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PAULA MARTINELLI KIRHAKOS

HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

CENTRO UNIVERSITÁRIO FMU SÃO PAULO

2008

PAULA MARTINELLI KIRHAKOS

HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

Aluna do curso de Medicina Veterinária,

do centro universitário FMU. Monografia realizada sob a orientação da Profa. Débora Gidali Menaged.

CENTRO UNIVERSITÁRIO FMU SÃO PAULO

2008

SUMÁRIO

Lista de tabelas e figuras .....................................................................................................IV

Resumo ................................................................................................................................VII

Abstract ...............................................................................................................................VIII

Objetivo ...............................................................................................................................X

Introdução............................................................................................................................11

1. As glândulas endócrinas ..................................................................................................12

1.1. Hipófise ............................................................................................................12

1.1.1. Neurohipófise ....................................................................................13

1.1.2. Adenohipófise....................................................................................14

1.1.2.1. Hormônio adrenocorticotrófico ..........................................14

1.2. As glândulas adrenais .......................................................................................15

1.2.1. Córtex adrenal....................................................................................17

1.2.1.1. Zona glomerulosa ...............................................................18

1.2.1.2. Zona fasciculada .................................................................19

1.2.1.3. Zona reticulada ...................................................................20

1.2.2. Medula adrenal ..................................................................................20

2. Hiperadrenocorticismo canino.........................................................................................21

2.1. Etiologia ...........................................................................................................21

2.1.1. Hiperadrenocorticismo hipófise-dependente.....................................21

2.1.2. Tumores adrenocorticais funcionais..................................................23

2.1.3. Hiperadrenocorticismo iatrogênico ...................................................25

2.1.4. Síndrome do ACTH ectópico ............................................................26

2.2. Predisposição....................................................................................................26

2.3. Manifestações clínicas......................................................................................26

2.3.1. Sistema urinário.................................................................................28

2.3.2. Sistema respiratório ...........................................................................28

2.3.3. Sistema endócrino .............................................................................28

2.3.4. Dilatação abdominal ..........................................................................28

2.3.5. Sistema neuromuscular......................................................................29

2.3.6. Hepatomegalia ...................................................................................30

2.3.7. Sinais cutâneos ..................................................................................30

2.3.8. Síndrome adrenogenital.....................................................................33

2.4. Complicações clínicas associadas.....................................................................33

3. Diagnóstico......................................................................................................................34

3.1. Hemograma ......................................................................................................34

3.2. Bioquímica sérica .............................................................................................34

3.2.1. Fosfatase alcalina...............................................................................34

3.2.2. Alanina aminotransferase ..................................................................35

3.2.3. Colesterol e triglicérides....................................................................35

3.3. Urinálise ...........................................................................................................36

3.4. Radiografia .......................................................................................................36

3.5. Ultra-sonografia................................................................................................37

3.6. Tomografia computadorizada...........................................................................40

4. Exames específicos..........................................................................................................41

4.1. Concentrações séricas basais de cortisol ..........................................................41

4.2. Teste de estimulação com o ACTH..................................................................41

4.3. Teste de supressão com dose baixa de dexametasona......................................43

4.4. Teste de supressão com dose alta de dexametasona.........................................45

4.5. Proporção de Cortisol: Creatinina urinários .....................................................46

4.6. Concentração de ACTH plasmática endógena .................................................47

5. Tratamento.......................................................................................................................48

5.1. Mitotano ...........................................................................................................48

5.1.1. Fase de indução .................................................................................48

5.1.2. Fase de manutenção...........................................................................49

5.2. Cetoconazol ......................................................................................................49

5.3. L-deprenil (Anipril®) ........................................................................................50

5.4. Adrenalectomia.................................................................................................50

Conclusão ............................................................................................................................52

Referências ..........................................................................................................................53

LISTA DE QUADROS E FIGURAS

Quadro 1. Hormônios hipofisários ....................................................................................12

Quadro 2. Circulação porta hipotálamo-hipófise...............................................................14

Quadro 3. Incidência de sintomas e sinais clínicos do hiperadrenocorticismo canino de

ocorrência natural ................................................................................................................27

Quadro 4. Anormalidades hematológicas, da bioquímica sérica, urinárias e radiográficas

típicas do hiperadrenocorticismo.........................................................................................39

Figura 1. Esquema da hipófise de um cão ........................................................................13

Figura 2. Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal .....................................................................15

Figura 3. Anatomia das glândulas adrenais a partir da abordagem na linha média ventral

...........................................................................................................................16

Figura 4. Região cortical e medular da glândula adrenal..................................................17

Figura 5. Secreção dos hormônios adrenocorticais pelas diferentes zonas do córtex adrenal ...........................................................................................................................18

Figura 6. (A) Macho canino castrado, com 10 anos de idade, mestiço, com

hiperadrenocorticismo de origem hipofisária; (B) Corte transversal do cérebro do cão da foto

(A) mostrando macroadenoma hipofisário que comprime gravemente as estruturas cerebrais

circundantes .........................................................................................................................21

Figura 7. Eixo hipofisário-adrenocortical em cão com hiperadrenocorticismo de origem hipofisária (HOH). Secreção excessiva de ACTH, em geral proveniente de um adenoma

hipofisário ativo, que provoca adrenomegalia bilateral e concentrações plasmáticas excessivas

de cortisol ........................................................................................................................... 22

Figura 8. Glândula hipófise e glândulas adrenais; canino. Hiperfunção secundária de um

órgão endócrino. Adenoma (A) cromófobo corticotrófico (secretor de ACTH) na glândula

hipófise e aumento bilateral das glândulas adrenais. A secreção prolongada de ACTH resultou

em hipertrofia e hiperplasia das células secretoras das zonas fasciculada e reticulada no córtex

adrenal (setas brancas) e em secreção excessiva de cortisol. Barra = 1cm .........................22

Figura 9. Eixo hipofisário-adrenocortical em cão com tumor adrenocortical ativo. Secreção

excessiva de cortisol pelo tumor adrenocortical causa supressão hipofisária, redução da

concentração plasmática de ACTH e atrofia da glândula adrenal contralateral..................23

Figura 10. Adenoma do córtex adrenal de um cão English Setter macho com 12 anos de idade

...........................................................................................................................24

Figura 11. Adenoma do córtex adrenal de um cão Hound macho, 8 anos de idade. (a) córtex

da adrenal; (b) medula da adrenal; (c) tumor ......................................................................24

Figura 12. Glândula adrenal canina. Síndrome iatrogênica de excesso de hormônio.

Hiperadrenocorticismo causado por administração prolongada de corticosteróides exógenos

resultou em atrofia, por falta de estímulo, da zona fasciculada e zona reticulada, dependentes

de ACTH, do córtex adrenal (C). A medula da adrenal (M) ocupa uma porcentagem

relativamente maior na glândula atrófica do que numa glândula adrenal normal...............25

Figura 13. Comedões, alopecia e abdômen abaulado .........................................................29

Figura 14. Poodle. Doença tipo Cushing por hipercortisolismo devido à hiperplasia

adrenocortical idiopática. A astenia muscular é evidente pelo abdômen pendular, e há alopecia

no abdômen, na região cervical ventral e na cauda .............................................................29

Figura 15. (A) Hipotricose e hiperpigmentação acentuada do tronco. (B) Poodle de colo,

apresentando padrão de alopecia avançada típico e pele hiperpigmentada. (C) Alopecia do

flanco secundária a tumor de adrenal. (D) Perda de pêlo na extremidade distal ................31

Figura 16. (A) Calcinose cutânea no abdômen ventral. (B) Calcinose cutânea ao longo da

parte caudal do dorso. (C) Estrias com ulceração focal. .....................................................31

