,22

0,0041 ± 0,0052

0,1- 1 ppm 1,2 ± 0,5

> 1 ppm

Referência 1

Referência 2

1,4 ± 0,8

10 ± 15

0,029 ± 0,043

< 7 ppm (pré/ pós jornada) 1,2 ± 1,2/ 2,8 ± 3,1

7- 20 ppm (pré/ pós jornada) 4,9 ± 3,4/ 10 ± 4,6

> 20 ppm (pré/ pós jornada) 11 ± 7,0/ 17 ± 6,7

continua

Benzene exposure: An overview of monitoring

methods and their findings

Weisel, Clifford P.

CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS, v. 184, p.58-

66, 2010

ttMA urina

(mg/g creat)

SPMA urina

(mg/g creat)

Fumante exposição não

ocupacional (n=111)

0,093 ± 0,088

Não-fumante exposição não

ocupacional (n=264)

0,055 ± 0,065

Policial controle de tráfego/

controle de trabalhador de

refinaria

0,75/ 0,19

Motorista de táxi fumante (pré/

pós jornada)

0,131 ± 62/

0,154 ± 70

0,0028 ± 1,9/

0,0038 ± 1,5

Motorista de táxi não-fumante

(pré/ pós jornada)

0,105 ± 67/

0,122 ± 70

0,0022± 1,7/

0,0021 ± 1,9

indicadores de dose interna (ttma e spma) utilizados no ... · com impacto no risco? qual a...

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