il tromboembolismo venoso - unich.it interna... · facoltà di medicina e chirurgia corso di laurea...
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Il tromboembolismo venosoIl tromboembolismo venoso
Profilassi e TerapiaProfilassi e Terapia
Prof. Giovanni Prof. Giovanni DavìDavì
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia
--ChirurgiaChirurgia
-- TraumiTraumi
-- Immobilità, paresiImmobilità, paresi
-- NeoplasieNeoplasie
-- Terapia antitumorale (ormonale, chemioterapia Terapia antitumorale (ormonale, chemioterapia
o radioterapia)o radioterapia)
-- Precedente TEVPrecedente TEV
-- Età avanzataEtà avanzata
-- Gravidanza e periodo Gravidanza e periodo postpartumpostpartum
-- Contraccettivi orali contenenti estrogeni o Contraccettivi orali contenenti estrogeni o
terapia ormonale sostitutiva terapia ormonale sostitutiva
-- Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeniModulatori selettivi dei recettori degli estrogeni
-- Patologie mediche acutePatologie mediche acute
Fattori di rischioFattori di rischio
--Insufficienza cardiaca o Insufficienza cardiaca o
respiratoria respiratoria
-- Malattie infiammatorie intestinaliMalattie infiammatorie intestinali
-- Sindrome nefrosicaSindrome nefrosica
-- Sindrtomi mieloproliferativeSindrtomi mieloproliferative
-- Emoglobonuria parossistica Emoglobonuria parossistica
notturnanotturna
-- ObesitàObesità
-- FumoFumo
-- Vene varicoseVene varicose
-- Cateteri venosi centraliCateteri venosi centrali
-- Trombofilie congenite o acquisiteTrombofilie congenite o acquisite
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
Caratteristiche dei pazienti Caratteristiche dei pazienti
con tromboembolismo venoso:con tromboembolismo venoso:
trombofilia “lieve” o “grave”trombofilia “lieve” o “grave”
StoriaStoria clinicaclinica “Lieve”“Lieve” “Grave”“Grave”
EtàEtà primoprimo episodioepisodio << 5050 -- ++
TrombosiTrombosi ricorrentiricorrenti -- ++
AnamnesiAnamnesi familiarefamiliare positivapositiva -- ++
Interazione di fattore V Interazione di fattore V
Leiden e uso di Leiden e uso di
contraccettivi oralicontraccettivi orali
Interazione di fattore V Interazione di fattore V
Leiden e terapia ormonale Leiden e terapia ormonale
sostitutivasostitutiva
Interazione geni Interazione geni -- ambienteambiente
Estrogen plus Progestin and Estrogen plus Progestin and
Risk of Venous ThrombosisRisk of Venous Thrombosis
M. CUSHMAN AND OTHERSM. CUSHMAN AND OTHERS
JAMA, 2004; 292:1573JAMA, 2004; 292:1573--15801580
RisultatiRisultati
La TV si è verificata in:La TV si è verificata in:
167 donne trattate con E.P. 167 donne trattate con E.P. 3.5/1000 persone 3.5/1000 persone -- anno anno
76 donne del gruppo placebo 76 donne del gruppo placebo
1.7/1000 persone 1.7/1000 persone -- annoanno
HR simile per TVP ed EPHR simile per TVP ed EP
Hazard Ratio di TV, TVP ed EPHazard Ratio di TV, TVP ed EP
Thrombosis
Razionale della tromboprofilassi in pazienti ospedalizzatiRazionale della tromboprofilassi in pazienti ospedalizzati
RazionaleRazionale DescrizioneDescrizione
Alta prevalenza di TEVAlta prevalenza di TEV
-- LaLa maggiormaggior parteparte deidei pzpz
ospedalizzatiospedalizzati presentapresenta fattorifattori didi
rischiorischio perper TEVTEV
-- IlIl TEVTEV èè frequentefrequente inin moltimolti pzpz
ospedalizzatiospedalizzati
-- LaLa TVPTVP ee l’EPl’EP acquisitiacquisiti inin ospedaleospedale
sonosono usualmenteusualmente clinicamenteclinicamente silentisilenti
-- DifficileDifficile predirepredire qualequale pzpz aa rischiorischio
svilupperàsvilupperà complicanzecomplicanze
tromboembolichetromboemboliche sintomatichesintomatiche
-- LoLo screeningscreening deidei pzpz aa rischiorischio
utilizzandoutilizzando l’esamel’esame fisicofisico oo testtest nonnon
invasiviinvasivi nonnon èè néné efficaceefficace néné “cost“cost--
effective”effective”
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
RazionaleRazionale DescrizioneDescrizione
Conseguenze avverse Conseguenze avverse
del TEV in assenza di del TEV in assenza di
prevenzioneprevenzione
- TVP ed EP sintomatica
- EP fatale
- Costi connessi con lo studio di pz
sintomatici
- Rischi e costi connessi con il
trattamento del TEV non prevenuto,
soprattutto sanguinamento
- Aumentato rischio di recidive
- Sindrome post-trombotica cronica
Razionale della tromboprofilassi in pazienti ospedalizzatiRazionale della tromboprofilassi in pazienti ospedalizzati
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
Razionale Descrizione
Efficacia della
tromboprofilassi
- La tromboprofilassi è altamente
efficace nella prevenzione della
TVP prossimale
- La tromboprofilassi è altamente
efficace nella prevenzione del TEV
sintomatico e dell’EP
- La prevenzione della TVP
previene anche l’EP
- Favorevole rapporto costo-
efficacia della profilassi
ripetutamente dimostrato
Razionale della tromboprofilassi in pazienti ospedalizzatiRazionale della tromboprofilassi in pazienti ospedalizzati
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
Pazienti Prevalenza TVP, %
Pazienti medici 10-20
Chirurgia generale 15-40
Cirurgia ginecologica maggiore 15-40
Neurochirurgia 15-40
Stroke 20-50
Artroprotesi anca - ginocchio, chirurgia frattura anca 40-60
Traumi maggiori 40-80
Mielolesi 60-80
Pazienti in terapia intensiva 10-80
* Percentuali basate sulla diagnosi oggettiva di TVP in pazienti non sottoposti * Percentuali basate sulla diagnosi oggettiva di TVP in pazienti non sottoposti
a profilassi antitromboticaa profilassi antitrombotica
Rischio assoluto di TVP in pazienti ospedalizzati Rischio assoluto di TVP in pazienti ospedalizzati **
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
GradeGradeClarity of Clarity of
Risk/BenefitRisk/Benefit
Methodological Strength Methodological Strength
of Supporting Evidenceof Supporting Evidence ImplicationsImplications
1A1A ClearClear
RCTs without RCTs without important important limitationlimitation
Strong recommendation; can apply to most patients in Strong recommendation; can apply to most patients in
most circumstances without reservationmost circumstances without reservation
1C+1C+ ClearClear
No RCTs but No RCTs but
strong RCT results strong RCT results
can be can be
unequivocally unequivocally
extrapolated, or extrapolated, or
overwhelming overwhelming
evidence from evidence from
observational observational
studiesstudies
Strong recommendation; can apply to most patients in Strong recommendation; can apply to most patients in
most circumstancesmost circumstances
1B1B ClearClear
RCTs with RCTs with
important important
limitation limitation
(inconsistent (inconsistent
results, results,
methodological methodological
flaws)flaws)
Strong recommendation; likely to apply to most Strong recommendation; likely to apply to most
patientspatients
1C1C ClearClearObservational Observational
studiesstudies
IntermediateIntermediate--strength recommendation; may change strength recommendation; may change
when stronger evidence is availablewhen stronger evidence is available
Current Approach to Grades of RecommendationCurrent Approach to Grades of Recommendation
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
2A2AUnclear RCTs with
important
limitation
Intermediate-strength recommendation; best action
may differ depending on circumstances or patients’ or
societal values
2C+2C+Unclear No RCTs but
strong RCT results
can be
unequivocally
extrapolated, or
overwhelming
evidence from
observational
studies
Weak recommendation; best action may differ
depending on circumstances or patients’ or societal
values
2B2BUnclear RCTs with
important
limitation
(inconsistent
results,
methodological
flaws)
Weak recommendation; alternative approaches likely
to be better for same patients under some
circumstances
2C2CUnclear Observational
studiesVery weak recommendation; other alternatives may be
equally reasonable circumstances
Current Approach to Grades of RecommendationCurrent Approach to Grades of Recommendation
GradeGrade Clarity of Clarity of
Risk/BenefitRisk/BenefitMethodological Strength Methodological Strength
of Supporting Evidenceof Supporting Evidence ImplicationsImplications
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
LiVELLI DI RISCHIOTVP, %
DISTALE PROSSIMALE
EP, %
CLINICA FATALE
STRATEGIE DI
PREVENZIONE
EFFICACE
BASSO RISCHIO
- Chirurgia minore in pz <
40 anni senza FR
addizionali
2 0.4 0.2 < 0.01
No profilassi
specifica;
mobilizzazione
precoce ed
aggressiva
RISCHIO MODERATO
- Chirurgia minore in pz
con FR addizionali
- Chirurgia in pz di 40-60
anni senza FR addizionali
10-20 2-4 1-2 0.1-0.4
LDUH (q12h),
LMWH
(< 3,400 U d),
GCS o IPC
Livelli di rischio tromboembolico in pazienti Livelli di rischio tromboembolico in pazienti
chirurgici in assenza di profilassichirurgici in assenza di profilassi
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
LIVELLI DI RISCHIO
TVP, %
DISTALE PROSSIMALE
EP, %
CLINICA FATALE
STRATEGIE DI
PREVENZIONE
EFFICACE
ALTO RISCHIO
- Chirurgia in pz >60
anni, o di 40-60 anni con
FR addizionali
(precedente TEV, cancro,
ipercoagulabilità)
20-40 4-8 2-4 0.4-1LDUH (q8h),
LMWH (>3,400 U
d), o IPC
ALTISSIMO RISCHIO
- Chirurgia in pz con FR
multipli (età >40 anni,
cancro, precedente TEV)
- Artroplastica anca o
ginocchio, frattura anca
- Traumi maggiori
40-80 10-20 1-2 0.5-5
LMWH (> 3,400
U d),
fondaparinux,
VKAs orali (INR
2-3) o IPC/GCS +
LDUH/LMWH
Livelli di rischio tromboembolico in pazienti chirurgici Livelli di rischio tromboembolico in pazienti chirurgici
in assenza di profilassiin assenza di profilassi
da Geerts WH, et al. CHEST 2008; 133:381S–453S
Absolute Risk of DVT in Hospitalized Patients
Geerts WH, et al. Chest 2004;126:338S–400S
Prophylaxis for VTE in Hospitalized
Medical Patients
• Anticoagulant prophylaxis with UFH or LMWH has been
described as an efficacious, safe, and cost-effective
intervention to prevent DVT in medical patients.
