HIPERSENSIBILIDADES III e IV

Relembrando Hipersensibilidade Resposta imune exagerada que causa danoOcorre em contato subsequenteDescrita em 4 tipos

HIPERSENSIBILIDADE TIPO III

Complexo ImuneAbbas, A. K.; Lichtman, A. H; Pillai, S. Imunologia celular e molecular. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.Ag + AcGeralmente, removidos de forma eficaz por fagcitos

Solubilizao dos complexos imunes pelo complementoSe o complemento colabora com o sistema imune na remoo de IC deixando eles menores, ento o tamanho do deste complexo intertefere na remoo?

O tamanho do imunocomplexo e sua interferncia na remooRemovidos pelo fgadoSe o sistema imune tem mecanismos pra remover tanto complexos imunes grande e pequenos, em que situaes acontece a deposio destes complexos nos tecidos, gerando dano?

Quando os fagcitos no removem todos os complexos, estes so depositados em diversos tecidos. O dano mediado pelo complemento e pelas clulas efetoras conhecido como doea por imuno complexo ou hipersensibilidade do tipo III

Mecanismos da Hipersensibilidade IIIRoitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003

Deposio de Complexos Imunes nos tecidos A deposio de imunocomplexos ocorre com maior probabilidade em locais onde presso sangunea e turbulncia so maioresRoitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003Complexos imunes podem persistir na circulao por perodos prolongados. Entretanto, a simples persistncia no prejudicial. O dano comea quando o complexos passam a ser depositados nos tecidos PRESSO ELEVADA DO ULTRAFILTRADOCURVAS OU BIFURCAES DAS ARTRIASSer que a afinidade do antgeno por tecidos especficos pode direcionar os complexos?

A afinidade dos antgenos por tecidos especficos pode direcionar os complexos para determinados locaisRoitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003 possvel que o antgeno no complexo fornea a rgo-especificidadeModelo experimentalCamundongo recebe endotoxinaDano celularLiberao de DNA na membrana basal do glomruloAc Anti-DNA liga-se Complexo imuneFator reumatide contribui para deposio dos complexos in situEm algumas doenas, os anticorpos e os antgenos so produzidos no prprio orgo alvo. o caso da artrite reumatide, em que o fator reumatide de IgG anti-IgG produzido por plasmcitos no prprio lquido sinovial

O local de deposio dos complexos depende parcialmente do tamanho do complexoRoitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003ICs pequenos: passam pela membrana basal do glomrulo - terminam do lado epitelial da membranaICs grandes: Incapazes de atravessar a membrana- Se acumulam entre o endotlio e a membrana

Glomerulonefrite mediada por complexos imunesAbbas, A. K.; Lichtman, A. H; Pillai, S. Imunologia celular e molecular. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.Inflamao neutroflicaDepsitos de complexos

HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV

Reao tardia

Hipersensibilidade de contato

Clulas de Langerhans e queratincitos exercem papis chave na hipersensibilidade de contato Principal clula apresentadora de antgeno na epiderme

Expressam MHC IILiberam citocinas

Fase de sensibilizao Roitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003

Fase de induoRoitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003

Mecanismos de ativao e supressoRoitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003As citocinas tem um papel central na interao entre c. de langerhans, TDC4, macfagos e c. endoteliais na ativao da hipersensibilidade de contatoAs prostaglandinas so produzidas pelos queratincitos e tem papel chave na supresso

Hipersensibilidade tiberculnica

Antgenos solveis de diversos organismos:Mycobacterium tuberculosis, M. leprae e Leishmania tropica Forma de hipersensibilidade diagnstica Descrita por Koch:

observou que pacientes com tuberculose, inoculados subcutaneamente com tuberculina, apresentavam uma area de indurao e edema no local inoculado

Teste tuberculnico

Mecanismo de aoRoitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia. 6 ed. So Paulo: Manole, 2003

Hipersensibilidade Granulomatosa

Clinicamente a forma mais importanteResponsvel por efeitos patolgicos de diversas doenasGeralmente, resulta da persistncia de organismos intracelulares

MecanismoAbbas, A. K.; Lichtman, A. H; Pillai, S. Imunologia celular e molecular. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

Relembrando o que o Diego falou: as hipersensibilidades so uma resposta do sistema imune, que deveria ser benfica, mas que causa dano tecidual por ser uma reao exagerdada. Ocorrem em contato subsequentes do organismo com o antgeno. Ou seja, uma hipersensibilidade no se manifesta no primeiro contato com o antgeno.