Figura 17. (A) Diversas áreas não inflamatórias focais de alopecia associadas à piodermite,

num caso de doença iatrogênica num Labrador retriever; (B, C) Cadela Poodle miniatura que

demonstra intensa alopecia sobre o tronco e característico enrugamento da pele; (D) Cadela

Bull terrier com abdome distendido, veias subcutâneas salientes e duas lesões em face inicial

da calcinose cutânea; (E) Lesões iniciais de calcinose cutânea na virilha de um mestiço de

Labrador ...........................................................................................................................32

Figura 18. Perda de pêlo perineal e aumento de volume vulvar .........................................33

Figura 19. Médias e faixas de grupos de concentrações séricas totais da isoenzima da

fosfatase alcalina induzida por esteróides (SIAP), demonstrando que este parâmetro não

possui a especificidade necessária para que seja teste de triagem confiável para o

hiperadrenocorticismo canino..............................................................................................35

Figura 20. (A) Vista lateral da radiografia de um cão com hiperadrenocorticismo de origem

hipofisária mostrando massa adrenal calcificada cranial ao rim (seta); (B) Vista ventrodorsal

da radiografia de um cão com hiperadrenocorticismo mostrando massa adrenal calcificada

craniomedial ao rim e lateral à espinha (seta) .....................................................................37

Figura 21. (A) A ilustração diagramática da imagem ultra-sonográfica mostrada em (B),

exibindo o aspecto de carcinoma adrenal num cão com hiperadrenocorticismo. (C) Ilustração

diagramática da imagem ultra-sonográfica mostrada em (D), exibindo glândula adrenal

hiperplásica num cão com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente. (E) Ilustração

diagramática da imagem ultra-sonográfica mostrada em (F), exibindo a adrenal hiperplásica

oposta no mesmo cão, com hiperplasia adrenal bilateral. V, ventral; D, dorsal; Cr, cranial; Ca,

caudal; o símbolo no canto esquerdo superior de A, C e E é a localização e orientação do

transdutor no abdômen ventral ............................................................................................38

Figura 22. Concentrações plasmáticas médias de cortisol por radioimunoteste (RIA),

determinadas antes, e 1 hora depois da administração de ACTH sintético em cães de controle,

cães com hiperadrenocorticismo espontâneo e cães com hiperadrenocorticismo iatrogênico

...........................................................................................................................42

Figura 23. Efeitos da administração de dexametasona no eixo hipofisário-adrenocortical em

cães saudáveis e em cães com hiperadrenocorticismo de origem hipofisária ou neoplasia

adrenocortical ......................................................................................................................44

Figura 24. Padrão de respostas do cortisol plasmático durante a supressão por altas doses de

dexametasona em cães com hiperadrenocorticismo hipófise dependente ou decorrente de

tumor adrenal.......................................................................................................................46

RESUMO

O hiperadrenocorticismo, também conhecido como Síndrome de Cushing, apresenta

manifestações clínicas e anormalidades bioquímicas resultantes da exposição crônica ao

excesso de corticóides endógenos ou exógenos. Esta síndrome pode surgir espontaneamente,

decorrente de hiperplasia ou neoplasia da glândula, ou apresentar uma etiologia iatrogênica,

decorrente da administração excessiva de corticóides. Cães com hiperadrenocorticismo

geralmente desenvolvem sinais clínicos que refletem a disfunção de muitos sistemas

orgânicos, embora em alguns cães possa predominar somente um sinal clínico. O objetivo da

terapia é de conseguir o hiperadrenocorticismo subclínico, através do qual, tanto as

concentrações basais como as pós-ACTH de cortisol encontrem-se dentro da variação basal

normal.

Palavras-chave: Hiperadrenocorticismo; Cushing; corticóides.

ABSTRACT

The hyperadrenocorticism, also known as Cushing Syndrome, presents clinical signs and

biochemical abnormalities, due to chronic exposure to endogenous or exogenous corticoids

increased level. This syndrome may arise spontaneously, due to gland hyperplasia or

neoplasia, or submit an iatrogenic etiology. Generally, dogs with hyperadrenocorticism

develop clinical signs that reflect in many organic systems dysfunction, although in some

dogs only the clinical signs predominate. The purpose of therapy is to achieve the sub-clinic

hyperadrenocorticism, so that, as the basal concentrations as the cortisol after-ACTH are

within the normal basal variation.

Keywords: Hyperadrenocorticism; Cushing; corticoids.

ABSTRACT

El hiperadrenocorticismo, también conocido como Moléstia de Cushing, presenta signos

clínicos y anomalías bioquímicas resultantes de la exposición al exceso de corticoides,

endógenos o exógenos. Esta moléstia puede surgir espontáneamente, derivada de hiperplasia o

neoplasia de la glándula, o presentar una etiología iatrogénica, derivada de una excesiva

administración de corticoides. Generalmente, los perros con hiperadrenocorticismo

desarrollan señales clínicos que reflejan la disfunción de muchos sistemas orgánicos, aunque

en algunos perros solamente una señal clínica puede prevalecer. El objetivo de la terapia es de

conseguir el subclínico de hiperadrenocorticismo, de manera que, tanto las concentraciones

fundamentales cuánto las pos-ACTH de cortisol encóstrense dentro de la diferencia normal.

Palabras-clave: Hiperadrenocorticismo; Cushing; corticoides.

OBJETIVO

Demonstrar a importância da avaliação clínica e o uso de técnicas diagnósticas

corretas para identificar e tratar, satisfatoriamente, um cão com hiperadrenocorticismo.

11

INTRODUÇÃO

O hiperadrenocorticismo (doença de Cushing, síndrome de Cushing) é um distúrbio

comum do cão resultante da exposição crônica ao excesso de glicocorticóides endógenos ou

exógenos e classicamente caracteriza-se por poliúria, polidipsia, alopecia simétrica bilateral,

atrofia cutânea, pele hipotônica, fraqueza muscular esquelética, adelgaçamento significativo

da epiderme, hiperqueratose, abdome penduloso, tremores e obesidade (SCOTT et al,1996).

Esta síndrome pode ocorrer naturalmente ou ser iatrogênica. O tipo natural pode estar

associado à hiperplasia adrenocortical bilateral, neoplasia adrenocortical ou à síndrome do

ACTH ectópico. O hiperadrenocorticismo canino iatrogênico resulta da administração

excessiva de glicocorticóides com objetivo terapêutico (BUNCH et al, 1998). O prognóstico do hiperadrenocorticismo canino de ocorrência natural não tratado é

reservado. Complicações clínicas podem estar associadas tais como: hipertensão, pielonefrite,

cálculos urinários, glomerulopatias, tromboembolismo pulmonar, insuficiência cardíaca

congestiva, pancreatite, diabete melito, entre outras (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

Considerando que esta síndrome acomete principalmente animais idosos, muitos cães

morrem ou são sacrificados dentro de dois anos do diagnóstico como resultado de qualquer

das complicações mencionadas (SCOTT et al,1996).

Hiperadrenocorticismo canino 12

1. AS GLÂNDULAS ENDÓCRINAS

As glândulas endócrinas ou de secreção interna são aquelas que lançam seus produtos

secretórios (hormônios) no sangue, na linfa ou no líquido tecidual, os quais os transportam

aos órgãos alvo, suscetíveis às ações destes produtos (DYCE et al, 1997). Os hormônios

secretados podem ser proteínas, glicoproteínas, polipeptídeos, esteróides ou catecolaminas.

Além disso, uma glândula pode secretar um ou vários hormônios (BANKS, 1991).

1.1. Hipófise

De acordo com DYCE (1997), a hipófise ou glândula pituitária produz hormônios que

influenciam diretamente as atividades de outras glândulas endócrinas. Sua localização como

um apêndice do cérebro também sugere sua importância entre os mecanismos nervoso e

humoral que, em conjunto, controlam determinadas funções. Esta glândula encontra-se

suspensa abaixo do hipotálamo por um pedúnculo estreito e frágil e aloja-se numa depressão

(fossa hipofisária) do assoalho craniano, que é limitada pela crista rostral e caudal do osso.