• Furthermore, the American College of Chest Physicians
Guidelines on Antithrombotic Therapy gives anticoagulant
prophylaxis in medical patients a grade 1A recommendation.
• Despite these considerations, anticoagulant prophylaxis in at-
risk hospitalized medical patients is administered to only
16% to 33% of such patients , whereas up to 90% of at-risk
surgical patients receive prophylaxis.
Dentali F, et al. Ann Intern Med. 2007;146:278-288
Risk factors for VTE in Hospitalized
Patients
Francis CW. N Engl J Med 2007;356:1438-44
Results of Trials of Prophylaxis for VTE in
High-Risk Hospitalized Patients
Francis CW. N Engl J Med 2007;356:1438-44
Acute Medical Illness
Acute cardiac disease; active
cancer requiring therapy;
sepsis; acute respiratory
disease; stroke; paraplegia
Acute inflammatory infections with
immobility, inflammatory bowel
disease
No acute medical illness
None History of VTE
or malignancy;
complicating
acute infectious
disease; age >
75 years
Other risk
factors*
*prolonged immobility, age > 70 years, varicose veins, obesity,
hormone therapy, pregnancy, nephrotic syndrome, dehydratation,
thrombophilia or thrombocytosis
Evidence-based
Consensus-based
No evidence for benefit
Prevention of VTE in Hospitalized Medical Patients
Spyropoulos AC.
Chest 2005;
128:958-69
Recommendations
AnticoagulantiAnticoagulantiAnticoagulantiAnticoagulantiInibitori diretti Inibitori diretti
della trombina parenteralidella trombina parenterali
IrudinaIrudina
BivalirudinaBivalirudina
ArgatrobanArgatroban
EfegatranEfegatran
MelagatranMelagatran
XimelagatranXimelagatran
Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali
AntiAnti--vitamina Kvitamina K
Anticoagulanti parenteraliAnticoagulanti parenterali
EparinaEparina
LMWHLMWH
PentasaccaridePentasaccaride
Inibitori diretti Inibitori diretti
della trombina oralidella trombina orali
AnticoagulantiAnticoagulanti
Eparine
Eparina standardEparina standard 1937 1937 Parenterale, Parenterale, monitoraggiomonitoraggio
Eparine a basso peso Eparine a basso peso
molecolaremolecolare 1982 1982 Parenterale, fissa oParenterale, fissa odose aggiustata/pesodose aggiustata/peso
Antagonisti della vitamina KAntagonisti della vitamina K
DicumaroloDicumarolo 1942 1942 Orale, monitoraggioOrale, monitoraggio
WarfarinWarfarin 1953 1953 Orale, monitoraggioOrale, monitoraggio
Eparina NF controindicazioni (I)
• Assolute:
• emorragia interna in atto
• Recente emorragia endocranica
spontanea
• Recente trauma cranico da sincope
Eparina NF Eparina NF controindicazioni (II)controindicazioni (II)
•• Relative:Relative:•• Interventi chirurgici importantiInterventi chirurgici importanti
•• Biopsie d’organo o punture di vasi non comprimibili entro 10 giorniBiopsie d’organo o punture di vasi non comprimibili entro 10 giorni
•• Ictus ischemico entro 2 mesiIctus ischemico entro 2 mesi
•• Emorragia gastrointestinale entro 10 giorniEmorragia gastrointestinale entro 10 giorni
•• Traumi gravi negli ultimi 15 giorniTraumi gravi negli ultimi 15 giorni
•• Neurochirurgia o chirurgia oftalmica entro 30 giorniNeurochirurgia o chirurgia oftalmica entro 30 giorni
•• Ipertensione arteriosa non controllata Ipertensione arteriosa non controllata (PAS>180mmHg PAD> 110mmHg)(PAS>180mmHg PAD> 110mmHg)
•• Conta PTL < 100.000 oppure PT < 50%Conta PTL < 100.000 oppure PT < 50%
•• Retinopatia diabetica emorragicaRetinopatia diabetica emorragica
Eparina NFEparina NF
complicanze non emorragiche (I)complicanze non emorragiche (I)
•• OsteopeniaOsteopenia neinei trattamentitrattamenti prolungatiprolungati
•• InnalzamentoInnalzamento delledelle transaminasitransaminasi
•• NecrosiNecrosi cutaneacutanea
•• EffettoEffetto soppressivosoppressivo sullasulla produzioneproduzione didi
aldosteronealdosterone ee quindiquindi iperkaliemiaiperkaliemia
Eparina NFEparina NF
complicanze emorragiche (II)complicanze emorragiche (II)
Complicanze minori più comuni 10Complicanze minori più comuni 10--15%15%
Ematomi cutaneiEmatomi cutanei
Emorragie GIEmorragie GI
EmaturiaEmaturia
Complicanze maggiori 2Complicanze maggiori 2--7%7%
Emorragie fataliEmorragie fatali
Emorragia da organi vitali che comportino un calo di Emorragia da organi vitali che comportino un calo di Hb > 2 g/dl e terapia trasfusionaleHb > 2 g/dl e terapia trasfusionale
NELLENELLE FORMEFORME LIEVILIEVI OO SEDISEDI COMPRIMIBILICOMPRIMIBILI SISI PUO’PUO’ EVITAREEVITARE DIDISOSPENDERESOSPENDERE LALA TERAPIATERAPIA
NELLENELLE FORMEFORME GRAVIGRAVI OO AREEAREE NONNON ACCESSIBILIACCESSIBILI:: SOSPENDERESOSPENDERE LALATERAPIATERAPIA EE SOMMINISTRARESOMMINISTRARE SOLFATOSOLFATO DIDI PROTAMINAPROTAMINA((11 mgmg neutralizzaneutralizza 100100 UU didi eparina)eparina)
Trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT):Trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT):ÈÈ considerataconsiderata comecome unouno statostato ipercoagulativoipercoagulativo oo pretrombotico,pretrombotico,
mediatomediato dada unun anticorpoanticorpo cheche causacausa aggregazioneaggregazione piastrinicapiastrinica inin
presenzapresenza didi eparinaeparina..