So descritas em quatro tipo: o Diego j explicou sobre a tipo I que mediada principalmente por IgE e a tipo II, mediada por IgM e IgG.

Eu vou falar pra voc^rs sobre as hipersensibilidades do tipo III, meiada por imunocomplexos e Tipo IV, que um reao diferentes das outras porque enquanto as 1, 2 e 3 so mediadas basicamente pela imunidade humoral, a tipo 4 mediada por clulas. *Vamos comear falando da hipersensibilidade tipo III- Eu falei que essa reao mediada por imunocomplexos*MAS O QUE IMUNOCOMPLEXO OU COMPLEXO IMUNE? (dar tempo para eles responderem)

Complexo imune a unio de um antgeno com o anticorpo. Todas as vezes em que houver um encontro entre Ag e Ac formado um complexo imune. Geralmente so removidos de forma eficaz pelo sistema fagocitrio de clulas mononucleares

O anticorpo do complexo reconhecido pelos receptores Fc nos fagcitos, que promovem sinais para fagocitose e destruio do complexo opsonizado. *Sistema imune ainda conta com a ajuda do sistema complemento pra solubilizar e remover IC.A insero de componentes C3b e C3b nos IC, intercalando nas redes do complexo, diminui o nmero de eptopos (stio de ligao do antgeno no Ac), ou seja, diminui a valncia do antgeno (capacidade, fora para se ligar ao ac), resultando em imunocomplexos menores, mais solveis e facilmente internalizados por macrfagos teciduais.Ento, Flvia, se voc falou que o complemento colabora com o sistema imune na remoo de IC deixando eles menores, ento o tamanho do deste complexo intertefere na remoo?*Sim!

No geral, os complexos imunes maiores so removidos pelo fgado. Isso porque os grande fixam com maior eficincia o complemento e ligam-se mais facilmente aos eritrcitos, que induzem a o transporte destes complexos pro fgado pra serem depurados pelas clulas de Kupffer, que so os macrfagos hepticos.

J os IC pequenos so mais solveis e podem ser internalizados diretamente pelos macrfagos teciduais.

- Mas ento, se o sistema imune tem mecanismos pra remover tanto complexos imunes grande e pequenos, em que situaes acontece a deposio destes complexos nos tecidos, gerando dano?

*Em infeces persistentes, auto-imunidade ou inalao de antgeno, onde os fagcitos no removem todos os complexos, estes so depositados em diversos tecidos. O dano mediado pelo complemento e pelas clulas efetoras conhecido como doea por imuno complexo ou hipersensibilidade do tipo III.

Infeces persistentes: Os efeitos combinados de uma infeco persistente de baixo grau e uma resposta fraca por anticorpos levam a formao cronica de complexos imunes. As doenas com esta etiologia incluem hansenase, malria, dengue hemorrgica, hepatite viral

Auto-imunidade: a hipersensibilidade uma consequencia comum das doenas auto-imunes, em que a produo contnua de anticorpos leva a formao prolongada de complexos. Na medida em que os complexos no sangue aumentam, os fagcitos ficam saturados e os complexos so depositados nos tecidos. Lupus Eritematoso sistemico, Artrite Reumatide so exemplos

Inalao de antgeno: Complexos imunes podem ser formados nas superfcies corporais depois de uma exposio antgenos extrnsecos. Por exemplo, pulmo depois da inalao de fungos

*O Mecanismo ocorre em duas fases

Primeira: O complexo age no complemento gerando C3a e C5a, que induzem a liberao de animas vasoativas pelos basfilos, e tambm agem diretamente nos basfilos e plaquetas induzindo liberao de aminas, que aumentam a permeabilidade vascular

Segunda: o aumento da permeabilidade permite a deposio dos complexos na parede dos vasos, induzindo a agregao plaquetria e a ativao do complemento. As plaquetas agregadas formam microtrombos na membrana basal do endotlio. Os neutrfilos so atrados para o local por produtos do complemento, mas eles no so capazes de internalizar estes complexos, portanto liberam enzimas lisossomais, causando ainda mais dano. *Complexos imunes podem persistir na circulao por perodos prolongados. Entretanto, a simples persistncia no prejudicial. O dano comea quando o complexos passam a ser depositados nos tecidos.