Além disso, apresenta partes de origem e função muito diferentes.

Segundo este mesmo autor, a glândula hipófise está dividida em duas partes, o lobo

anterior (adenohipófise) e o lobo posterior (neurohipófise). Adenohipófise possui origem de

células epiteliais, enquanto neurohipófise possui origem nervosa.

Quadro 1. Hormônios hipofisários (BANKS, 1991).

Adenohipófise

Hormônio somatotrófico (somatotrofina, STH, GH, hormônio do crescimento)

Prolactina (homônio luteotrófico, LTH, hormônio lactogênico)

Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH, corticotrofina)

Hormônio folículo estimulante (FSH)

Hormônio luteinizante (LH)

Hormônio tireotrófico (TSH, hormônio estimulante da tireóide)

Pars intermedia

Hormônio melanotrófico (MSH)


Quadro 1. Hormônios hipofisários (BANKS, 1991).

Neurohipófise

Ocitocina

Hormônio antidiurético (ADH, vasopressina)

O sistema nervoso central (SNC) manifesta seu controle sobre a hipófise através do

hipotálamo via ligações nervosas ou substâncias parecidas com hormônios conhecidas como

fatores de liberação (DYCE et al, 1997).

1.1.1. Neurohipófise

Neurohipófise (lobo posterior) é formada por um crescimento inferior do hipotálamo;

o pedúnculo que persiste como uma conexão com o cérebro inclui uma extensão do terceiro

ventrículo, ou seja, a neurohipófise é uma evaginação ventral do tecido nervoso do

hipotálamo. Numerosos neurônios não mielinizados formam o trato hipotalâmico-hipofisário

(Figura 1) (DYCE et al, 1997); (BANKS, 1991).

Pars nervosa

Lúmen residual

Pars distalis

Pars intermedia

Figura 1. Esquema da hipófise de um cão (BANKS, 1991).


1.1.2. Adenohipófise

Relacionada com a produção de diversos hormônios, que são comumente designados

por siglas. A produção de todos esses hormônios é controlada por hormônios hipotalâmicos

reguladores (fatores de liberação ou inibição) (DYCE et al, 1997).

Quadro 2. Circulação porta hipotálamo-hipófise (BANKS, 1991).

Circulação porta hipotálamo-hipófise

Fator liberador do hormônio de crescimento GHRF

Fator inibidor do hormônio de crescimento GHIF

Fator liberador da prolactina PRF

Fator inibidor da prolactina PIF

Fator liberador do ACTH CRF

Fator liberador do FSH FRF

Fator liberador do LH LRF

Fator liberador do TSH TRF

A adenohipófise é formada pela pars distalis, pars intermedia e pars tuberalis

(BANKS, 1991).

1.1.2.1. Hormônio adrenocorticotrófico

O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, corticotrofina) apresenta efeitos primários

sobre a glândula adrenal para provocar a secreção dos glicocorticóides. A regulação da

liberação do ACTH é medida pelas concentrações circulantes dos glicocorticóides,

manifestando uma influência retroalimentadora negativa. A liberação de corticotrofina e a

elevação subseqüente dos glicocorticóides circulantes são afetadas pelo estresse emocional e

físico. Ainda, os níveis circulantes de glicocorticóides estão sujeitos ao ritmo circadiano da

secreção hipotalâmica e adenohipofisária (Figura 2) (BANKS, 1991).


Hipotálamo

Adenohipófise

Córtex adrenal

Mineralocorticóides

Glicocorticóides

Noradrenalina

Adrenalina

Medula adrenal ACTH

Neurohipófise

Fatores liberadores

Estímulos

Físicos Emocionais Químico (hiperglicemia) Outros

-Retroalimentação

Esteróides sexuais

Encéfalo

Figura 2. Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Fonte: http://www.elamal.com/images/enfermedades/depresion/figura22.jpg

1.2. As glândulas adrenais

Segundo DYCE (1997), o par de glândulas adrenais situa-se contra o teto do abdome,

próximo à junção toracolombar. São retroperitoniais e, em geral, de localização craniomedial

ao rim correspondente (direito ou esquerdo). Embora sua denominação esteja relacionada com


este fato, as glândulas adrenais encontram-se mais estritamente ligadas aos grandes vasos

abdominais (aorta e veia cava caudal) (Figura 3).

Veia frênico abdominal

Diafragma

Rim

Artéria e veia renais

Ureter

Artérias testiculares

ou ovarianas

Veias testiculares

ou ovarianas

Glâad

ndulas renaisGlândulaadrenai

s s

Glândulas adrenais

Veia cava caudal

Figura 3. Anatomia das glândulas adrenais a partir da abordagem na linha média ventral (BIRCHARD;

SHERDING, 1998).

Embriologicamente, as glândulas adrenais são derivadas de duas camadas

germinativas: o mesoderma e o ectoderma da crista neural (BANKS, 1991). O córtex adrenal

tem origem na crista urogenital, em comum com os diversos órgãos urinários e genitais,

assim, sua origem é mesodérmica. A medula adrenal tem origem na crista neural e, portanto,

sua origem é ectodérmica (Figura 4) (JONES et al, 2000).


Córtex

Medula

Figura 4. Região cortical e medular da glândula adrenal.

Fonte:http://www.fccj.org/campuses/north/lac/endocrine_system/adrenal_gland.jpg

1.2.1. Córtex adrenal

O córtex da adrenal é formado por células poliédricas secretoras que estão organizadas

em cordões. Os cordões estão orientados radialmente em relação à medula da adrenal. A

orientação dos cordões e algumas diferenças citológicas permitem a diferenciação das

subdivisões corticais: zona glomerulosa, zona fasciculada e zona reticulada (Figura 5)

(BANKS, 1991).


Zona glomerulosa secreta aldosterona

Zona fasciculada

Zona reticular

Cortisol e androgênios

CórtexMedula

Corte ampliado

Figura 5. Secreção dos hormônios adrenocorticais pelas diferentes zonas do córtex adrenal (GUYTON; HALL,

2002).

Mecanismos independentes regulam a secreção de aldosterona e a secreção de cortisol.

Certos fatores, como a angiotensina II, que aumentam, especialmente, a secreção de

aldosterona, provocam hipertrofia da zona glomerulosa, embora não exerçam qualquer efeito

sobre as duas outras zonas. De forma semelhante, fatores como o ACTH, que aumentam a

secreção de cortisol e dos androgênios adrenais, causam hipertrofia da zona fasciculada e da

zona reticular, porém exerce pouco, ou nenhum, efeito sobre a zona glomerulosa (GUYTON;

HALL, 2002).

1.2.1.1. Zona glomerulosa

Também é conhecida como zona arciforme e zona multiforme (BANKS, 1991). É a

camada mais externa, e apresenta grupos de células com pequena quantidade de citoplasma e

núcleos escuros centrais. Essas células secretam mineralocorticóides, dos quais a aldosterona

é o hormônio principal. Está relacionada com a retenção de sódio, perda de potássio, expansão

do volume líquido extracelular e, conseqüentemente, aumento da pressão sanguínea

(hipertensão). Esses eventos são principalmente controlados pelo sistema renina-angiotensina

(JONES et al, 2000).


Quando ocorre diminuição da pressão sanguínea ao rim, diminuição de sódio, ou

excesso de potássio, ocorre o aumento da liberação de renina pelo aparelho justaglomerular.