A)A) FormaForma precoceprecoce ((44--1414 gg)gg):: benignabenigna ee reversibilereversibile durantedurante
ilil trattamentotrattamento;; èè dovutadovuta adad unun meccanismomeccanismo nonnon
immunologicoimmunologico;;
B)B) FormaForma tardivatardiva (dopo(dopo 55--1515 gg)gg):: sisi associaassocia
paradossalmenteparadossalmente aa complicanzecomplicanze trombotichetrombotiche arteriosearteriose ee
venosevenose
Controllare le piastrine a giorni alterni!!!Controllare le piastrine a giorni alterni!!!
Eparina NFEparina NF
complicanze (III)complicanze (III)
HITHIT•• IlIl rischiorischio èè lolo stessostesso concon dosidosi terapeuticheterapeutiche oo profilatticheprofilattiche didi ENFENF
•• L’incidenzaL’incidenza èè minoreminore concon l’usol’uso didi LMWHLMWH
•• LaLa riduzioneriduzione delladella duratadurata delladella terapiaterapia aa 55--77 gggg (grazie(grazie all’usoall’usoprecoceprecoce didi TAO)TAO) riduceriduce l’incidenzal’incidenza didi piastrinopeniapiastrinopenia daldal 44%% aa <<11%%
•• ContaConta delledelle PLTPLT didi basebase poipoi inin terzaterza ee quintaquinta giornatagiornata
•• SospendereSospendere l’eparinal’eparina sese PLT<PLT< 100100..000000 oo sese sisi verificaverifica unauna bruscabrusca eeprogressivaprogressiva cadutacaduta (>(>5050%% delladella contaconta basale)basale)
•• EvitareEvitare ilil lavaggiolavaggio deidei catetericateteri venosivenosi concon eparinaeparina
•• DosareDosare gligli anticorpianticorpi antipiastrineantipiastrine indottiindotti dall’eparinadall’eparina ee testtest crociatocrociatoperper ENFENF ee LMWHLMWH (reattività(reattività crociatacrociata nelnel 9090%% deidei casi)casi)
•• ContinuareContinuare lala terapiaterapia anticoagulanteanticoagulante concon gligli inibitoriinibitori direttidiretti delladellatrombinatrombina oo posizionareposizionare filtrofiltro cavalecavale
Eparina a basso peso molecolare (EBPM)Eparina a basso peso molecolare (EBPM)
Vantaggi rispetto a ENFVantaggi rispetto a ENF
•• Emivita più lungaEmivita più lunga
•• DoseDose--risposta più prevedibilerisposta più prevedibile
•• rischio di trombocitopenia da eparinarischio di trombocitopenia da eparina
•• 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa
•• non necessario monitoraggio PTTnon necessario monitoraggio PTT
•• necessità di monitorizzare la conta piastrinicanecessità di monitorizzare la conta piastrinica
•• via di somministrazione s.c.via di somministrazione s.c.
Eparine a Basso Peso Molecolare (LMWH)
Caratteristiche farmacologiche e vantaggi clinici rispetto
all’Eparina Non Frazionata (UFH)
CaratteristicheCaratteristiche VantaggiVantaggi
Migliore rapporto anti-Xa/
anti-IIa
Superiore efficacia e ridotti sanguinamenti
Dosaggio semplificato
Elevata biodisponibilità,
lunga emivita e clearance
dose-indipendente
Possibilità di somministrazione domiciliare
Possibilità di risparmiare risorse e ridurre costi
Prevedibile effetto anticoagulante a partire dalla prima
dose
Prevedibile
farmacocineticaRidotta necessità di monitoraggio e di costi di laboratorio
Minor potenziale
immunogeno
Incidenza significativamente minore di trombocitopenia
(HIT)
Geerts WH, et al. Chest 2004;126:338S-400S
LMWHLMWH ENFENF
Estensione processo Estensione processo
tromboticotrombotico6%6% 12%12%
RecidiveRecidive 2.7%2.7% 7%7%
Eventi emorragici Eventi emorragici
maggiorimaggiori0.9%0.9% 3.2%3.2%
Mortalità a lungo termineMortalità a lungo termine 4.3%4.3% 8.1%8.1%
Confronto LMWH vs ENFConfronto LMWH vs ENF
LMWH: specialità e dosaggiLMWH: specialità e dosaggi
•• NadroparinaNadroparina 9090 U/KgU/Kg ogniogni 1212 oreore
180180 U/KgU/Kg alal dìdì
•• EnoxaparinaEnoxaparina 100100 UI/KgUI/Kg ogniogni 1212 oreore
150150 UI/KgUI/Kg alal dìdì
•• TinzaparinaTinzaparina 175175 U/KgU/Kg alal dìdì
•• DalteparinaDalteparina 200200 U/KgU/Kg alal dìdì
•• ReviparinaReviparina 100100 U/KgU/Kg ogniogni 1212 oreore
•• ArdeparinaArdeparina 100100 UI/KgUI/Kg ogniogni 1212 oreore
Si raccomanda l’uso primario di Si raccomanda l’uso primario di
metodi meccanici di profilassi in metodi meccanici di profilassi in
pazienti ad alto rischio di pazienti ad alto rischio di
sanguinamento sanguinamento (Grado 1C+)(Grado 1C+) o in o in
associazione con la profilassi associazione con la profilassi
anticoagulanteanticoagulante (Grade 2A)(Grade 2A)
L’uso di L’uso di aspirinaaspirina da sola da sola non è non è
raccomandatoraccomandato per la profilassi antiper la profilassi anti--
trombotica in nessun gruppo di trombotica in nessun gruppo di
pazienti pazienti (Grado 1A)(Grado 1A)
Pazienti di chirurgia Pazienti di chirurgia
generale a rischio generale a rischio
moderato moderato (Grado 1A)(Grado 1A)
Eparina non frazionata a basse Eparina non frazionata a basse
dosi (LDUH) (5,000 U bid) dosi (LDUH) (5,000 U bid) oo
Eparina a basso peso Eparina a basso peso
molecolare (LMWH) (molecolare (LMWH) (<< 3,400 U 3,400 U
die)die)
Prevenzione del tromboembolismo venosoPrevenzione del tromboembolismo venoso
Pazienti di chirurgia Pazienti di chirurgia
generale ad alto rischiogenerale ad alto rischio
(Grado 1A)(Grado 1A)
LDUH (5,000 U tid) LDUH (5,000 U tid) oo
LMWH (> 3,400 U die)LMWH (> 3,400 U die)
Pz di chirurgia generale Pz di chirurgia generale
con FR multipli ad alto con FR multipli ad alto
rischiorischio
LDUH tre volte al giorno LDUH tre volte al giorno oo
LMWH (> 3,400 U die)LMWH (> 3,400 U die)
++
GCS/IPC GCS/IPC (Grado 1C+)(Grado 1C+)
Prevenzione del tromboembolismo venosoPrevenzione del tromboembolismo venoso
Artroplastica elettiva di Artroplastica elettiva di
anca o ginocchioanca o ginocchio
(Grado 1A)(Grado 1A)
LMWH, fondaparinux LMWH, fondaparinux
oo antagonisti della vitamina K antagonisti della vitamina K
(VKA) (VKA)
(INR 2.0(INR 2.0--3.0)3.0)