A deposio de complexos imunes ocrre com maior probablidade em locais onde a presso sangunea e turbulncia so maiores. Os fatores hemodinnicos que interferem na deposio incluem a filtrao e a presso sangunea elevada.1- no glomrulo renal, a presso elevada do ultrafiltrado 2- a turbulncia em curvas ou bifurcaes das artrias

A presso sangunea elevada explica a tendncia de deposio de complexos em determinados rgos mas no explica por que em determinadas doenas o complexos se depositam em rgos especficos. Ser que a afinidade do antgeno por tecidos especficos pode direcionar os complexos?

*Sim

possvel que o antgeno no complexo fornea a rgo-especificidade, e para sustentar essa hiptese, foi feito um modelo experimental onde camundongos recebem uma endotoxina que causa dano celular, liberando o DNA na membrana basal do glomrulo saudvel. O anti-corpo anti-DNA liga-se ao dna formando complexos imunes locais.

Em algumas doenas, os anticorpos e os antgenos so produzidos no prprio orgo alvo. o caso da artrite reumatide, em que o fator reumatide de IgG anti-IgG produzido por plasmcitos no prprio lquido sinovial.*Isso pode ser explicado nos rins: complexos imunes pequenos podem passar pela membrana basal do glomrulo e terminar do lado epitelial da membrana. Os complexos imunes grande so incapazes de atravessar a membrana e geralmente se acumulam entre o endotlio e a membrana. *1 a micrografia opitca apresenta uma inflamao neutriflica2 imunofluorescencia e a miscroscopia eletronica apresentam depsitos granulares de complexos ao longo da membrana basal

*Diego falou sobre a classificao de hipersensibilidades segundo Coombs e Gell, e vocs se lembram o que ele falou sobre a do tipo IV? diferente das outras porque mediada pela imunidade celular*A tipo IV conhecida tambm como hipersensbilidade tardia porque enquanto as outras demoram at mais ou menos 24 horas, esta reao demora entre 48 horas at 28 dias ela dividida em 3 tipos: a de contato, tuberculnica e granulomatosa*Minha me foi pra praia passear e trouxe pra mim um brinco que ela comprou com o ambulante que passava por la. Ai coisa nova a gente logo j quer usar uns 2, 3 dias depois que a minha me voltou, em volta do furo da minha orelha comeou a ficar vermelho o que aconteceu?

Com certeza aquele brinco no era de ouro, era outro metal, por exemplo o nquel

A hipersensilidade de contato caracterizada por um eczema (uma dermatose inflamatria vermelhido, prurido) no ponto de contato com o alrgeno. Pode ser o ltex da luva, o nquel do brinco, da pulseiro do relgio, do cinto, pode ser a borracha do chinelo.*Nesta hipersensibilidade, as clulas de langerhans e os queratincitos exercem papel chave, por que?

A hipersensilidade de contato basicamente um fenmeno epidrmico e as clulas localizadas na epiderme so as principais clulas apresentadoras de antgenosE os queratincitos podem expressar molculas de MHC de classe II e tambm liberam citocinas inflamatrias (IL-1, TNF e IL-3). A IL-3 pode ativar as c. de Langerhans, co-estimular respostas proliferativas, recurtar mastcitos. *A reao por contato acontece em dois estgios o o primeiro deles a sensibilizao

Um hapteno (o que hapteno? So estruturas muito pequenas que sozinhos no conseguem induzir antigenicidade, mas que quando penetram na pele se ligam a com protenas do organismo e esse complexo pode induzir um resposta imune)

Ento, um hapteno penetra na pele, se liga a uma protena, e ento internalizado pelas c. de Langerharns que deixam a epiderme e por via linfticavai para os linfonodos regionais. Dentro do linfonodo, elas apresentam o conjugado protena-hapteno aos linfcitos TDC4 que produzem uma populao de TCD4 de memria.*Segundo estgio a fase de induo.

Novamente o hapteno entra em contato com a pele, liga-se a protena, internalizada pelas c. de Lang, que apresenta ao linfcito TCD4, essa clula libera IFNy que induz expresso de ICAM e molculas de MHC nos queratincitos e nas clulas endoteliais. Liberao de citocinas pr inflamatrias.