Parte da renina é lançada na circulação, e parte vai para o fígado que formará o

angiotensinogênio. A associação de renina e angiotensinogênio forma a angiotensina I, esta

passará pelo pulmão, aonde sofrerá ação da ECA (enzima conversora de angiotensina),

formando a angiotensina II. A angiotensina II, além de aumentar a pressão sanguínea

mediante a sua ação na musculatura lisa (promove vasoconstrição, aumentando a resistência

periferia), estimula diretamente a produção de aldosterona pela zona glomerulosa (CARLTON; McGAVIN, 1995).

1.2.1.2. Zona fasciculada

É a zona mais larga do córtex, apresentando cordões de células maiores com um

citoplasma mais abundante e repleto de lipídeos, o que dá a célula um aspecto mais

vacuolado. Essa zona é principalmente responsável pela secreção de cortisol, embora outros

corticosteróides tenham atividade glicocorticóide (cortisona, corticosterona). (JONES et al,

2000). O cortisol é transportado para o sangue ligado a uma globulina plasmática, a

transcortina ou globulina receptora de corticosteróides (CBG), apresentando diversos efeitos

sobre os tecidos corporais (BANKS, 1991).

O cortisol inibe a ação da insulina, causando a elevação da glicose circulante

(hiperglicemia) e a diminuição da utilização periférica de glicose. A glicogênese e a

gliconeogênese completam a elevação da liberação de glicose. (BANKS, 1991). Além disso,

ocorre uma elevação no catabolismo (degradação; quebra de substâncias) de proteínas e de

lipídeos.

Os glicocorticóides também têm ação antiinflamatória e levam a um aumento no

número de neutrófilos circulantes, redução dos eosinófilos circulantes, inibição da ativação

dos macrófagos e diminuição nos linfócitos T circulantes e nos tecidos. Essas substâncias

também limitam o aumento da permeabilidade vascular na inflamação. O cortisol é liberado

pela ação do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) hipofisário (JONES et al, 2000).


1.2.1.3. Zona reticulada

Zona mais interna do córtex adrenal, constituída por agregados de células que não

possuem vacúolos citoplasmáticos. Esta região é responsável pela secreção dos andrógenos,

que são produzidos tanto no macho quanto na fêmea (JONES et al, 2000).

1.2.2. Medula adrenal

A medula adrenal é derivada embriologicamente da crista neural e faz parte do sistema

cromafim (JONES et al, 2000). Os constituintes primários da medula incluem as células

glandulares, as células ganglionares, as vênulas e os capilares. O citoplasma é basófilo e

contém pequenos grânulos cromafins. Como resultado desta reação cromafim, as células

também são chamadas de cromafins ou células feocrômicas. Esta reatividade é devida à

presença de aminas biogênicas (catecolaminas), epinefrina (adrenalina) e norepinefrina

(noradrenalina) (BANKS, 1991). Esses dois hormônios têm efeito na manutenção ou elevação

da pressão sanguínea (JONES et al, 2000).


2. HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

O hiperadrenocorticismo canino (síndrome de Cushing) foi descrito pela primeira vez

por Harvey Cushing, um neurocirurgião de Boston, Estados Unidos (JONES et al, 2000).

Refere-se às manifestações clínicas e às anormalidades bioquímicas que resultam de

exposição crônica a um excesso de glicocorticóides (BIRCHARD; SHERDING, 1998). A

doença é insidiosa e vagarosamente progressiva, podendo resultar de vários mecanismos

patogênicos diferentes (CARLTON; McGAVIN, 1995).

2.1. Etiologia

2.1.1. Hiperadrenocorticismo hipófise-dependente

Esta é a causa mais comum do distúrbio de ocorrência natural, respondendo por 85%

dos casos (BIRCHARD; SHERDING, 1998). Hiperadrenocorticismo hipófise-dependente

resulta da secreção excessiva de ACTH pela hipófise, provocando hiperplasia adrenocortical

bilateral e excesso de secreção de cortisol (WILKINSON; HARVEY, 1997). A inibição

normal por feedback da secreção de ACTH por níveis fisiológicos de glicocorticóides

desaparece. Assim, a secreção excessiva de ACTH persiste, apesar da elevação da secreção

adrenocortical de cortisol (BUNCH et al, 1998).

De acordo com este mesmo autor, pequena porcentagem desses cães (10 a 15%)

apresenta tumores hipofisários grandes (macrotumores com mais de 10mm de diâmetro).

Estes tumores apresentam potencial para comprimir ou invadir estruturas adjacentes e

provocar sintomatologia nervosa à medida que eles se expandem dorsalmente para o

hipotálamo e tálamo (Figuras 6, 7 e 8).

A

B


Figura 6. (A) Macho canino castrado, com 10 anos de idade, mestiço, com hiperadrenocorticismo de origem

hipofisária; (B) Corte transversal do cérebro do cão da foto (A) mostrando macroadenoma hipofisário que

comprime gravemente as estruturas cerebrais circundantes (BUNCH et al, 1998).

Figura 7. Eixo hipofisário-adrenocortical em cão com hiperadrenocorticismo de origem hipofisária (HOH).

Secreção excessiva de ACTH, em geral proveniente de um adenoma hipofisário ativo, que provoca

adrenomegalia bilateral e concentrações plasmáticas excessivas de cortisol (BUNCH et al, 1998).

Cão com HOH Hipófise

ACTH Cortisol

Glândulas adrenais

A


Figura 8. Glândula hipófise e glândulas adrenais; canino. Hiperfunção secundária de um órgão endócrino.

Adenoma (A) cromófobo corticotrófico (secretor de ACTH) na glândula hipófise e aumento bilateral das

glândulas adrenais. A secreção prolongada de ACTH resultou em hipertrofia e hiperplasia das células secretoras

das zonas fasciculada e reticulada no córtex adrenal (setas brancas) e em secreção excessiva de cortisol.

Barra = 1cm (CARLTON; McGAVIN, 1995).

2.1.2. Tumores adrenocorticais funcionais

Esses tumores são observados em aproximadamente 15% dos cães com síndrome de

Cushing espontânea. Cerca de 50% dos tumores adrenocorticais são benignos (BIRCHARD;

SHERDING, 1998).

Tumores adrenocorticais funcionais secretam quantidades excessivas de cortisol,

independente do controle hipofisário (ETTINGER; FELDMAN, 1997). O cortisol produzido

por estes tumores suprime o CRH hipotalâmico e as concentrações plasmáticas de ACTH

circulantes, provocando atrofia da adrenal não comprometida. Essa atrofia provoca assimetria

no tamanho da glândula adrenal, que pode ser identificada por ultra-sonografia abdominal

(BUNCH et al, 1998).

Entretanto, muitos destes tumores preservam receptores do ACTH, pois respondem à

administração deste hormônio. Esses tumores geralmente são reativos a manipulação do eixo

hipotalâmico-hipofisário com agentes farmacológicos como a dexametasona (Figuras 9, 10 e

11) (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

Cão com TA

Hipófise

ACTHCortisol

Glândulas adrenais


Figura 9. Eixo hipofisário-adrenocortical em cão com tumor adrenocortical ativo. Secreção excessiva de cortisol

pelo tumor adrenocortical causa supressão hipofisária, redução da concentração plasmática de ACTH e atrofia da

glândula adrenal contralateral (BUNCH et al, 1998).

Figura 10. Adenoma do córtex adrenal de um cão English Setter macho com 12 anos de idade (JONES et al,

2000).

a

c

b

Figura 11. Adenoma do córtex adrenal de um cão Hound macho, oito anos de idade. (a) córtex da adrenal; (b)

medula da adrenal; (c) tumor (JONES et al, 2000).