Chirurgia della frattura Chirurgia della frattura
d’ancad’anca
Fondaparinux (Fondaparinux (Grade 1AGrade 1A), ),
LMWH LMWH (Grado 1C+)(Grado 1C+),, VKA (INR VKA (INR
2.02.0--3.0) 3.0) (Grado 2B)(Grado 2B)
oo LDUH LDUH (Grado 1B)(Grado 1B)
Prevenzione del tromboembolismo venosoPrevenzione del tromboembolismo venoso
Raccomandiamo che pz sottoposti ad Raccomandiamo che pz sottoposti ad
artroplastica d’anca o di ginocchio o artroplastica d’anca o di ginocchio o
con frattura di femore siano sottoposti a con frattura di femore siano sottoposti a
tromboprofilassi per almeno 10 giornitromboprofilassi per almeno 10 giorni
(Grado 1A)(Grado 1A)
IlIl pentasaccaridepentasaccaride (cerchi(cerchi rossi)rossi) inibisceinibisce indirettamenteindirettamente ilil fattorefattore XaXa attraversoattraverso
unun cambiamentocambiamento conformazionaleconformazionale dell’antitrombinadell’antitrombina.. LaLa generazionegenerazione didi
trombinatrombina èè pertantopertanto inibita,inibita, cosìcosì comecome l’attivazionel’attivazione deidei fattorifattori V,V, VIIIVIII ee XIXI
FondaparinuxFondaparinuxMeccanismi di azioneMeccanismi di azione
Schulman S J Intern Med 2003; 254: 308312
Fondaparinux Compared with
Enoxaparin for the Prevention of
Venous Thromboembolism after
Hip-Fracture Surgery
Eriksson BI, et al. N Engl J Med 2001;345:1298-1304
Eriksson,BI, et al. N Engl J Med 2001;345:1298-1304
Incidence of Venous Thromboembolic Events by Day 11
8.3% vs 19.1% (P<0.001)
reduction in risk with fondaparinux 56.4%
(95 percent CI, 39.0 to 70.3%)
Eriksson BI, et al. N Engl J Med 2001;345:1298-1304
Safety Outcomes
No significant differences between the two groups in the
incidence of death or clinically relevant bleeding
Fondaparinux Compared with
Enoxaparin for the Prevention of
Venous Thromboembolism after
Elective Major Knee Surgery
Bauer KA, et al. N Engl J Med 2001;345:1305-1310
Bauer K A, et al. N Engl J Med 2001;345:1305-1310
Incidence of Venous Thromboembolic Events by Day 11
12.5% vs 27.8% (P<0.001)
reduction in risk with fondaparinux 55.2%
(95% CI, 36.2 to 70.2%)
Postoperative fondaparinux versus preoperative
enoxaparin for prevention of venous
thromboembolism in elective hip-replacement
surgery: a randomised double-blind comparison
European Pentasaccharide Hip Elective Surgery Study (EPHESUS)
Lassen R, et al. Lancet 2002;359:1715
Frequency of venous thromboembolic events by day 11Frequency of venous thromboembolic events by day 11
venousvenous thromboembolismsthromboembolisms inin 3737 ((44%%)) ofof 908908 patientspatients assignedassigned toto fondaparinuxfondaparinux andand inin 8585 ((99%%))
ofof 919919 assignedassigned toto enoxaparinenoxaparin (difference(difference --55··22%% [[9595%% CICI --88··11 toto --22··77],], p<p<00··00010001))
Relative reduction in risk 55·9% (95% CI 33·1-72·8)
Safety outcomesSafety outcomes
The two groups did not differ in frequency of death or clinically relevant bleeding
Pz sottoposte ad Pz sottoposte ad
interventoi ginecologici interventoi ginecologici
maggiorimaggiori
LDUH LDUH (Grado 1A)(Grado 1A)
oo
LMWH LMWH (Grado 1C+)(Grado 1C+)
Pz con patologie Pz con patologie
mediche acutemediche acute
LDUH LDUH (Grado 1A)(Grado 1A)
oo
LMWH LMWH (Grado 1A)(Grado 1A)
Prevenzione del TEVPrevenzione del TEV
PROPHYLAXIS IN MEDICAL PATIENTS WITH PROPHYLAXIS IN MEDICAL PATIENTS WITH
ENOXAPARIN ENOXAPARIN (MEDENOX)(MEDENOX) TRIALTRIAL
Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793
Group B (287 pts)Group B (287 pts)
ENOXAPARIN 20 mgENOXAPARIN 20 mg sc once dailysc once daily
Group C (291 pts)Group C (291 pts)
ENOXAPARIN 40 mgENOXAPARIN 40 mg sc once dailysc once daily
Group A (288 pts) Group A (288 pts)
PLACEBOPLACEBO
The rates of DVT were The rates of DVT were 14,9%14,9% in group in group AA, , 15%15% in group in group BB and and
5,5%5,5% in group in group CC ((P<0.001P<0.001 for enoxaparin 40 mg, vs placebo)for enoxaparin 40 mg, vs placebo)
There was no significant difference in mortality among the three There was no significant difference in mortality among the three
groupsgroups
vsvs
The The PREVENTPREVENT Thromboprophylaxis StudyThromboprophylaxis Study
Leizorovicz A, et al. Circulation 2003;110:874Leizorovicz A, et al. Circulation 2003;110:874--99
DALTEPARIN 5,000 IU once dailyDALTEPARIN 5,000 IU once dailyPLACEBOPLACEBO
Dalteparin is more effective than placebo Dalteparin is more effective than placebo
and well toleratedand well tolerated
vsvs
In 3706 hospitalized medical patients who were at In 3706 hospitalized medical patients who were at
moderately high risk for VTEmoderately high risk for VTE
Hillbom M et al. Acta Neurol Scand 2002;106:84–92
Enoxaparin vs Heparin forEnoxaparin vs Heparin for
Prevention of DeepPrevention of Deep--vein Thrombosis vein Thrombosis
in Acute Ischaemic Stroke: in Acute Ischaemic Stroke:
a Randomized, Doublea Randomized, Double--Blind StudyBlind Study
Results: Efficacy (n=148)Results: Efficacy (n=148)
Enoxaparin significantly more effective in preventing Enoxaparin significantly more effective in preventing
DVT and PEDVT and PE
34.7
19.7
0 5 10 15 20 25 30 35
UFH (n=72)
Enoxaparin(n=76)
% Patients with a% Patients with a thromboembolic event (DVT or PE)thromboembolic event (DVT or PE)
PP=0.044=0.044
DVT, deepDVT, deep--vein thrombosis;vein thrombosis;
PE, pulmonary embolismPE, pulmonary embolism
Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the
prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart
failure or severe respiratory disease (failure or severe respiratory disease (PRINCEPRINCE Study)Study)
Kleber FX, et al. Kleber FX, et al. Am Heart JAm Heart J 2003;145:6142003;145:614
Group AGroup A
UFHUFH5.000 UI t.i.d.5.000 UI t.i.d.
Group BGroup B
enoxaparinenoxaparin40 mg o.d. 40 mg o.d.