Os macrfagos tambm podem ser atraidos para o local, mas essa uma fase mais tardia que a reao comea a entrar em uma regulao negativa. *As citocinas tem um papel central na interao entre c. de langerhans, TDC4, macfagos e c. endoteliais na ativao da hipersensibilidade de contato.

A apresentao do antgeno promove a liberao de uma cascata de citocinas Que resulta inicialmente na ativao e proliferao de clulas TCD4Na induo de ICAM e MHC II em queratincitos e c. endoletiaisAtrao de outras clulas T e macrgafos para o local

As prostragandinas so produzidas pelos queratincitos e tem papel chave na supresso da resposta por ter um efeito inibitrio na produo de IL-1 eIFNy, contribuindo para a regulao negativa da reao.*Essa forma de hiper. Foi descrita por Koch

Koch observou que pacientes com tuberculose, inoculados subcutaneamente com tuberculina, apresentavam uma area de indurao e edema no local inoculado.Essa forma de hipersensibilidade diagnstica, ou seja, usada para avaliar a sensibilidade das pessoas organismos.*Teste tuberculnico a forma de diagnstico de sensibilidade a diversos antgeno, e cada teste tem um nome, dependendo de cada antgenp: PPD, da tuberculose, Matsuda da lepra, Machado Guerreiro, chagas e Montenegro da leishmaniose

feito da seguinte forma: o derivado proteico obtido de bacterias ou protozorios injetado via intradermica, e aps 48-72h feita a leitura, medindo o dimetro da rea de endurecimento:

Dim >0,5mm reao +>5mm reator forte paciente tem TB ou contactante de pessoa com TB ou hansenase

No resposta: ausncia de clulas de memria, imunossupresso (PPD tbm avalia resp. celular)

*E quais so os mecanismos celulares do teste?

Aps a inoculao de tuberculina, esta apresentada pela clula de langerhans para linfcitos T antgeno-especficas, que secretam citocinas pro inflamatrias (TNF), dentro de algumas horas (at 4) existe uma expresso de E-selectina no endotlio capilar, levando a um influxo de neutrfilos. Por volta de 12 horas aps, ICAM e VCAM se ligam s integrinas dos moncitos e linfcitos, levando a um acumulo destas clulas na derme. Este evento atinge seu pico em 48 horas, com inflamao e edema na derme.

Ento, se eu quiser, depois de 48 coletar um pouquinho daquele infiltrado da derme e olhar no microscpio, o que eu vou ver?Mas ento por que eu no possso analisar esse teste logo de uma vez, umas 4 horas depois da inoculao? Quais clulas eu veria no microscpio se eu coletasse umas 4 horas depois da inoculao?Clulas da imunidade inata, certo? Neutrfilos.

*A hipersensibilidade granolumatosa CLINICAMENTE a forma mais importante de hipersensibilidade tipo IV, responsvel por muitos efeitos patolgicosde diversas doenas que envolver imunidade mediada por clula T e geralmente, resulta da persistencia de organismos intracelulares ou particulas que os macrfagos no conseguem destruir. *Os macrfagos fagocitam as bactrias inaladas. Aps a fagocitos, formado um granuloma. Os bacilos podem ser contidos no interior destas estruturas por muito tempo. Porm, quando o sistema imune enfraquece, os bacilos continuam a replicao, o granuloma se rompe e permite a liberao do bacilo para as vias aras

*granuloma tuberculoso no seu mais bsico um agregado compactoNo centro o bacilo, . As bactrias so mais comumente presente nas reas de necrose centrais em que os macrfagos mortos e moribundos podem ser vistos. Em volta macrfagos, Clulas epiteliides: macrfagos que sofreram uma transformao especializada para ter membranas celulares firmemente interdigitados que ligam clulas adjacentes. Clulas epiteliides pode ser altamente fagocitria, mas em alguns casos, no conseguem destruir o bacilo. Granuloma macrfagos tambm podem fundir-se em clulas gigantes multinucleadas ou diferenciar-se em clulas espumosas, que so caracterizadas pela acumulao de lpidos. As clulas espumosas foram anotados para ser mais frequentemente localizadas na borda do centro necrtico de um granuloma tuberculosa madura.E em volta, os lifcitos TMuitos outros tipos de clulas tambm preencher o granuloma, tais como neutrfilos, clulas dendrticas, clulas B, natural killer (NK). **