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IBM1031 - Bioestatística e Ensaios Clínicos

Prof. Edson Zangiacomi Martinez 1

ENSAIOSCLÍNICOS

ENSAIOSCLÍNICOS

ENSAIOSCLÍNICOS

Bioestatística e Ensaios Clínicos

Edson Zangiacomi MartinezDepto. de Medicina Social

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Universidade de São Paulo

Introdução

Basicamente, os estudos médicos são classificados em dois grandes grupos:

Estudos observacionaisEstudos observacionais

Estudos de intervenEstudos de intervenççãoão

Definições

São estudos em que o pesquisador obtém suas conclusões observando um grupo de indivíduos, sem intervir sobre estes indivíduos.

Estudos observacionais



São estudos em que o pesquisador manipula o fator de exposição (a intervenção), ou seja, provoca uma modificação intencional em algum aspecto do estado de saúde dos indivíduos, através da introdução de um esquema profilático ou terapêutico.

(Escosteguy, 2002)

Estudos de intervenção

Ensaios clínicos: a unidade de análise é o indivíduo.

Ensaios de comunidade: quem recebe a intervenção é uma comunidade inteira.

Tipos de estudos de intervenção

Quanto ao eixo de unidade de pesquisa

Ensaios clínicos (clinical trials)

Ensaios de comunidade (community trials)

Ensaios de comunidade (community trials)Tipos de estudos de intervenção Ensaios de comunidade (community trials)Tipos de estudos de intervenção



Quanto ao eixo de unidade de pesquisa


Ensaios de comunidade (community trials)

Tipos de estudos de intervenção


Profiláticos

Terapêuticos

Segundo alguns autores,

“estudo de intervenção” = “estudo experimental”.

ExperimentoExperimento

Estudo no qual o pesquisador intencionalmente altera um

ou mais fatores, sob condições controladas, com o objetivo

de investigar os efeitos dessa alteração.

Segundo alguns autores,

“experimento” = “ensaio clínico controlado aleatorizado”.

Estudos de intervenção

Situação na qual o pesquisador não tem controle completo sobre

a alocação e/ou a utilização da intervenção, mas conduz o estudo

como se fosse um experimento.

1-) Implicam a existência de intervenção

2-) Não há aleatorização para a formação dos respectivos grupos

Por exemplo, os pacientes escolhem a que grupo irão pertencer.

Quase-experimento

Um ensaio clínico é um estudo

médico cuidadosamente

delineado, que busca responder

a um conjunto definido de

questões sobre o(s) efeito(s) de

um particular tratamento (ou

tratamentos).

Ensaio clínico



Um ensaio clínico é um estudo médico cuidadosamente delineado,

que busca responder a um conjunto definido de questões sobre

o(s) efeito(s) de um particular tratamento (ou tratamentos).

Um ensaio clínico requer um grupo de pacientes (amostra); estudos

que descrevem a resposta de umum paciente a um tratamento, de

forma que esta resposta é apresentada como uma interessante

ocorrência, não é um ensaio clínico (é um estudo de caso).

Ensaio clínico (clinical trial)

amostra tamanho n

Extrapolação dos resultados:INFERÊNCIA ESTATÍSTICA

População tamanho N

Um ensaio clínico deve permitir inferências, ou seja, a extrapolação dos resultados observados em uma amostra àpopulação em questão.


Tipos de tratamentos: • Terapia com drogas

• Procedimentos cirúrgicos

• Radioterapia para câncer

• Dietas

• Exercícios físicos

• Cuidados especiais

• Etc...


Pergunta: pessoas que residem próximo a antenas de telefonia celular

apresentam maior tendência a desenvolver algum tipo de câncer ?

pk : proporção de pessoas que desenvolveram algum tipo de câncer no

grupo k, sendo k = 1,2.

PresentePresente

GRUPO 1Pessoas que moram perto de

uma antena

GRUPO 2Pessoas que não moram perto

de uma antena

p1

p2

Vários anos de acompanhamento.....

Exemplo 1



Pergunta: a acupuntura pode aliviar a dor de mulheres que sofrem de

endometriose ?

pk = ak / nk : proporção de mulheres que apresentam alívio da dor no grupo

k, sendo k = 1,2.

n1 mulheres são

tratadas com

acupuntura

n2 mulheres não

são tratadas com

acupuntura

a1 mulheres

apresentam

alívio da dor

Algum tempo de acompanhamento.....n mulheres

que sofrem de

endometriosea2 mulheres

apresentam

alívio da dorn = n1 + n2

Exemplo 2 Outros exemplos

Outros exemplos

Ensaio clínico

Randomizado

Duplo-cego

Eficácia

Segurança

Tratamento

Unicêntrico



Definição do propósito do EC

Desenho do EC, escrita do protocolo

Condução do EC

Análise dos dados, estatísticas descritivas, testes de hipóteses

Conclusões, divulgação/publicação dos resultados

Etapas de um ECA escrita do protocolo do estudo é um aspecto fundamental do planejamento de um EC. O protocolo é um documento formal descrevendo como o EC será conduzido. O protocolo deve conter:

• “Background”: o que já se sabe sobre o tratamento, experiências anteriores, estudos da literatura...• Objetivos do estudo• Critérios de seleção de indivíduos• Desenho experimental• Descrição dos tratamentos, toxicidade• Aspectos éticos• Etc...

