Imunodeficiência Comum Variável (ICV)

Annie Mafra OliveiraEstagiária do Serviço de Alergia e Imunologia do

HBDF/HCB

Imunodeficiência Comum Variável

• Segunda causa mais frequente de IDP.

• Deficiência grave de anticorpos mais comum .

• Janeway , 1953.

• Definição:

Entidade clínica heterogênea presente em qualquer idade,caracterizada por infecção bacteriana recorrente,hipogamaglobulinemia, resposta humoral prejudicada eimunidade celular normal ou pouco afetada.

Imunodeficiência Comum Variável

• Homens = Mulheres.

• Sintomas surgem após a puberdade.

• 2ª ou 3ª década de vida (Grumach).

• Etiologia.

• Sabe-se que há uma correlação entre membros de uma mesma família com ICV e deficiência de IgA.

• Dividem mesmo loci - HLA-DQ-DR, no cromossomo 6.

• Pontos não correlacionados com HLA - 4p, 5p, 12p e 14q.

Diagnóstico

Idade no momento do diagnóstico > 2 anos.

Demonstração de imunidade específica diminuída.

Exclusão das causa genéticas que têm o fenótipo de ICV.

Tabela 1 - Critérios laboratoriais estabelecidos para o diagnóstico de ICV.

Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A: Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies: representing PAGID (Pan-AmericanGroup for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93: 190–197

Tabela 2 - Condições que potencialmente imitam ICV.

Tabela 3 - Doenças monogênicas indistinguíveis de ICV.

Imunopatogenia

• Defeitos na Imunidade Inata

• Defeitos na Imunidade Adaptativa

Defeitos na Imunidade Inata

CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS

• Distúrbios na diferenciação e maturação.

• Baixa expressão de moléculas co-estimulatórias (CD80, CD86, HLA-DR)

• ↓IL-12 – polarização de linfócitos T.

• Esta disfunção desregula o balanço das respostas Ta1/Ta2, com predomínio dos linfócitos Ta2.

• Prejuízo na imunidade adaptativa – T-B

Defeitos na Imunidade Inata

INFECÇÕES VIRAIS

• Maioria tem boa resposta a infecções virais.

• DC’s produzem IFN - γ → Ta1.

• ICV → ↑[CD8+ ] com fenótipo CCR7- → perforinas, granzimas.

• Vírus do herpes humano tipo 8 - associado às doenças granulomatosas e linfoproliferativas.

• 20% ICV x doença granulomatosa pulmonar - pior prognóstico.

Defeitos na Imunidade Inata

MONÓCITOS/MACRÓFAGOS

• Anormalidade no eixo TNF-IL12-IFNγ.

• Monócitos de um subgrupo ICV exibem ↑ estresse oxidativoe hiperatividade crônica devido à persistente ativação do eixo.

• Consequências - Doenças autoimunes e granulomatosas, inadequada proliferação de linfócitos T e ↓ produção de IL-2.

• Baixa expressão de receptores de complementos (CR1, CR3) -função deficiente de fagocitose .

Defeitos na Imunidade Inata

CÉLULAS NK

• Cromossomo 12 contém gene NK

• Alterações no loci 12p nos pacientes com ICV.

• Redução do número absoluto de células NK → neoplasias malignas .

Defeitos na Imunidade Adaptativa

LINFÓCITOS T

• Defeitos na timopoiese dos Linfócitos T (LT’s) näive.

• ↓ Ativação e proliferação dos LT’s.

• Desregulação nas respostas Ta1/Ta2.

• ↑ Apoptose - maior produção de TNF-α

• ↓ Produção de citocinas: IL-2, IL-4, IL-5 e IL-10.

• ↓ Expressão de moléculas CD40L e L selectinas.

• ↑ Atuação dos LT’s supressores.

• 1/3 - LT’s estão diminuídos em número absoluto - LT CD4+.

• Inversão na relação CD4+/CD8+.

Defeitos na Imunidade Adaptativa

LINFÓCITOS B

• Diferenciação tardia dos linfócitos B em plasmócitos.

• ↓CPH-II nos pacientes com ICV - ↓ atuação dos LTCD4+ e hipogamaglobulina para todas as classes.

• Deficiência do C4 – prejuízo nas respostas a antígenos T dependentes e independentes.

Deficiência de ICOS

• ICOS - “Inducible costimulatory molecule”

• Expressa somente após a indução e estimulação pelos receptores de LT (TLR).

• Ação anti-apoptótica nos linfócitos.

Fonte: ERJ April 1, 2007 vol. 29 no. 4804-812

Deficiência de ICOS

• Sinalização - produção de GM-CSF, TNF-α e IFN-γ; e indução de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-17.

• A ligação do ICOS (LT) com ICOS ligante (LB) é pré-requisito para a diferenciação e geração de linfócitos B de memória.

• Deficiência de ICOS - produção prejudicada de IL-10 e IL-17.

• IL- 10 - produção de anticorpos e a sobrevida de LB nos centros germinativos.

Deficiência de CD-19

• CD19 - subunidade de um complexo de 4 co-receptoresprotéicos que também inclui a CD21, CD81 e CD225.

• Os quatro defeitos no gene identificado até agora resultam numa proteína truncada com a perda de a região C-terminal de sinalização.

• Apresentação clínica variável - infecções recorrentes no primeiro ano de vida e antes de atingir a idade adulta.

• Associações com doenças autoimunes são menos claras.