2.1.3. Hiperadrenocorticismo iatrogênico

O hiperadrenocorticismo iatrogênico é resultado da administração excessiva de

glicocorticóides com objetivos terapêuticos (SCOTT et al, 1996).Também pode ocorrer em

conseqüência do uso prolongado de esteróides, seja por via oral, injetável ou tópica (olhos,

orelhas, pele), principalmente em pequenos animais (com peso inferior a 10 kg) (BUNCH et

al, 1998).

Não apresenta predileções por idade, sexo ou raça. Ocorre mais comumente em cães

com prurido crônico, pois apresentam maior possibilidade de serem medicados com

corticosteróides sistêmicos em longo prazo (SCOTT et al, 1996).

Como o eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenocortical está normal, a administração

excessiva e prolongada de glicocorticóides inibe o CRH hipotalâmico e as concentrações de

ACTH plasmáticas circulantes, provocando atrofia adrenocortical bilateral. Nestes animais, os

resultados de testes de estimulação pelo ACTH são condizentes com hipoadrenocorticismo

apesar das manifestações clínicas de hiperadrenocorticismo (Figura 12) (BUNCH et al, 1998).

C

M

Figura 12. Glândula adrenal canina. Síndrome iatrogênica de excesso de hormônio. Hiperadrenocorticismo

causado por administração prolongada de corticosteróides exógenos resultou em atrofia, por falta de estímulo, da

zona fasciculada e zona reticulada, dependentes de ACTH, do córtex adrenal (C). A medula da adrenal (M)

ocupa uma porcentagem relativamente maior na glândula atrófica do que numa glândula adrenal normal

(CARLTON; McGAVIN, 1995).


2.1.4. Síndrome do ACTH ectópico

É um termo usado para descrever condições nas quais o hiperadrenocorticismo esteja

associado à neoplasia não-hipofisária e não-adrenocortical. Em humanos, esta síndrome

compreende um grupo variável de tumores que são capazes de sintetizar e secretar ACTH,

causando hiperplasia adrenocortical e hipercortisolismo. Os tumores com potencial para

causar a síndrome do ACTH ectópico são: carcinomas das células em grãos de aveia (células

pequenas) do pulmão, timoma, tumores das células das ilhotas pancreáticas, tumores

carcinóides (pulmões, intestino, pâncreas, ovários), carcinoma medular da tireóide e

feocromocitoma. No cão, esta síndrome parece ser rara e foi relatada em associação ao

linfossarcoma e carcinoma bronquial (SCOTT et al, 1996).

2.2. Predisposição

Hiperadrenocorticismo é uma doença de cães de meia idade e idosos, no entanto a

idade varia de seis meses a 20 anos. Animais com idade inferior a um ano com

hiperadrenocorticismo são raros (SCOTT et al, 1996), (BIRCHARD; SHERDING, 1998).

Todas as raças de cães podem ser afetadas, incluindo os mestiços, porém existe uma

predisposição racial entre os Poodles, Dachshunds, Boston terriers e Boxers. Não se observa

nenhuma predileção sexual nos cães com hiperadrenocorticismo hipofisário dependente.

Contrariamente, 70% dos cães com tumores adrenais são fêmeas (SCOTT et al, 1996).

Hiperadrenocorticismo hipófise-dependente é mais comum em cães menores, 75%

deles pesam menos de 20 kg. Aproximadamente 45 a 50% dos cães com tumor adrenocortical

funcionais pesam mais de 20 kg (BUNCH et al, 1998).

2.3. Manifestações clínicas

Devido aos efeitos multissistêmicos do excesso prolongado de glicocorticóides, os

cães com hiperadrenocorticismo geralmente desenvolvem manifestações clínicas que refletem

a disfunção de muitos sistemas orgânicos, embora em alguns casos possa predominar somente

um sinal clínico (poliúria, letargia ou alopecia), tornando mais difícil o diagnóstico clínico de

hiperadrenocorticismo. Além do excesso de cortisol, os efeitos compressivos da neoplasia

hipofisária ou adrenal (e suas metástases) podem também contribuir para as manifestações

clínicas observadas em alguns cães (BIRCHARD; SHERDING, 1998).


Segundo este mesmo autor, as manifestações clínicas do hiperadrenocorticismo canino

podem ser de leves a graves. Nos casos de doença leve, as manifestações clínicas podem ser

intermitentes com períodos de remissão e recidiva. Outros cães, entretanto, especialmente os

portadores de carcinoma adrenocortical, podem apresentar um início e progressão rápida da

doença. Além disso, muitos desses cães não desenvolvem as manifestações clínicas

dermatológicas proeminentes.

Quadro 3. Incidência de sintomas e manifestações clínicas do hiperadrenocorticismo canino de ocorrência

natural (ZERBE, 2000).

Manifestações clínicas Porcentagem aproximada

Polidipsia e poliúria 85%

Abdômen pêndulo 70%

Hepatomegalia 70%

Perda de pêlos 65%

Letargia 60%

Polifagia 60%

Fraqueza muscular 60%

Anestro 55%

Obesidade 50%

Atrofia muscular 35%

Comedões 35%

Ansiedade 30%

Atrofia testicular 30%

Hiperpigmentação 20%

Calcinose cutânea 10%

Paralisia do nervo facial 05%


2.3.1. Sistema urinário

Poliúria e polidipsia (acima de 100ml/kg/dia de ingestão de água) freqüentemente são

manifestações iniciais de hiperadrenocorticismo e podem anteceder mudanças cutâneas

(SCOTT et al, 1996). Além disso, o cortisol pode aumentar a velocidade de filtração

glomerular e inibir os efeitos do hormônio antidiurético nos túbulos renais, podendo também

afetar a liberação deste hormônio (SHAW; IHLE, 1997). A densidade urinária pode

encontrar-se diminuída (1,005-1,010) (WILKINSON; HARVEY, 1997).

Esporadicamente, observa-se infecção do trato urinário inferior, relacionada ao

excesso de cortisol e seu efeito imunossupressor (BIRCHARD; SHERDING, 1998).

2.3.2. Sistema respiratório

Cães com hiperadrenocorticismo são freqüentemente observados com falta de ar ou

com freqüência respiratória rápida, quando em repouso. Estes animais apresentam-se com

aumento da deposição de gordura sobre o tórax, juntamente com a depleção e astenia dos

músculos envolvidos na respiração (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

2.3.3. Sistema endócrino

Esporadicamente, o efeito antiinsulínico induzido pelos glicocorticóides pode proceder

a um quadro de diabete melito e as manifestações clínicas associadas de poliúria, polidipsia,

perda de peso e polifagia. Apenas 5% dos cães portadores de hiperadrenocorticismo

apresentam-se com diabete melito evidente (BIRCHARD; SHERDING, 1998), (ETTINGER;

FELDMAN, 1997).

2.3.4. Dilatação abdominal

O abdômen penduloso é resultante de fatores cumulativos como o aumento do peso do

conteúdo abdominal e o decréscimo do vigor muscular. O catabolismo protéico é o

responsável pela depleção muscular. Dessa forma, os músculos abdominais, enfraquecidos

pelos efeitos dos glicocorticóides, não conseguem evitar a protuberância do ventre (Figuras 13

e 14) (ETTINGER; FELDMAN, 1997).


Figura 13. Comedões, alopecia e abdômen abaulado (SCOTT et al, 1996).

Figura 14. Poodle. Doença tipo Cushing por hipercortisolismo devido à hiperplasia adrenocortical idiopática. A

astenia muscular é evidente pelo abdômen pendular, e há alopecia no abdômen, na região cervical ventral e na

cauda (CARLTON; McGAVIN, 1995).

2.3.5. Sistema neuromuscular

As manifestações do sistema nervoso central podem ser causadas pelos efeitos

compressivos de neoplasias hipofisárias em expansão. O sinal neurológico mais comum é

uma atitude apática e indiferente (torpor). Manifestações adicionais incluem inapetência,


andar sem rumo, ataxia, pressionamento de cabeça, andar em círculos e alterações de

comportamento. No caso de compressão grave do hipotálamo, desenvolvem-se anormalidades

relacionadas à disfunção do sistema nervoso autônomo, como adipsia, perda da regulação da

temperatura e freqüência cardíaca anormal (BUNCH et al, 1998).

