hipolipemiantes 44

Download Hipolipemiantes 44

Post on 11-Aug-2015

77 views

Category:

Documents

3 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

Quim. Nova, Vol. 29, No. 2, 326-337, 2006 OS PRODUTOS NATURAIS E A QUMICA MEDICINAL MODERNA

Divulgao

Cludio Viegas Jr e Vanderlan da Silva Bolzani Instituto de Qumica, Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho, CP 355, 14801-970 Araraquara - SP Eliezer J. Barreiro*# Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68006, 21944-910 Rio de Janeiro - RJ Recebido em 10/12/04; aceito em 29/6/05; publicado na web em 20/1/06

THE NATURAL PRODUCTS AND THE MODERN MEDICINAL CHEMISTRY. Natural products have been utilized by humans since ancient times and the relief and cure of their diseases was the first purpose for using natural products in medicine. The history of the oriental and occidental civilizations is very rich in examples of the utilization of natural products in medicine and health care. Chinese traditional medicine is one of the most important examples of how natural products can be efficient in the treatment of diseases, and it points to the importance of scientific research on natural products, concerning the discovery of new active chemical entities. The complexity, chemical diversity and biological properties of natural products always fascinated people, and during the last 200 years, this led to the discovery of important new drugs. In the last 30 years, the development of new bioassay techniques, biotechnology methods, bio-guided phytochemical studies, automated high throughput screening and high performance analytical methods, have introduced new concepts and possibilities of rational drug design and drug discovery. In this context, natural products have played an important and decisive role in the development of modern medicinal chemistry. Keywords: medicinal chemistry; natural products; drug design.

INTRODUO Os produtos naturais so utilizados pela humanidade desde tempos imemoriais. A busca por alvio e cura de doenas pela ingesto de ervas e folhas talvez tenha sido uma das primeiras formas de utilizao dos produtos naturais. A histria do desenvolvimento das civilizaes Oriental e Ocidental rica em exemplos da utilizao de recursos naturais na medicina, no controle de pragas e em mecanismos de defesa, merecendo destaque a civilizao Egpcia, Greco-romana e Chinesa. A medicina tradicional chinesa desenvolveu-se com tal grandiosidade e eficincia que at hoje muitas espcies e preparados vegetais medicinais so estudados na busca pelo entendimento de seu mecanismo de ao e no isolamento dos princpios ativos. As tcnicas desenvolvidas e utilizadas no Egito para conservao de mmias ainda so um desafio para a Qumica moderna. Na Idade Antiga, alm de tcnicas medicinais, muitos venenos foram descobertos na natureza e utilizados para fins de defesa, caa e mesmo ilcitos, como a utilizao do veneno de Hemlock (Conium maculatum) na execuo de prisioneiros, inclusive Scrates, durante o Imprio Grego1,2. A natureza sempre despertou no homem um fascnio encantador, no s pelos recursos oferecidos para sua alimentao e manuteno, mas por ser sua principal fonte de inspirao e aprendizado. A busca incessante pela compreenso das leis naturais e o desafio de transpor barreiras sua sobrevivncia, como o clima e as doenas, levaram o homem ao atual estgio de desenvolvimento cientfico, mesmo aps o avano tecnolgico observado nos dias de hoje. BREVE HISTRICO DO PAPEL DOS PRODUTOS NATURAIS NA DESCOBERTA DE FRMACOS Vrias civilizaes indgenas americanas utilizavam a pintura*e-mail: ejb@ufrj.br # LASSBio - Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas

dos corpos e cabelos, como modo de comunicao, antes de qualquer relato de escrita ou pinturas em cavernas e stios sagrados. Corantes naturais, como bixina (1)1,3, genipina (2)1,4 e andirobina (3, Figura 1)1,5, eram utilizados para fins estticos, religiosos e de proteo; outros produtos de valor, como os blsamos, as gomas e as essncias tambm eram apreciados e teis como repelentes e odorizadores de ambientes1. A histria do Brasil est intimamente ligada ao comrcio de produtos naturais (as especiarias), os quais determinaram as vrias disputas de posse da nova terra e, por fim, a colonizao portuguesa. Do pau-brasil (Cesalpinia echinata) era obtido um corante de cor vermelha, muito utilizado para tingimento de roupas e como tinta de escrever, que j era conhecido e utilizado nas ndias Orientais desde a Idade Mdia. Do lenho do pau-brasil era extrada a brazilina (4), um derivado cateclico que facilmente oxidava brazilena (5), um fenoldiennico identificado como corante1. At o final do sculo XIX somente os corantes naturais eram disponveis, tornando estes produtos valiosos e de enorme interesse dos colonizadores. Neste sentido, alm do pau-brasil, que foi extrado de forma predatria do nosso territrio at quase sua extino, muitos outros produtos despertaram interesse por parte dos europeus que aportaram na terra recm-descoberta. A morina (6, Figura 1), obtida de Chlorophora tinctoria, foi outro corante natural exportado para a Europa, permanecendo em destaque no comrcio at o desenvolvimento da qumica das anilinas na Alemanha e, at hoje, utilizada como indicador de acares em cromatografia em camada delgada (CCD)1. O profundo conhecimento do arsenal qumico da natureza, pelos povos primitivos e pelos indgenas pode ser considerado fator fundamental para descobrimento de substncias txicas e medicamentosas ao longo do tempo. A convivncia e o aprendizado com os mais diferentes grupos tnicos trouxeram valiosas contribuies para o desenvolvimento da pesquisa em produtos naturais, do conhecimento da relao ntima entre a estrutura qumica de um determinado composto e suas propriedades biolgicas e da inter-re-