Deficiência de TACI

• TACI - Transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin-ligand interactor .

• Membro de uma família de proteínas de TNF.

• Sinalização mediada por TACI – troca de isótipos.

Deficiência de TACI

• Várias mutações TACI distintas foram associadas à ICV.

• 6 mutações em TACI - deficiência de IgA ou ICV.

• S194X e S144X - herança autossômico recessiva.

• Doença variável apesar de defeitos genéticos idênticos entre os membros da família.

• 1/4 - Comorbidades autoimunes .

• 1/3 - Doenças linfoproliferativas .

• Quase todos - infecções recorrentes.

Deficiência de BAFF e APRIL

• BAFF → B-cell activating factor (BLys ou zTNF4).

• APRIL → proliferation-inducing ligand

• Membros da superfamília de receptores TNF, encontrados na superfície de linfócitos B.

• Atuam na mudança de isótipos para IgG e IgA em camundongos com deficiência de CD40.

• Receptores de BAFF e APRIL - BR3, TACI e BCMA.

• APRIL é um indutor de proliferação da célula B expresso em monócitos/macrófagos, células dendríticas e células T ativadas.

Deficiência de BAFF

• BAFF é um fator de ativação que aumenta a sobrevida dos linfócitos B .

• É produzida por células dendríticas e monócitos.

• A IL-10 e o IFN-γ são estimuladores da expressão de BAFF.

• É capaz de estimular células que não participam do sistema imunitário.

• Em níveis excessivos está relacionado com doenças autoimunes.

• Infecções respiratórias recorrentes, incluindo infecções fúngicas.

BAFF, APRIL, TACI

Deficiência de MSH5

• O gene MSH5 codifica um único membro de um grupo de 5 genes de reparo de mamíferos envolvidos na recombinação, mudança de classe e meiose celulares .

• Cada membro liga-se a reparação do DNA ou locais de recombinação.

• Nos seres humanos, o produto do gene MSH5 é expresso em tecido linfóide, como amígdalas.

Quadro Clínico

INFECÇÕES

• Sinopulmonares – mais comuns.

• Agentes patogênicos - encapsulados, como o Streptococcus pneumoniae, ou atípicos, como micobactérias.

• Inflamação crônica e infecções recorrentes associados com ICV pode resultar em bronquiectasia grave e fibrose pulmonar.

• Risco de infiltração granulomatosa e pneumonia intersticial em padrão denominado GLILD (doença pulmonar intersticial granulomatosa / linfocítica).

Quadro clínico

PROBLEMAS GASTROINTESTINAIS

• Diarréia (Giardia, Salmonella e Campylobacter).

• Enterite por Citomegalovírus e Cryptosporidium .

• Síndromes disabsortivas.

• Hiperplasia nodular linfóide e doença inflamatória do intestino podem ser encontradas em cerca de 20 e 30%,respectivamente.

• Adenocarcinoma gástrico e linfoma intestinal .

Quadro clínico

DOENÇAS AUTOIMUNES

• Ocorrem em 20 % dos pacientes com ICV.

• Anemia hemolítica auto-imune, Púrpura trombocitopênicaidiopática – mais comuns.

• AR, LES e esclerodermia.

• Síndrome de Sjogren, Doença de Graves e Diabetes.

• Anemia perniciosa.

• Guillain – Barré.

Quadro clínico

GRANULOMATOSES

• Pulmões, Baço, Fígado, rins.

• Pele

• Sarcoidose – like.

Quadro clínico

MALIGNIDADE

• Incidência de câncer gástrico é 15 a 50 vezes maior que na população geral.

• Fatores de risco- predisposição genética, reposição inadequada de gamaglobulinas, acloridria e infecção por Helicobacter pilory.

• A presença de Helicobacter pylori causa gastrite crônica e adenocarcinoma gástrico.

Características laboratoriais

• Dosagem diminuída de imunoglobulinas séricas, com IgG< 300mg/dl; IgA e IgM baixas.

• Níveis de isohemaglutininas e anticorpos específicos diminuídos ou ausentes.

• Relação de linfócitos CD4+/CD8+ < 1.0.

• Resposta diminuída a vacinas.

• Linfócitos normais no sangue .

Diagnóstico Diferencial

• Hipogamaglobulinemia da infância (<2 anos).

• Leucoses.

• Hiper IgM.

• Doença linfoproliferativa ligada X.

• Drogas: sulfadiazina, hidantoína, carbamazepina.

Tratamento

• Imunoglobulina Humana EV - 400mg/kg/dose.

• Bronquiectasias - 600 a 800mg/kg/dose.

• Antibioticoterapia profilática.

• Metronidazol.

• Fisioterapia respiratória.

• NPP.

• Corticoterapia.

• A zatioprina + 6-mercaptopurina - indicada em pacientes que apresentam distúrbios gastrintestinais mais graves.

Triagem para complicações

PULMONARES

• Testes de função pulmonar (anual) e raio-X.

• TC – 12 a 24 meses, 4 a 5 anos.

DIGESTIVAS

• Endoscopia gastrointestinal semestral e anual. Outros centros usam atualmente endoscopia no momento do diagnóstico, anualmente.

HEMATOLÓGICAS

• Monitorização laboratorial hematológica – 3 a 6 meses.

NEOPLASIAS

• Programas de rastreamento do câncer ajustadas por idade, conforme recomendado para o público em geral também se aplicam ao ICV.

Obrigada!!