665 pts665 pts
randomly randomly
assigned to assigned to
receive receive
EnoxaparinEnoxaparin atat leastleast asas effectiveeffective asas UFHUFH inin thethe preventionprevention ofof
thromboembolicthromboembolic eventsevents inin HFHF oror severesevere respiratoryrespiratory diseasedisease.. ItsIts
beneficialbeneficial safetysafety prophileprophile andand onceonce--dailydaily administrationadministration isis advantageousadvantageous
forfor inpatientinpatient andand outpatientoutpatient useuse
VTEVTE 88..44%% withwith enoxaparinenoxaparin vsvs 1010..44%% withwith UFHUFH (P=(P=00..015015))
FewerFewer deaths,deaths, bleedingbleeding andand adverseadverse eventsevents withwith enoxaparinenoxaparin (P=(P=00..044044))
Si raccomanda che tutti i pz all’ingresso in Si raccomanda che tutti i pz all’ingresso in
strutture di terapia intensiva siano valutati strutture di terapia intensiva siano valutati
per il rischio di TEV per il rischio di TEV
La La maggior partemaggior parte dei pz dovrà essere dei pz dovrà essere
sottoposto a sottoposto a profilassi antitromboticaprofilassi antitrombotica
(Grado 1A)(Grado 1A)
Chest, 2004Chest, 2004
Pazienti di Terapia IntensivaPazienti di Terapia Intensiva
Raccomandiamo le seguenti misure generali Raccomandiamo le seguenti misure generali
per “viaggiatori di lunga distanza” (ie, voli di per “viaggiatori di lunga distanza” (ie, voli di
durata > 6 h): durata > 6 h): evitare la evitare la costrizionecostrizione da parte da parte
di abiti a livello delle estremità distali o della di abiti a livello delle estremità distali o della
vita; evitare la vita; evitare la disidratazionedisidratazione; eseguire ; eseguire
frequentemente lofrequentemente lo stretchingstretching dei muscoli del dei muscoli del
polpaccio polpaccio (Grado 1C)(Grado 1C)
Chest, 2004Chest, 2004
Viaggi aereiViaggi aerei
Tromboembolismo venoso (TEV)Tromboembolismo venoso (TEV)
ConclusioniConclusioni
LaLa maggiormaggior parteparte deidei decessidecessi perper EPEP avvieneavviene entroentro 3030’’
dall’eventodall’evento acutoacuto
LaLa sindromesindrome postpost--tromboticatrombotica sisi sviluppasviluppa
indipendentementeindipendentemente daldal trattamentotrattamento delladella TVPTVP acutaacuta
La La prevenzione primariaprevenzione primaria della TVP rappresenta lo della TVP rappresenta lo
strumento più razionale per ridurne la morbidità e la strumento più razionale per ridurne la morbidità e la
mortalitàmortalità
LaLa prevenzioneprevenzione si sta estendendo ai pazienti si sta estendendo ai pazienti
con patologie mediche acute ospedalizzati o con patologie mediche acute ospedalizzati o
trattati a domiciliotrattati a domicilio
–– ScompensoScompenso cardiacocardiaco
–– InsufficienzaInsufficienza respiratoriarespiratoria
–– MalattieMalattie infettiveinfettive
~~ 33//44 deidei pazientipazienti cheche muoionomuoiono perper EPEP sonosono
pazientipazienti medicimedici
Bates SM, N Engl J Med 2004;351:268Bates SM, N Engl J Med 2004;351:268--277277
Opzioni terapeutiche nel trattamento iniziale della TVPOpzioni terapeutiche nel trattamento iniziale della TVP
Embolia polmonareEmbolia polmonareEmbolia polmonareEmbolia polmonare
PatologiaPatologia cardiopolmonarecardiopolmonare frequente,frequente, inin moltimolti casicasi didi difficiledifficile
diagnosidiagnosi perper l’ampiol’ampio spettrospettro didi sintomisintomi ee segnisegni didi presentazionepresentazione
LaLa diagnosidiagnosi precoceprecoce èè fondamentalefondamentale poichépoiché unun tempestivotempestivo
interventointervento medicomedico oo chirurgicochirurgico puòpuò evitarneevitarne l’evoluzionel’evoluzione fatalefatale
LaLa terapiaterapia dell’emboliadell’embolia polmonarepolmonare prevedeprevede
l’usol’uso didi anticoagulantianticoagulanti adad azioneazione rapidarapida
comecome l’l’eparinaeparina,, seguitaseguita dada anticoagulantianticoagulanti
oraliorali,, dada iniziareiniziare nonnon appenaappena emersoemerso ilil
sospettosospetto clinico,clinico, inin assenzaassenza didi
controindicazionicontroindicazioni
Chiave di una corretta terapia
Stratificazione del rischio
• Pazienti a basso rischio prognosi
eccellente con la sola anticoagulazione
• Pazienti ad alto rischio possono beneficiare
di trombolisi o embolectomia in aggiunta
all’anticoagulazione
Konstantinides S, et al. N Engl J Med 2008;359:2804-13
Geneva prognostic index
11.. CancroCancro ((22))
22.. ScompensoScompenso cardiacocardiaco ((11))
33.. PrecedentePrecedente TVPTVP ((11))
44.. IpotensioneIpotensione ((22))
55.. IpossiemiaIpossiemia ((11))
66.. RiscontroRiscontro ecograficoecografico didi TVPTVP ((11))
Fattori predisponenti ad un decorso clinico avversoFattori predisponenti ad un decorso clinico avversoFattori predisponenti ad un decorso clinico avversoFattori predisponenti ad un decorso clinico avverso
Wicki J et Wicki J et al. al. Thromb Haemost Thromb Haemost 2000;84:5482000;84:548
troponinatroponina
BassoBasso rischiorischio:: scorescore << 22
AltoAlto rischiorischio:: scorescore >> 33
GoldhaGoldhabber SZ et er SZ et al. al. NEJM NEJM 1998;339:931998;339:93
Reperti ecocardiografici tipici in pazienti con embolia
polmonare massiva
Ecocardiografia per la valutazione del rischio
Disfunzione VD pazienti che nonostante una
iniziale stabilità emodinamica sviluppano shock
cardiogeno e sono a rischio di morte intra-
ospedaliera Grifoni S et Grifoni S et al. al. CirculationCirculation 2000;101:28172000;101:2817
Ipertensione polmonare persistente e disfunzione
VD a 6 settimane dalla diagnosi pazienti ad alto
rischio con probabilitàprobabilità didi svilupparesviluppare scompensoscompenso
cardiacocardiaco conclamatoconclamato neinei successivisuccessivi 55 annianni
Ribeiro A et Ribeiro A et al. al. CirculationCirculation 1999;99:13251999;99:1325
EparinaEparina
Heparin
AntithrombinThrombin
WarfarinWarfarin
TEV: terapia standardTEV: terapia standard
Eparina non frazionata (ENF)Eparina non frazionata (ENF)
e.v. a dosi aggiustate per 5e.v. a dosi aggiustate per 5--10 giorni in ospedale10 giorni in ospedale
Limiti ENFLimiti ENF necessità di strategie alternativenecessità di strategie alternative
TAOTAO
per almeno 3 mesiper almeno 3 mesi
Terapia
ENFENF 5.000-10.000 U e.v. (bolo) infusione continua
1.250 U/h (PTT 60-80”)
Approccio standard
Nomogramma di Raschke (1993) per infusione ev di ENFNomogramma di Raschke (1993) per infusione ev di ENF
•• Dose iniziale 80 UI/Kg bolo, indi 18 UI/Kg/oraDose iniziale 80 UI/Kg bolo, indi 18 UI/Kg/ora
•• aPTT <35” (ratio< 1.2) 80 UI/Kg bolo, indi aumentare di 4 UI/Kg/oraaPTT <35” (ratio< 1.2) 80 UI/Kg bolo, indi aumentare di 4 UI/Kg/ora
•• aPTT da 35” a 45” (ratio tra 1.2aPTT da 35” a 45” (ratio tra 1.2--1.5) 40 UI/Kg bolo, indi aumentare di 2 UI/Kg/ora1.5) 40 UI/Kg bolo, indi aumentare di 2 UI/Kg/ora
•• aPTT da 46” a 70” (ratio 1.5aPTT da 46” a 70” (ratio 1.5--2.3) nessuna variazione2.3) nessuna variazione
•• aPTT tra 71” e 90” (ratio 2.3aPTT tra 71” e 90” (ratio 2.3--3.0) ridurre la velocità di infusione di 2 UI/Kg/ora3.0) ridurre la velocità di infusione di 2 UI/Kg/ora
•• aPTT >90” ( ratio>3.0) stop infusione per 60’, indi ridurre la aPTT >90” ( ratio>3.0) stop infusione per 60’, indi ridurre la
velocità di 3 UI/Kg/oravelocità di 3 UI/Kg/ora
Eparina non frazionata (ENF)Eparina non frazionata (ENF)modalità d’usomodalità d’uso
•• TrattareTrattare ii pazientipazienti concon unauna dosedose didi eparinaeparina
sufficientesufficiente aa portareportare l’l’aPTTaPTT dada 11,,55 aa 22,,55 voltevolte ilil
valorevalore basalebasale oo didi controllocontrollo..
•• TaliTali dosidosi consentonoconsentono didi manteneremantenere ii livellilivelli plasmaticiplasmatici
didi eparinaeparina aa 00,,3030--00,,6060 U/mlU/ml (attività(attività antianti--fattorefattore Xa)Xa)
•• LaLa velocitàvelocità d’infusioned’infusione vieneviene rapportatarapportata alal pesopeso
corporeocorporeo ee nonnon dovrebbedovrebbe maimai essereessere << 12501250 UI/oraUI/ora
•• IlIl primoprimo dosaggiodosaggio dell’dell’ aPTTaPTT vava eseguitoeseguito dopodopo 44--66
oreore dall’iniziodall’inizio dell’infusionedell’infusione didi eparinaeparina
•• EvitareEvitare l’usol’uso evev discontinuodiscontinuo
Terapia
ENF 5.000-10.000 U e.v. (bolo) infusione continua
1.250 U/h (PTT 60-80”)
•• ColumbusColumbus InvestigatorsInvestigators.. LowLow--molecularmolecular--weightweight heparinheparin inin thethe treatmenttreatment ofof patientspatients withwith
venousvenous thromboembolismthromboembolism.. NN EnglEngl JJ MedMed 19971997;;337337::657657
•• SimmoneauSimmoneau GG etet alal.. AA comparisoncomparison ofof lowlow--molecularmolecular--weightweight heparinheparin withwith unfractionatedunfractionated
heparinheparin forfor acuteacute pulmonarypulmonary embolismembolism.. NN EnglEngl JJ MedMed 19971997;;337337::663663
•• MerliMerli GG etet alal.. SubcutaneousSubcutaneous enoxaparinenoxaparin onceonce oror twicetwice dailydaily comparedcompared withwith intravenousintravenous
unfractionatedunfractionated heparinheparin forfor treatmenttreatment ofof venousvenous thromboembolicthromboembolic diseasedisease.. AnnAnn InternIntern MedMed
20012001;;134134::191191
•• BreddinBreddin HKHK etet alal.. EffectsEffects ofof aa lowlow--molecularmolecular--weightweight heparinheparin onon thrombusthrombus regressionregression andand
recurrentrecurrent thromboembolismthromboembolism inin patientspatients withwith deepdeep--veinvein thrombosisthrombosis.. NN EnglEngl JJ MedMed
20012001;;344344::626626
EBPM s.c.
