Inativação do Inativação do Cromossomo XCromossomo X

Monitores: Mariana Monitores: Mariana CoelhoCoelho

Paloma CruzPaloma Cruz

Rodrigo Rodrigo TeixeiraTeixeira

Início do desenvolvimento embrionário;

Compensação de dose;Homens X Mulheres (células

somáticas).

IntroduçãoIntrodução

É UM MECANISMO NORMAL!!!É UM MECANISMO NORMAL!!!

Corpúsculo de BarrCorpúsculo de Barr

Características do Características do ProcessoProcesso Hipótese de LyonHipótese de Lyon::

1) Nas células somáticas femininas, apenas um cromossomo X é transcricionalmente ativo;

2) A inativação ocorre cedo na vida embrionária (13°-16° dia);

3) É um processo aleatório e fixo.

Determina um mosaicismo somático.

Mosaicismo SomáticoMosaicismo Somático

ExemplosExemplos

Cor de pelagem ligada ao X, com

mosaico de manchas.

O alelo para pelagem preta reside num X, enquanto o

alelo para pelagem amarela reside no outro X.

Processo de inativação do XProcesso de inativação do X

XicXic (centro de inativação do X):

Localizado em Xq13.Contém o gene XIST.

XistXist (X-inactive-specific transcript):

É essencial para a função do Xic na iniciação da inativação do X, mas não é capaz de manter esse processo.É expresso apenas pelo alelo do X inativo.

Processo de inativação do Processo de inativação do XX

Produto de XIST RNAm envolve X, inativando-o (complexo RNA de XIST/corpúsculo de Barr).

Expressão de XIST silenciamento de outros genes desse cromossomo.

A ação do XIST sofre influência de outros genes: Tsix (presente em Xic, regula o gene XIST);Xce (escolha do cromossomo X ativo).

Retomando...Retomando...

Iniciação do processo de inativação:Iniciação do processo de inativação: controle pelo Xic. Ele é quem decide controle pelo Xic. Ele é quem decide quais os cromossomos X serão quais os cromossomos X serão inativados. Produz o transcrito Xist-inativados. Produz o transcrito Xist-RNA que encobre o X e inicia o RNA que encobre o X e inicia o silenciamento, ocorrendo com uma silenciamento, ocorrendo com uma cascata de mudanças na cromatina.cascata de mudanças na cromatina.

O Xic é um locus extremamente complexo!O Xic é um locus extremamente complexo!

Xic e XISTXic e XIST

Processo de inativação do Processo de inativação do XX

Primeiras linhagens celulares embrionárias:

XIST em níveis baixos em ambos os cromossomos até a escolha do cromossomo a ser inativado.

A seguir: XIST inicia processo, o qual

deve ser mantido através de mecanismos específicos nas linhagens celulares subseqüentes.

Processo de inativação do Processo de inativação do XX

Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, ela pode ser mantida sem a presença de XIST.

XIST

Células embrionárias

Células somáticas

INATIVAÇÃO DO X

X

ATENÇÃO!ATENÇÃO!

XIST ativo X inativo XIST inativo X ativo

Fish: localização do XIST RNA no cromossomo X inativo.

EpigenéticaEpigenética

É o estudo das mudanças É o estudo das mudanças funcionais dos genes que são funcionais dos genes que são mitótica ou meioticamente mitótica ou meioticamente herdáveis, mas herdáveis, mas não ocasionamnão ocasionam uma mudança na seqüência do uma mudança na seqüência do DNA.DNA.

Ex: Ex: MetilaçãoMetilação..

Manutenção da inativação Manutenção da inativação - METILAÇÃO- METILAÇÃO

XIST determina o padrão de inativação e inicia o silenciamento dos genes do cromossomo X

Para a manutenção da inativação:

Metilação!!!Metilação!!!

A metilação é um processo primariamente normal de inativação

de diversos tipos de genes.

Manutenção da inativaçãoManutenção da inativação

A metilação também está relacionada A metilação também está relacionada com a expressão do XIST.com a expressão do XIST.

Cromossomo X ativo: XIST Cromossomo X ativo: XIST hipermetiladohipermetilado

Ausência de Ausência de expressãoexpressão

Ação de histonas.Ação de histonas.

Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação

Expressam-se em ambos os cromossomos X.

Cerca de 25%; maioria em Xp.15% estão ativos em todas as células e

10% estão ativos em algumas células e inativos em outras.

Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos.

Região pseudoautossômica: homologia e crossing over com cromossomo Y.

Região com cópia correlata no Y, mas sem crossing over.

Região sem cópia correlata e sem crossing over com o Y.

Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação

Conseqüências clínicas:

Síndrome de

Turner (45,X).

Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação

Perfil da inativaçãoPerfil da inativação

Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação

Falhas na inativação Falhas na inativação XX

Em células embrionárias após o 13º-16º dia, a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.

Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória

Lyonização seletiva:Lyonização seletiva:

Preconiza a inativação do cromossomo X que tem uma mutação. Anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos.

Lyonização negativa: Lyonização negativa:

Preconiza a inativação do X normal.

Heterozigotas manifestantes para Hemofilia (A e B), Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), Daltonismo, Síndrome de Wiskott-Aldrich, distúrbios oculares ligados ao X.

Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória

Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória

Mutação em XIST – em XIST – alteração no alteração no

processo!processo!

Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória

GametogêneseGametogênese

No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo nas células diplóides somáticas.

A enzima ativa na reativação do X é a 5-azacitidina, a qual inibe a metilação da citosina.

GametogêneseGametogênese

A ausência de metilação torna o X ativo novamente.

A reativação ocorre simultaneamente à diminuição da expressão do gene XIST.

FIM!FIM!