A fraqueza muscular é comum e resulta da emaciação muscular secundária aos efeitos

catabólicos do excesso de glicocorticóide (BIRCHARD; SHERDING, 1998).

2.3.6. Hepatomegalia

A ocorrência de hepatomegalia por esteróides implica numa elevação crônica nos

glicocorticóides circulantes. É típica do hiperadrenocorticismo, contribuindo para a dilatação

abdominal. O fígado mais volumoso é facilmente palpável, devido aos músculos abdominais

debilitados (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

2.3.7. Sinais cutâneos

As mudanças cutâneas ocorrem na maioria dos casos de hiperadrenocorticismo. A

mudança mais comum ocorre na pelagem, que precocemente perde seu brilho e aspecto

saudável. Com o tempo, ocorre hipotricose e alopecia, sendo simétricos na maioria dos casos

(SCOTT et al, 1996).

Os efeitos antimitóticos, antienzimáticos e o de catabolismo protéico dos

glicocorticóides resultam em uma série de alterações da pele. Os sinais cutâneos incluem:

atrofia cutânea, pele hipotônica, hiperpigmentação, contusões fáceis (petéquias e equimoses),

flebectasias, seborréia (seca ou oleosa), comedões, cicatrização deficiente de feridas,

piodermite bacteriana e estrias (WILKINSON; HARVEY, 1997).

Através das alterações estruturais protéicas, as fibras de elastina e de colágeno

transformam-se em locais atraentes para a mineralização, resultando na calcinose cutânea

(SCOTT et al, 1996). Os locais de predileção da calcinose cutânea são o dorso e as regiões

inguinal e axilar (Figuras 15, 16 e 17) (WILKINSON; HARVEY, 1997).


D

BA

C

Figura 15. (A) Hipotricose e hiperpigmentação acentuada do tronco. (B) Poodle de colo, apresentando padrão de

alopecia avançada típico e pele hiperpigmentada. (C) Alopecia do flanco secundária a tumor de adrenal. (D)

Perda de pêlo na extremidade distal (SCOTT et al, 1996).

BA C

Figura 16. (A) Calcinose cutânea no abdômen ventral. (B) Calcinose cutânea ao longo da parte caudal do dorso.

(C) Estrias com ulceração focal (SCOTT et al, 1996).


BA

C D

E

Figura 17. (A) Diversas áreas não inflamatórias focais de alopecia associadas à piodermite, num caso de doença

iatrogênica num Labrador retriever; (B, C) Cadela Poodle miniatura que demonstra intensa alopecia sobre o

tronco e característico enrugamento da pele; (D) Cadela Bull terrier com abdome distendido, veias subcutâneas

salientes e duas lesões em face inicial da calcinose cutânea; (E) Lesões iniciais de calcinose cutânea na virilha de

um mestiço de Labrador (WILKINSON; HARVEY, 1997).


2.3.8. Síndrome adrenogenital

A secreção excessiva de hormônios sexuais, especialmente andrógenos, pode ocorrer

no córtex adrenal em decorrência de hiperadrenocorticismo por qualquer causa. Esse excesso

de andrógenos em cães resulta em um desenvolvimento sexual masculino precoce, atrofia

testicular e na oclusão prematura das epífises dos ossos longos. Nas fêmeas, ocorre mais

comumente, hipertrofia do clitóris e anestro (JONES et al, 2000). O aumento do volume do

clitóris não é visto no hiperadrenocorticismo iatrogênico (Figura 18) (SCOTT et al, 1996).

Figura 18. Perda de pêlo perineal e aumento de volume vulvar (SCOTT et al, 1996).

2.4. Complicações clínicas associadas

Vários problemas podem desenvolver-se secundariamente ao uso prolongado de

esteróides, sendo o mais preocupante o tromboembolismo pulmonar. Outras complicações

associadas ao hiperadrenocorticismo em cães incluem: hipertensão sistêmica; pielonefrite;

cálculos vesicais; glomerulonefropatia, proteinúria; insuficiência cardíaca congestiva;

pancreatite; diabete melito e a síndrome do macrotumor hipofisário (BUNCH et al, 1998).

Hiperadrenocorticismo canino

34

3. DIAGNÓSTICO

Em qualquer cão com suspeita de hiperadrenocorticismo deve ser realizada uma

avaliação detalhada, devendo incluir: hemograma completo; perfil bioquímico; urinálise e

ultra-sonografia abdominal. Os resultados desses exames vão aumentar ou diminuir o índice

de suspeita de hiperadrenocorticismo. Também irão identificar problemas comuns associados,

como por exemplo infecções do trato urinário e, no caso da ultra-sonografia abdominal,

proporcionar informações importantes relacionadas à localização do distúrbio (BUNCH et al,

1998).

3.1. Hemograma

Comumente, no hemograma se observa leucocitose, neutrofilia, linfopenia e

eosinopenia. Também pode ser visto eritrocitose (policitemia), células vermelhas nucleadas,

trombocitose e hipersegmentação dos núcleos neutrofílicos, este último pelo fato dos

glicocorticóides retardarem a migração neutrofílica normal para os tecidos (MEYER et al,

1995).

3.2. Bioquímica sérica

3.2.1. Fosfatase alcalina

No hiperadrenocorticismo canino, geralmente, o nível de fosfatase alcalina sérica está

elevado (80 a 95% dos casos) (SCOTT et al, 1996). Não existe correlação entre a atividade da

fosfatase alcalina e a gravidade do hiperadrenocorticismo, a resposta à terapia ou ao

prognóstico. A atividade da fosfatase alcalina pode estar normal em alguns cães com

hiperadrenocorticismo, e o aumento não é patognomônico. Similarmente, o aumento da

isoenzima da fosfatase alcalina induzido por esteróides também pode ocorrer em vários outros

distúrbios, como diabete melito, hepatopatias primárias e outras doenças não adrenais (Figura

19) (BUNCH et al, 1998).


35

10.000 11.000

4.560

6

3.060 2.578

63

2.334

736

x 1.683 x 1.000

x

x

634

100

10

1

0,1 0,1 0,1

Diabete Melito

Hiperadrenocorticismo espontâneo

Terapia por glicocorticóide

exógeno

Hepatopatia

Figura 19. Médias e faixas de grupos de concentrações séricas totais da isoenzima da fosfatase alcalina induzida

por esteróides (SIAP), demonstrando que este parâmetro não possui a especificidade necessária para que seja

teste de triagem confiável para o hiperadrenocorticismo canino (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

3.2.2. Alanina aminotransferase

A atividade sérica da alanina aminotransferase (ALT) em geral está aumentada em

cães com síndrome de Cushing. Geralmente, esta elevação é pouco importante, acreditando-se

que ocorra secundariamente à lesão hepática causada pelo acúmulo de glicogênio, ou por

interferências com o fluxo sanguíneo hepático (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

3.2.3. Colesterol e triglicérides

De acordo com ETTINGER (1997), o estímulo de lipólise por glicocorticóides

provoca elevações nas concentrações sanguíneas de triglicérides e colesterol.


36

3.3. Urinálise

A urinálise é talvez um dos estudos iniciais mais importantes na avaliação de cão com

hiperadrenocorticismo. A anormalidade mais freqüente é o achado de urina diluída (densidade

específica inferior a 1,010), que ocorre em 85% dos casos (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

Além de avaliar a densidade específica da urina, pode-se avaliar também a presença de

glicosúria, na presença de diabete melito; proteinúria e alterações compatíveis com infecção

do trato urinário (BUNCH et al, 1998).