Approccio standard
Eparina anticoagulazione immediata
Interazioni alimentari e farmacologiche
Variazioni individuali nel metabolismo del farmaco
Variabilità nella risposta coagulativa TF-dipendente in pazienti
con INR simili
Antagonisti della vitamina K
Piena efficacia terapeutica in 5 giorni (PT 2.0-3.0)
Warfarin: mechanism of action
Rettie AE, et al. Mol Int 2006;6:223-7
Higashi MK, et al.
JAMA 2002;287:1690-
1698
Rieder MJ, et al. N
Engl J Med
2005;352:2285-93
VantaggiVantaggi
Assunzione per os per periodi anche prolungatiAssunzione per os per periodi anche prolungati
Basso costo del farmacoBasso costo del farmaco
Basso costo del test di monitoraggioBasso costo del test di monitoraggio
SvantaggiSvantaggi
Intervallo di tempo per manifestare l’effettoIntervallo di tempo per manifestare l’effetto
Intervallo di tempo per eliminare l’effetto Intervallo di tempo per eliminare l’effetto
Rischio emorragicoRischio emorragico
Diversa sensibilità individuale al farmacoDiversa sensibilità individuale al farmaco
Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali
Problema della “finestra terapeutica”Problema della “finestra terapeutica”
Adattato da Hylek EM, et al. Adattato da Hylek EM, et al. New Engl J Med New Engl J Med 1993;120:8971993;120:897
TAO: modalità d’usoTAO: modalità d’uso
•• IniziareIniziare lala terapiaterapia inin 11aa oo 22aa giornatagiornata deldel trattamentotrattamento conconeparinaeparina
•• LaLa posologiaposologia inizialeiniziale dovrebbedovrebbe essereessere quellaquella cheche sisiprevedeprevede perper ilil mantenimentomantenimento::
-- WarfarinWarfarin 55 mg/diemg/die
-- AcenocumaroloAcenocumarolo 33 mg/diemg/die
-- FluindioneFluindione 2020 mg/diemg/die
•• AggiustamentiAggiustamenti posologiciposologici:: controllocontrollo PTPT-- INRINR
••DoseDose didi caricocarico:: inutileinutile quantoquanto pericolosapericolosa poichépoichéinduceinduce unouno statostato temporaneotemporaneo didi ipercoagulabilitàipercoagulabilitàdovutodovuto all’emivitaall’emivita piùpiù brevebreve delledelle proteineproteine CC ee SSrispettorispetto aiai fattorifattori delladella coagulazionecoagulazione (II,VII,(II,VII, IX,IX, X)X)
••MantenereMantenere ilil trattamentotrattamento concon eparinaeparina perper 44--55 giornigiorni,,finofino aa cheche nonnon sisi èè ottenutoottenuto unun INRINR nelnel rangerangeterapeuticoterapeutico perper almenoalmeno 22 giornigiorni consecutiviconsecutivi
TAO: modalità d’uso (II)TAO: modalità d’uso (II)
______________________________________________________________________________________________________________
IndicazioneIndicazione INRINR______________________________________________________________________________________________________________
Terapia TVPTerapia TVP
Terapia EPTerapia EP
Prevenzione embolia sistemicaPrevenzione embolia sistemica 2.02.0--3.03.0
Valvole cardiache tissutaliValvole cardiache tissutali
IMA (prevenzione embolia)IMA (prevenzione embolia)
Valvulopatia cardiacaValvulopatia cardiaca
FAFA
Protesi valvolari meccaniche (alto rischio)Protesi valvolari meccaniche (alto rischio) 2.52.5--3.53.5
Valvola meccanica a doppio disco aorticaValvola meccanica a doppio disco aortica 2.02.0--3.03.0______________________________________________________________________________________________________________
TAO: range terapeutico raccomandatoTAO: range terapeutico raccomandato
Mod. da Mod. da ChestChest 20012001
Durata ottimale dell’anticoagulazione
EP secondaria
(traumi, interventi chirurgici, immobilizzazione)
6 mesi
EP idiopatica
durata indefinita
Goldhaber SZ Lancet 2004;363:1295
TAO: durata del trattamentoTAO: durata del trattamento
•• AlmenoAlmeno 33 mesimesi::
FattoriFattori didi rischiorischio temporaneitemporanei (interventi(interventi chirurgici,chirurgici,
immobilizzazione,immobilizzazione, fratturefratture oo traumi)traumi)
•• AlmenoAlmeno 66 mesimesi::
TVPTVP idiopaticaidiopatica oo assenzaassenza didi TVPTVP documentabiledocumentabile
•• AlmenoAlmeno 1212 mesimesi oo aa tempotempo indefinitoindefinito::
-- primoprimo episodioepisodio embolicoembolico associatoassociato aa neoplasianeoplasiaattiva,attiva, anticorpianticorpi antifosfolipidi,antifosfolipidi, deficitdeficit didi ATAT III,III, proteinaproteinaCC oo S,S, omozigosiomozigosi fattorefattore VV LeidenLeiden oo mutazionemutazioneGG2021020210AA delladella protrombina,protrombina, anomalieanomalie trombofilichetrombofilichecombinatecombinate
-- recidivarecidiva tromboembolicatromboembolica idiopaticaidiopatica
Kearon, Circulation 2004Kearon, Circulation 2004
Therapy for the Prevention of Recurrent Therapy for the Prevention of Recurrent
LongLong--Term, LowTerm, Low--Intensity Warfarin Intensity Warfarin
Therapy for the Prevention of Recurrent Therapy for the Prevention of Recurrent
Venous ThromboembolismVenous Thromboembolism
Paul M Ridker et al. Paul M Ridker et al. New Engl J MedNew Engl J Med 2003;348:14252003;348:1425--3434
rischio 64%
intensity warfarin therapy intensity warfarin therapy Comparison of lowComparison of low--intensity warfarin therapy intensity warfarin therapy
with conventionalwith conventional--intensity warfarin therapy intensity warfarin therapy
for the prevention of recurrenfor the prevention of recurrent venous t venous
thromboembolismthromboembolism
C Kearon et al. C Kearon et al. New Engl J MedNew Engl J Med 2003;349:6312003;349:631--3939
Trombolisi
EP massiva con shock EP massiva con shock trombolisitrombolisi
DalenDalen JEJE.. JJ ThrombThromb HaemostHaemost 20032003;;11::11301130
rischiorischio didi emorragiaemorragia intracranicaintracranica
HamelHamel EE etet alal.. ChestChest 20012001;;120120::120120
PazientiPazienti concon PAPA normalenormale ee fattorifattori prognosticiprognostici negativinegativi
(disfunzione(disfunzione VD)?VD)?
AlteplaseAlteplase ++ eparinaeparina vsvs eparinaeparina “emergency“emergency
escalationescalation ofof therapy”therapy” (soft(soft endend--point)point)
KonstantinidesKonstantinides SS etet alal.. NN EnglEngl JJ MedMed 20022002;;347347::11431143
NonNon dimostratadimostrata mortalitàmortalità
ThabutThabut GG etet alal.. JJ AmAm CollColl CardiolCardiol 20022002;;4040::16601660
Farmaci tromboliticiFarmaci trombolitici
•• FarmaciFarmaci che,che, concon modalitàmodalità diverse,diverse, hannohanno lalacapacitàcapacità didi lisarelisare ilil trombotrombo mediantemediantel’attivazionel’attivazione deldel sistemasistema fibrinoliticofibrinolitico
•• InIn ItaliaItalia sonosono presentipresenti::
•• StreptochinasiStreptochinasi
•• UrochinasiUrochinasi
•• AttivatoreAttivatore tissutaletissutale deldel plasminogenoplasminogeno
•• EmivitaEmivita brevebreve (circa(circa 55 minmin perper rTPA)rTPA)
•• ModificazioniModificazioni emocoagulativeemocoagulative marcate,marcate, didibrevebreve duratadurata ee rapidamenterapidamente reversibilireversibili
Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:1037-52
Terapia trombolitica: Terapia trombolitica:
quando iniziare?quando iniziare?