Leitura: Pocock, página 28, item 3.1.

Protocolo

EC CONTROLADOS E NÃO CONTROLADOSEC CONTROLADOS E NÃO CONTROLADOS

Ensaio clEnsaio clíínico controladonico controlado (controlled clinical trial)EC envolvendo um ou mais tratamentos sob investigação e ao menos um tratamento controle

Tratamento controleTratamento controle (control treatment)A droga, meio, teste ou procedimento aplicado em um EC que serve como um padrão para comparação com o(s) tratamento(s) sob investigação. O tratamento controle pode consistir de um placebo, um procedimento simulado (sham procedure), um tratamento convencional, ou mesmo nenhum tipo de tratamento, dependendo do desenho do estudo.

Tipos de EC

PlaceboPlaceboUm agente farmacologicamente inativo dado ao paciente como um substituto para um agente ativo, sendo que o paciente não éinformado se está recebendo o agente ativo ou o inativo.

Efeito PlaceboEfeito PlaceboO efeito fisiológico produzido pela crença de um paciente que recebe o placebo de que ele está sendo tratado.

Placebo



Placebo Nocebo

O termo “nocebo” é utilizado para designar reações (ou

respostas) danosas, prejudiciais, desagradáveis ou

indesejadas em um indivíduo como resultado da

aplicação de uma droga inerte, onde estas reações não

foram geradas por ação química ou física da mesma,

mas pela crença e expectativa pessimistas do indivíduo

de que a droga poderia causar efeitos indesejados.

PresentePresente FuturoFuturoPassadoPassado

n1 pacientes

com a doença

ou condição

Tratamento sob

investigaçãoResposta

n2 pacientes

com a doença

ou condição

Tratamento

convencional

naquela época

Resposta

Grupo de controles histGrupo de controles históóricos ricos (historical control group)Um grupo de pacientes que têm a mesma doença ou condição dos pacientes do(s) grupo(s) submetido(s) ao(s) tratamento(s) sob investigação, mas que foram diagnosticados e tratados em um período de tempo anterior, e que receberam uma forma de terapia existente naquela época.

Grupo de controles históricos Grupo de controles históricos (historical control group)

São úteis para avaliar tratamentos para doenças raras e onde não é

ético ou é impraticável conduzir um EC com controles

concorrentes.

Grupo de controles concorrentes Grupo de controles concorrentes (concurrent control)

O oposto dos controles históricos, são baseados em dados

coletados na mesma época em que foram coletados os demais

dados do estudo

Grupos de controles



PresentePresente

n pacientes

com a doença

ou condição

Tratamento A Resposta

Tratamento B Resposta

Controles Resposta

Grupo de controles concorrentes Grupo de controles concorrentes (concurrent control)

O oposto dos controles históricos, são baseados em dados

coletados na mesma época em que foram coletados os demais

dados do estudo

FuturoFuturo

Grupos de controles concorrentes

Problemas com EC não controladosProblemas com EC não controladosVer Pocock, p.51.

Problemas com controles histProblemas com controles históóricosricosVer Pocock, p.54.

Os grupos de controles e de tratados podem não ser comparáveis.• Os critérios de inclusão/exclusão podem não ser claros.• Qualidade dos registros. É possível que, na época em que os registros foram feitos, não havia a intenção de utilizá-los em uma pesquisa.• As respostas podem ser interpretadas de modo distinto.

Problemas com EC

Um EC que envolve ao menos um tratamento sob investigação e um tratamento controle, onde a alocação dos indivíduos aos tratamentos utiliza um processo aleatório.

EC aleatorizado EC aleatorizado

PopulaçãoNão participantes

participantes

Tratamento sob investigação

Placebo ou tratamento padrão

aleatorização

respostasNão

respostasrespostas

Nãorespostas



EC cruzado (cross-over)

participantes



aleatorização



Was

h-ou

t

Ensaios cross-over são aqueles em que cada um dos indivíduos amostrados é submetido a todos os tratamentos, em períodos diferentes.


participantes



aleatorização



Was

h-ou

t

O efeito “carry-over” considera que o efeito de um tratamento pode persistir e influenciar ou modificar o efeito do(s) tratamento(s) aplicado(s) subseqüentemente.


participantes



aleatorização



Was

h-ou

t

O período de “wash-out” entre os tratamentos objetiva eliminar o efeito residual do tratamento anterior.


A � wash-out � BB � wash-out � A

2 tratamentos:

A � wash-out � B � wash-out � C � wash-out � DB � wash-out � D � wash-out � A � wash-out � CC � wash-out � A � wash-out � D � wash-out � BD � wash-out � C � wash-out � B � wash-out � A

4 tratamentos:

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