3.4. Radiografia

Tumores adrenais são difíceis de detectar radiograficamente, a menos que se associem

a aumento de tamanho adrenal significativo (maior ou igual a 20mm) ou classificação. Em

alguns animais com neoplasia adrenocortical, pode ser observada radiograficamente

hepatomegalia, calcinose cutânea ou osteoporose, mas isso também pode ser observado em

casos de doenças hipófise-dependente (FOSSUM et al, 2005).

Os achados radiográficos mais compatíveis com hiperadrenocorticismo são o aumento

do contraste abdominal em virtude de maior distribuição de gordura no abdome;

hepatomegalia provocada por hepatopatia esteróide; vesícula urinária aumentada pelo estado

poliúrico e calcificação distrófica da traquéia, dos brônquios e ocasionalmente da pele


Além disso, os glicocorticóides tem efeito catabólico sobre a matriz óssea, aumentam

a excreção urinária de cálcio e inibem a absorção gastrointestinal de cálcio, pela interferência

com a ação da vitamina D. Assim, a depleção da matriz, acompanhada pela perda de mineral,

pode ser a causa da osteoporose (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

Segundo este mesmo autor, as radiografias torácicas devem ser avaliadas em busca de

evidência de metástases pulmonares de carcinoma adrenocortical, que ocorre em pequena

porcentagem destes cães. Outra preocupação é o tromboembolismo pulmonar (Figura 20).


37

BA

Figura 20. (A) Vista lateral da radiografia de um cão com hiperadrenocorticismo de origem hipofisária

mostrando massa adrenal calcificada cranial ao rim (seta); (B) Vista ventrodorsal da radiografia de um cão com

hiperadrenocorticismo mostrando massa adrenal calcificada craniomedial ao rim e lateral à espinha (seta)


3.5. Ultra-sonografia

A ultra-sonografia é útil para avaliar o tamanho, a ecogenicidade e a forma das

glândulas adrenais. É um valioso processo de diagnóstico em cães com suspeita de

hiperadrenocorticismo hipófise dependente (FOSSUM et al, 2005).

De acordo com este mesmo autor, em cães adultos, a glândula adrenal normal tem

dois a três centímetros de comprimento, um centímetro de largura e cinco milímetros de

espessura. Ambas as adrenais devem ser examinadas por imagem rotineiramente em cães com

hiperadrenocorticismo, pois uma glândula adrenal normal não exclui a possibilidade de um

tumor adrenocortical funcional lateral (Figura 21).


38

F

D

B

C

E

A

Diafragma

Fígado

Ad.

Aorta

Adrenal

Adrenal

Rim

Rim

Rim

Transversal Ventral Esquerdo

Longitudinal Ventral Direito

Oblíquo Ventral Esquerdo

Figura 21. (A) A ilustração diagramática da imagem ultra-sonográfica mostrada em (B), exibindo o aspecto de

carcinoma adrenal num cão com hiperadrenocorticismo. (C) Ilustração diagramática da imagem ultra-

sonográfica mostrada em (D), exibindo glândula adrenal hiperplásica num cão com hiperadrenocorticismo

hipófise-dependente. (E) Ilustração diagramática da imagem ultra-sonográfica mostrada em (F), exibindo a

adrenal hiperplásica oposta no mesmo cão, com hiperplasia adrenal bilateral. V, ventral; D, dorsal; Cr, cranial;

Ca, caudal; o símbolo no canto esquerdo superior de A, C e E é a localização e orientação do transdutor no

abdômen ventral (ETTINGER; FELDMAN, 1997).


39

Quadro 4. Anormalidades hematológicas, da bioquímica sérica, urinárias e radiográficas típicas do

hiperadrenocorticismo (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

Teste Anormalidades

Hemograma completo Leucocitose

Neutrofilia

Linfopenia

Eosinopenia

Bioquímica sérica Aumento da fosfatase alcalina (algumas vezes extremamente alto)

Aumento da ALT

Aumento do colesterol

Aumento da glicemia

Ácidos biliares anormais

Lipemia

Urinálise Densidade específica urinária < 1,010, freqüentemente < 1,008

Infecção do trato urinário

Glicosúria (< 10% dos casos)

Hepatomegalia

Contraste abdominal excelente

Ventre penduloso

Bexiga distendida

Osteoporose

Calcinose cutânea / calcificação distrófica

Calcificação adrenal (em geral tumor adrenal)

Insuficiência cardíaca congestiva (rara)

Radiografia /

Ultra-sonografia

Tromboembolismo pulmonar (raro)

Traquéia e brônquios principais calcificados

Metástase pulmonar de carcinoma adrenal


40

Quadro 4. Anormalidades hematológicas, da bioquímica sérica, urinárias e radiográficas típicas do

hiperadrenocorticismo (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

Diversos Baixas concentrações de T3 / T4

Hipertensão

3.6. Tomografia computadorizada

A tomografia computadorizada é o método mais preciso e confiável para obter-se

imagens de glândulas adrenais, acompanhado por ultra-sonografia diagnóstica e radiografia

simples. No caso da tomografia computadorizada, pode-se identificar a localização do tumor

adrenal e as evidências de metástase na maioria dos casos. Os tumores hipofisários superiores

a 1cm de diâmetro (macroadrenomas ou macroadenocarcinomas) são relativamente fáceis de

definir na tomografia computadorizada (BIRCHARD; SHERDING, 1998).


41

4. EXAMES ESPECÍFICOS

4.1. Concentrações séricas basais de cortisol

A determinação do cortisol plasmático basal (matutino) tem, por si, pouco valor

diagnóstico, devido à flutuação constante por todo o dia. A concentração média do cortisol

plasmático de animais (em repouso) portadores de hiperadrenocorticismo canino situa-se,

significativamente, acima da concentração de cães normais. Cães com síndrome de Cushing

têm maior freqüência de picos de cortisol, bem como quantidades maiores de cortisol em cada

pico. Na maioria das vezes, estes picos resultam em concentrações plasmáticas de cortisol que

são superiores aos valores normais (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

Porém, existem algumas considerações importantes quando os níveis de cortisol

sanguíneo são interpretados: laboratórios diferentes podem variar em seus valores normais e

anormais; o estresse e doenças não-adrenais podem elevar acentuadamente os níveis de

cortisol sanguíneo; os níveis do cortisol podem variar com a idade do paciente; ocorre

secreção episódica de cortisol em cães normais e em cães com hiperadrenocorticismo e

medidas simples do cortisol sanguíneo são de valor limitado no diagnóstico do

hiperadrenocorticismo (SCOTT et al, 1996).

4.2. Teste de estimulação com o ACTH

O teste de estimulação pelo ACTH (teste de resposta ao ACTH) tem sido utilizado

para o diagnóstico de hiperadrenocorticismo e é o melhor teste para diferenciar a síndrome de

Cushing espontânea da iatrogênica (SCOTT et al, 1996). Este teste identifica

hiperadrenocorticismo em aproximadamente 60% dos cães com tumor adrenal e 80 a 85% dos

cães com tumor hipofisário. Alguns cães com hiperadrenocorticismo apresentam resultados

normais. Os resultados desse teste não distinguem hiperadrenocorticismo de origem

hipofisária e tumor adrenocortical funcionante (BUNCH et al, 1998).

Cães com síndrome de Cushing hipófise-dependente apresentam hiperplasia da adrenal

secundária à estimulação crônica e excessiva pelo ACTH. Estas adrenais hiperplásicas têm a

capacidade de sintetizar quantidades excessivas de cortisol. Cães com neoplasias

adrenocorticais funcionais (adenomas e carcinomas) possuem capacidade similarmente

anormais de sintetizar cortisol (ETTINGER; FELDMAN, 1997).