•• ScintigrafiaScintigrafia polmonarepolmonare dimostrativadimostrativa associataassociata adad un’altaun’alta
probabilitàprobabilità clinicaclinica
•• QuadroQuadro didi ostruzioneostruzione prossimaleprossimale allaalla TCTC spiralespirale
•• SegniSegni didi cuorecuore polmonarepolmonare acutoacuto accompagnatiaccompagnati dada unun
elevatoelevato sospettosospetto clinicoclinico inin pzpz senzasenza malattiemalattie cardiachecardiache oo
polmonaripolmonari preesistentipreesistenti importantiimportanti
•• LaLa confermaconferma angiograficaangiografica nonnon èè piùpiù necessarianecessaria:: richiederichiede
tempo,tempo, nonnon èè privapriva didi rischirischi ee sisi associaassocia adad aumentoaumento delledelle
complicanzecomplicanze emorragicheemorragiche
Trombolisi: criteri di sceltaTrombolisi: criteri di scelta
•• EP massiva con shockEP massiva con shock e/o e/o ipotensioneipotensione in assenza di in assenza di controindicazioni :controindicazioni : sempresempre
•• EP submassivaEP submassiva (PA sistemica normale, adeguata perfusione (PA sistemica normale, adeguata perfusione tissutale e segni clinici ed ecocardiografici di ipocinesia tissutale e segni clinici ed ecocardiografici di ipocinesia ventricolare dx) in assenza di controindicazioni: ventricolare dx) in assenza di controindicazioni: controversocontroverso
•• Da non prendere in considerazione nelle altre forme, a meno che Da non prendere in considerazione nelle altre forme, a meno che non siano presenti segni di compromissione emodinamica non siano presenti segni di compromissione emodinamica secondaria a malattie polmonari o cardiache preesistentisecondaria a malattie polmonari o cardiache preesistenti
•• La terapia trombolitica La terapia trombolitica non è indicatanon è indicata nei pz nei pz senza sovraccarico senza sovraccarico ventricolare dxventricolare dx
rTPA: controindicazioni (I)rTPA: controindicazioni (I)
•• Assolute:Assolute:
•• Emorragia interna in attoEmorragia interna in atto
•• Recente emorragia endocranica spontaneaRecente emorragia endocranica spontanea
•• Recente trauma cranico da sincopeRecente trauma cranico da sincope
rTPA: controindicazioni (II)rTPA: controindicazioni (II)
•• Relative:Relative:•• Interventi chirurgici importantiInterventi chirurgici importanti
•• Biopsie d’organo o punture di vasi non comprimibili entro 10 giorniBiopsie d’organo o punture di vasi non comprimibili entro 10 giorni
•• Ictus ischemico entro 2 mesiIctus ischemico entro 2 mesi
•• Emorragia gastrointestinale entro 10 giorniEmorragia gastrointestinale entro 10 giorni
•• Traumi gravi negli ultimi 15 giorniTraumi gravi negli ultimi 15 giorni
•• Neurochirurgia o chirurgia oftalmica entro 30 giorniNeurochirurgia o chirurgia oftalmica entro 30 giorni
•• Ipertensione arteriosa non controllata Ipertensione arteriosa non controllata (PAS>180mmHg PAD> 110mmHg)(PAS>180mmHg PAD> 110mmHg)
•• Conta PTL < 100.000 oppure PT < 50%Conta PTL < 100.000 oppure PT < 50%
•• Retinopatia diabetica emorragicaRetinopatia diabetica emorragica
•• Rianimazione cardiopolmonare recenteRianimazione cardiopolmonare recente
•• GravidanzaGravidanza
•• Endocardite battericaEndocardite batterica
Valutazione efficacia rTPA vs EparinaValutazione efficacia rTPA vs Eparina
•• Rapido miglioramento funzione ventricolo dxRapido miglioramento funzione ventricolo dx
•• riduzione pressione telediastolica VD p<0.005riduzione pressione telediastolica VD p<0.005
•• migliorata la cinesi parietale a 24ore (9% TL 17% E) migliorata la cinesi parietale a 24ore (9% TL 17% E)
•• Riduzione della PAP mediaRiduzione della PAP media (30% dopo 2h e 40 % dopo 72h)(30% dopo 2h e 40 % dopo 72h)
•• Aumento dell’indice cardiacoAumento dell’indice cardiaco (15% dopo 2h e 80% dopo 72h)(15% dopo 2h e 80% dopo 72h)
(l’eparina da sola non produce alcuna modificazione dell’indice (l’eparina da sola non produce alcuna modificazione dell’indice
cardiaco, della PAP e dei parametri ecocardiografici né dopo 2 né cardiaco, della PAP e dei parametri ecocardiografici né dopo 2 né
dopo 72 ore dall’inizio della terapia)dopo 72 ore dall’inizio della terapia)
•• Rapido miglioramento perfusione polmonareRapido miglioramento perfusione polmonare
•• Riduzione drastica delle recidiveRiduzione drastica delle recidive ( rTPA p<0.006) ( rTPA p<0.006)
•• Riduzione ostruzione vascolareRiduzione ostruzione vascolare (studio PAIMS 2)(studio PAIMS 2)
•• dopo 2 ore: 12% rTPA 0% Edopo 2 ore: 12% rTPA 0% E
•• dopo 24 ore: 35% rTPA 5% Edopo 24 ore: 35% rTPA 5% E
•• dopo 7 giorni: uguale nei due gruppidopo 7 giorni: uguale nei due gruppi
rTPA: monitoraggiorTPA: monitoraggio
•• Screening emocoagulativoScreening emocoagulativo prima di iniziare la terapia:prima di iniziare la terapia:
•• piastrinepiastrine
•• tempo di protrombinatempo di protrombina
•• tempo di tromboplastina parzialetempo di tromboplastina parziale
•• fibrinogenemiafibrinogenemia
•• Test elettivo per i controlli successivi è il Test elettivo per i controlli successivi è il dosaggio del dosaggio del fibrinogeno.fibrinogeno.
•• Rischio emorragico maggiore se il fibrinogeno scende Rischio emorragico maggiore se il fibrinogeno scende al di sotto degli 80al di sotto degli 80--100 mg/dL100 mg/dL
Pazienti ad elevato rischio emorragico richiedenti
trattamento aggressivo embolectomia
Meyer G et al. Semin Vasc Med 2001;1:247
Casistica di 29 pazienti consecutivi trattati (inclusi
pz emodinamicamente stabili con disfunzione VD)
sopravvivenza a 1 mese pari all’89%
(tecnica chirurgica, rapida diagnosi e triage, accurata
selezione dei pazienti)
Aklog L et al. Circulation 2002;105:1416
Indicazioni al posizionamento dIndicazioni al posizionamento delel filtrfiltroo cacavalevale
Pazienti ad alto rischio di estensione di TVP Pazienti ad alto rischio di estensione di TVP
prossimale in cui sia controindicata l’anticoagulazioneprossimale in cui sia controindicata l’anticoagulazione
TEV ricorrente nonostante un’adeguata TEV ricorrente nonostante un’adeguata
anticoagulazioneanticoagulazione
TEV ricorrente cronico con ipertensione polmonareTEV ricorrente cronico con ipertensione polmonare
Simultanea endoarteriectomia o embolectomia Simultanea endoarteriectomia o embolectomia
polmonare chirurgicapolmonare chirurgica
Turpie AGG. BMJ 2002;325:948
Goldhaber SZ, Circulation 2003Goldhaber SZ, Circulation 2003
EP con instabilità emodinamica:EP con instabilità emodinamica:
terapia di supportoterapia di supporto
••Arresto cardiorespiratorio:Arresto cardiorespiratorio:
Rianimazione cardiopolmonareRianimazione cardiopolmonare. .
••Shock:Shock:
Noradrenalina evNoradrenalina ev (0.1(0.1mmg/Kg/min con aumenti progressivi fino a g/Kg/min con aumenti progressivi fino a 11mmg/Kg/min). Aumenta la pressione di perfusione coronarica e g/Kg/min). Aumenta la pressione di perfusione coronarica e migliora l’ossigenazione del vent.dx.migliora l’ossigenazione del vent.dx.