Vol. 29, No. 2

Os Produtos Naturais e a Qumica Medicinal Moderna

327

Figura 2. Princpios ativos do curare dos gneros Chondrodendron e Strychnos

Figura 1. Corantes naturais isolados de plantas brasileiras

lao animais/insetos-planta. Neste sentido, a natureza forneceu muitos modelos moleculares que fundamentaram estudos de relao estrutura-atividade (SAR) e inspiraram o desenvolvimento da sntese orgnica clssica. Vrios so os exemplos que poderiam ilustrar este extenso e fascinante assunto. Os curares eram drogas obtidas de diversas espcies de Strychnos e Chondodendron americanas e africanas, utilizadas pelos ndios para produzir flechas envenenadas para caa e pesca1,2. A primeira planta de curare identificada foi coletada no Suriname e descrita, em 1783 por Schreber, como Toxicaria americana, tendo sido posteriormente classificada como Strychnos guianensis1. Somente no sculo XIX Boehm isolou o principal constituinte ativo do curare americano (Chondrodendron tomentosum), a (+)-tubocurarina (7). Outros constituintes alcalodicos ativos do curare de Chondrodendron foram posteriormente isolados, como a (-)-curina (8) e a isochondrondendrina (9). De outra planta de curare, a Strychnos toxifera, foram isoladas as toxiferinas, alcalides dimricos com esqueletos tipo-estricnina, como a toxiferina-C (10, Figura 2)2. Os estudos decorrentes da compreenso da relao entre as propriedades qumicas de um corante e sua estrutura qumica levaram Claude Bernard (1856) a deduzir que o curare agia como bloqueador neuromuscular6. Devido complexidade estrutural dos alcalides do curare, somente 12 anos aps a caracterizao da tubocurarina, apareceram os primeiros sais de amnio quaternrios como

bloqueadores ganglionares6. O curare foi tambm responsvel pelo incio dos estudos sobre a relao entre estrutura qumica e atividade biolgica (SAR), tendo sido, nesta rea, o primeiro trabalho publicado sobre SAR em Qumica Farmacutica, datado de 18696. Outro exemplo marcante de produtos naturais que causaram grande impacto na humanidade, e que de certa forma modificou o comportamento do homem moderno, foi a descoberta das substncias alucingenas. Os povos antigos utilizavam largamente raps e bebidas alucingenas em suas prticas religiosas e mgicas. Na Grcia antiga, extratos vegetais eram utilizados em execues, como no caso de Scrates, que morreu aps a ingesto de uma bebida base de cicuta, que continha a coniina (11, Figura 3)1. O pio, preparado dos bulbos de Papaver somniferum, conhecido h sculos por suas propriedades soporferas e analgsicas. Esta planta era utilizada desde a poca dos Sumrios (4000 A.C.), havendo relatos na mitologia grega atribuindo papoula do pio o simbolismo de Morfeu, o deus do sono7. Em 1803, Derosne descreveu o sal de pio, iniciando os primeiros estudos sobre a constituio qumica do pio; em 1804, na Frana, Armand Squin isolou o seu constituinte majoritrio, a morfina (12), e Sertrner publicou seus trabalhos sobre o principium somniferum, tendo sido os pioneiros na busca pela utilizao de substncias naturais na forma pura8. O pio tambm produz outros alcalides com propriedades interessantes como a codena (13, antitussgeno), a tebana (14, antagonista da morfina), a narcotina (15, antitussgeno e espasmoltico) e a papaverina (16, espasmoltico)7 (Figura 3). A grande eficcia da morfina como analgsico foi reconhecida aps a inveno da seringa hipodrmica (1853), e foi largamente utilizada pelas tropas dos Estados Unidos durante a Guerra de Secesso (1861-1865)7. Durante a colonizao espanhola do Peru, em 1630, os jesutas

328

Viegas Jr et al.

Quim. Nova

O avano em importncia da cincia e da tecnologia trouxe profundas mudanas sociais e comerciais, culminando com a Revoluo Industrial, ocorrida no sculo XIX. Talvez o marco mais importante para o desenvolvimento dos frmacos a partir de produtos naturais de plantas tenha sido o descobrimento dos salicilatos obtidos de Salix alba. Esta fascinante histria comea em 1757, quando o reverendo Edward Stone provou o sabor amargo das cascas do salgueiro (S. alba) e associou-o ao sabor dos extratos de Cinchona. Este fato aguou sua curiosidade e imaginao, levando-o a comunicar Real Sociedade, seis anos mais tarde, os resultados de suas observaes clnicas mostrando