••Ipotensione (PAS 80Ipotensione (PAS 80--100):100):
associazioneassociazione didi DopaminaDopamina ((22--55 mmg/Kg/min)g/Kg/min) ee DobutaminaDobutamina ((55--1010mmg/Kg/min)g/Kg/min) concon aumentiaumenti progressiviprogressivi secondosecondo l’evoluzionel’evoluzioneclinicaclinica..
Ossigenoterapia:Ossigenoterapia: riduce la vasocostrizione dell’ipossiemiariduce la vasocostrizione dell’ipossiemia
Liquidi:Liquidi: uso controverso. Non superare comunque i 500 ccuso controverso. Non superare comunque i 500 cc
Ventilazione meccanica:Ventilazione meccanica: cautela a causa della riduzione del cautela a causa della riduzione del ritorno venoso causato dalla pressione positiva.ritorno venoso causato dalla pressione positiva.
Incidenza TVP:Incidenza TVP: 0.5/10000.5/1000
Rischio aumenta 4 volte post partum Rischio aumenta 4 volte post partum
Rischio aumenta 20 volte dopo parto cesareoRischio aumenta 20 volte dopo parto cesareo
Incidenza EP:Incidenza EP: 0.33 0.33 -- 1/1000 1/1000
causa principale di morte nei paesi sviluppaticausa principale di morte nei paesi sviluppati
Embolia Polmonare in gravidanzaEmbolia Polmonare in gravidanza
EMBOLIA POLMONARE EMBOLIA POLMONARE
in gravidanzain gravidanza
Documentata riduzione del flusso sanguigno venoso Documentata riduzione del flusso sanguigno venoso
femoralefemorale
Compressione meccanica delle vene iliache (+ a sin) Compressione meccanica delle vene iliache (+ a sin)
Ridotto tono venoso da modificazioni ormonali Ridotto tono venoso da modificazioni ormonali
Aumentano i fattori II, VII e X nel terzo trimestre Aumentano i fattori II, VII e X nel terzo trimestre
Riduzione della proteina SRiduzione della proteina S
Riduzione dell’attività fibrinolitica plasmatica Riduzione dell’attività fibrinolitica plasmatica
Emostasi nella norma dopo 2 settimane dal partoEmostasi nella norma dopo 2 settimane dal parto
EP in gravidanza: terapiaEP in gravidanza: terapia•• Eparina NF (non attraversa la barriera placentare):Eparina NF (non attraversa la barriera placentare):
•• Fase iniziale di terapia ev per 5Fase iniziale di terapia ev per 5--10 giorni10 giorni
•• Proseguire con eparina sc x 2 volte al giornoProseguire con eparina sc x 2 volte al giorno
•• Terapia eparinica da mantenere per l’intero periodo di gravidanzaTerapia eparinica da mantenere per l’intero periodo di gravidanza
•• Controllo aPTT dopo 6 ore dalla somministrazione del farmacoControllo aPTT dopo 6 ore dalla somministrazione del farmaco
•• Warfarin dopo il parto anche nelle pazienti che allattanoWarfarin dopo il parto anche nelle pazienti che allattano
•• Controindicato nel 1Controindicato nel 1°° trimestre (rischio di embriopatie) e nel 3trimestre (rischio di embriopatie) e nel 3°°trimestre (rischio emorragie fetali, neonatali e rottura della placenta)trimestre (rischio emorragie fetali, neonatali e rottura della placenta)
•• LMWH: esperienze pubblicate ancora limitateLMWH: esperienze pubblicate ancora limitate
•• Trombolisi con streptochinasiTrombolisi con streptochinasi (non attraversa la placenta).(non attraversa la placenta).
Solo in caso di serio pericolo di vita per la pazienteSolo in caso di serio pericolo di vita per la paziente
•• Il trattamento andrebbe proseguito fino alla 6Il trattamento andrebbe proseguito fino alla 6aa settimana postsettimana post--partumpartum
EP in fase postEP in fase post--operatoriaoperatoriaTerapia con eparina: quando iniziare?Terapia con eparina: quando iniziare?
•• Dopo 12Dopo 12--24 ore in caso di intervento chirurgico 24 ore in caso di intervento chirurgico
maggiore.maggiore.
•• Aspettare ancora in caso di sanguinamento in sede di Aspettare ancora in caso di sanguinamento in sede di
interventointervento
•• Non somministrare il bolo di eparina.Non somministrare il bolo di eparina.
•• Iniziare l’infusione ad un dosaggio più bassoIniziare l’infusione ad un dosaggio più basso
•• Controllo aPTT ogni 4 ore dall’inizio del trattamento.Controllo aPTT ogni 4 ore dall’inizio del trattamento.
•• Sorvegliare il paziente!!!Sorvegliare il paziente!!!
TVP: impiego della contenzione elasticaTVP: impiego della contenzione elastica
•• FaseFase inizialeiniziale deldel ricoveroricovero::
•• CompressioneCompressione anelasticaanelastica dell’artodell’arto concon fasciafascia didi tipotipo forte,forte, nonnonadesiva,adesiva, applicataapplicata daldal piedepiede allaalla cosciacoscia
•• ContenzioneContenzione elastoelasto--adesivaadesiva
•• FasciaFascia antitromboantitrombo:: solosolo durantedurante lala permanenzapermanenza aa lettoletto poichépoiché èèinsufficienteinsufficiente sese ilil pazientepaziente sisi alzaalza ee vava sostituitasostituita concon calzacalza elasticaelasticagraduatagraduata..
•• FaseFase didi deambulazionedeambulazione::
•• CalzaCalza elasticaelastica graduatagraduata aa forteforte compressionecompressione (=(=4040mmHg)mmHg) nellanellafasefase precoceprecoce delladella TVPTVP.. LaLa compressionecompressione devedeve essereessere esercitataesercitatafinofino alal puntopunto piùpiù altoalto inin cuicui sisi evidenziaevidenzia lala trombositrombosi
•• SuccessivamenteSuccessivamente calzecalze aa minorminor gradogrado didi compressionecompressione ((1818--2525mmHg)mmHg)
•• DurataDurata :: almenoalmeno 22 annianni
•• RiduzioneRiduzione dell’incidenzadell’incidenza delladella sindromesindrome postpost--flebiticaflebitica sinosino alal 5050%%
LaLa terapiaterapia dell’EPdell’EP prevedeprevede l’usol’uso didi anticoagulantianticoagulanti adad
azioneazione rapidarapida comecome l’l’eparinaeparina,, seguitaseguita dada anticoagulantianticoagulanti
oraliorali,, dada iniziareiniziare nonnon appenaappena emersoemerso ilil sospettosospetto clinico,clinico, inin
assenzaassenza didi controindicazionicontroindicazioni
LaLa stratificazionestratificazione deldel rischiorischio èè fondamentalefondamentale perper lala sceltascelta
terapeuticaterapeutica
LaLa duratadurata deldel trattamentotrattamento èè variabilevariabile aa secondaseconda deldel
contestocontesto clinicoclinico didi ciascunciascun pazientepaziente
LaLa disponibilitàdisponibilità didi nuovinuovi farmacifarmaci piùpiù maneggevolimaneggevoli ee sicurisicuri
faciliteràfaciliterà lala prevenzioneprevenzione eded ilil managementmanagement didi taletale patologiapatologia
ConclusioniConclusioni
New anticoagulants
TFPI (tifacogin)
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
PRT-054021
Ximelagatran
Dabigatran
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Otamixaban
Xa
IIa
TF/VIIaTF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
Eikelboom JW, et al. Lancet 2008 Jul 5;372(9632):6-8
Rivaroxaban
www.xarelto.com/html/press/pdf/About_Rivaroxaban_Clinical_Studies.pdf
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00571649
Study of Apixaban for the Prevention of Thrombosis-Related
Events in Patients With Acute Medical Illness (ADOPT)
• A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multi-Center Study
of the Safety and Efficacy of Apixaban for Prophylaxis of Venous
Thromboembolism in Acutely Ill Medical Subjects During and Following
Hospitalization.
• The purpose of this study is to learn if apixaban can prevent venous
thromboembolism in patients hospitalized for acute medical illness, and to
learn how apixaban compares to enoxaparin for preventing these clots.
• The safety of apixaban will also be studied.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00457002