42

Para a realização deste teste, primeiramente é feita a coleta de uma amostra (cortisol

basal), seguindo pode-se utilizar uma gelatina aquosa de ACTH (Cortigel-40®) na dose de

2,2UI/kg por via intramuscular, coletando-se uma outra amostra duas horas após a

administração. Alternativamente, o ACTH sintético (Cortrosyn®) na dose de 0,25mg/cão por

via intramuscular, coletando-se uma outra amostra uma hora após a administração, também

proporciona resultados confiáveis (SCOTT et al, 1996).

As faixas de referência para as concentrações basais de cortisol situam-se entre 0,5 e

6,0μg/dl, e a concentração normal do cortisol pós-estimulação situa-se entre 6 e 17μg/dl. Os

valores pós-estimulação entre 17 e 22μg/dl são considerados limites, e os iguais ou superiores

a 22μg/dl são consistentes com o diagnóstico de hiperadrenocorticismo (ETTINGER;

FELDMAN, 1997).

Um cão com os sinais apropriados, com resultados rotineiros para a síndrome de

Cushing nos testes laboratoriais, e com concentração baixa-normal para o cortisol basal e

pouca ou nenhuma resposta ao ACTH exógeno provavelmente estará com

hiperadrenocorticismo iatrogênico (Figura 22) (MEYER et al, 1995).

30

35

Cor

tisol

pla

smát

ico

(μg/

dl)

20

25

15

10

0

5 Cães com Cushing iatrogênico

Cortisol plasmático pós estimulação

Cortisol plasmático basal

Tempo

Figura 22. Concentrações plasmáticas médias de cortisol por radioimunoteste (RIA), determinadas antes, e uma

hora depois da administração de ACTH sintético em cães de controle, cães com hiperadrenocorticismo

espontâneo e cães com hiperadrenocorticismo iatrogênico (ETTINGER; FELDMAN, 1997).


43

4.3. Teste de supressão com dose baixa de dexametasona

O teste de supressão da dexametasona com dose baixa atualmente é o método de

escolha para confirmar um diagnóstico de hiperadrenocorticismo canino espontâneo (SCOTT

et al, 1996). Ele não identifica o hiperadrenocorticismo iatrogênico nem é utilizado para

verificar a resposta do cão ao tratamento medicamentoso (BUNCH et al, 1998). A

dexametasona é um glicocorticóide sintético potente e se administrado em pequenas doses,

inibe a secreção do ACTH pela hipófise que, por sua vez, diminui a secreção de cortisol

endógeno dentro de duas a três horas e estes hormônios permanecem suprimidos por um ou

dois dias (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

A administração de uma dose reduzida de dexametasona em um cão com tumor

hipofisário suprime rápida e variavelmente a concentração plasmática de cortisol; porém ela

não é mais suprimida oito horas após a administração de dexametasona. Assim, o tumor

hipofisário é relativamente resistente aos efeitos da dexametasona quando comparado com a

resposta observada em cães normais (BUNCH et al, 1998).

Neoplasias adrenocorticais funcionais secretam cortisol de forma autônoma. O

cortisol, secretado em excesso e causador de manifestações clínicas da síndrome de Cushing,

suprime a secreção do ACTH endógeno. Estes tumores funcionam independentemente do

controle do ACTH, e a administração da dexametasona não teria efeito demonstrável na

concentração plasmática de cortisol (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

O resultado anormal do teste de supressão com dose baixa de dexametasona,

isoladamente, não confirma hiperadrenocorticismo. Os resultados podem ser alterados por

administração simultânea de drogas anticonvulsivantes, estresse, glicocorticóides exógenos e

doenças não ligadas à adrenal. Para a realização do teste é importante que o animal seja

mantido com estresse mínimo e outros procedimentos não deverão ser realizados antes da

conclusão do teste (BUNCH et al, 1998).

Um protocolo comumente utilizado para o teste de supressão da dexametasona em

dose baixa é colher amostras de cortisol plasmático ou sérico antes, quatro e oito horas após a

administração intravenosa de 0,01mg/kg de dexametasona (ETTINGER; FELDMAN, 1997),

(SCOTT et al, 1996).

A concentração plasmática de cortisol oito horas após a administração de

dexametasona é utilizada para a confirmação de hiperadrenocorticismo. Cães normais

apresentam valores de cortisol plasmático inferiores a 1μg/dl, enquanto cães com tumor

hipofisário e tumor adrenocortical funcionante têm concentrações plasmáticas de cortisol


44

iguais a 1,4μg/dl ou maiores, oito horas após a administração de dexametasona.

Concentrações de cortisol entre 1 e 1,4μg/dl não são diagnósticas e, neste caso, o clínico deve

apoiar-se em outras informações para determinar se o hiperadrenocorticismo é o diagnóstico

correto (BUNCH et al, 1998).

Segundo este mesmo autor, doses baixas de dexametasona suprimem a secreção

hipofisária de ACTH e as concentrações plasmáticas de cortisol em aproximadamente 60%

dos cães com tumor hipofisário durante as primeiras duas a seis horas após o teste. A

supressão não ocorre em cães com tumor adrenocortical funcionante nem em 40% dos cães

com tumor hipofisário (Figura 23).

Cortisol (-)

CÃO NORMAL Hipófise

ACTH (+)

Glândulas adrenais

Dexametasona

[Cortisol]

(-)

[ACTH]

HIPERADRENOCORTICISMO DE ORIGEM HIPOFISÁRIA

[Cortisol]

Microadenoma Dexametasona

[ACTH]

Variável (-)

Depois [Cortisol]

±± Depois

[ACTH]

Hiperplasia bilateral

NEOPLASIA ADRENOCORTICAL

[Cortisol] (-)

[ACTH]

[Cortisol]

Tumor adrenal

[ACTH]

Dexametasona (-)


45

Figura 23. Efeitos da administração de dexametasona no eixo hipofisário-adrenocortical em cães saudáveis e em

cães com hiperadrenocorticismo de origem hipofisária ou neoplasia adrenocortical (BUNCH et al, 1998).

4.4. Teste de supressão com dose alta de dexametasona

O teste de supressão da dexametasona com dose alta é o método de escolha para

diferenciar entre o hiperadrenocorticismo dependente da hipófise e aquele causado por

neoplasia adrenocortical em cães (SCOTT et al, 1996).

Tumores adrenocorticais independem do ACTH hipofisário, portanto,

independentemente da dose, a dexametasona nunca deverá suprimir a concentração

plasmática de cortisol. Por outro lado, a supressão da secreção de ACTH por um tumor

hipofisário induzida pela dexametasona é variável e pode depender da dose de dexametasona

utilizada. A administração de doses cada vez maiores deve por fim suprir a secreção de

ACTH na maioria dos cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente.

Aproximadamente 25% dos cães com tumor hipofisário e quase 100% dos cães com tumor

adrenocortical não apresentam supressão (BUNCH et al, 1998).

O protocolo para a supressão por dose elevada de dexametasona, geralmente utilizado,

consiste na coleta de amostras de sangue antes, e oito horas depois da administração de

0,1mg/kg por via intravenosa de dexametasona. A supressão é definida como a concentração

plasmática de cortisol de oito horas inferior a 50% da concentração basal (ETTINGER;

FELDMAN, 1997), (SCOTT et al, 1996).

Doses maiores de dexametasona, como por exemplo 1mg/kg, podem ser administradas

na tentativa de suprir a secreção hipofisária de ACTH em cães com hiperadrenocorticismo

hipófise-dependente resistente a dexametasona. No entanto, a porcentagem de cães com tumor

hipofisário que têm supressão com doses maiores de dexametasona é a mesma de cães

submetidos ao protocolo que utiliza a dose de 0,1mg/kg (Figura 24) (BUNCH et al, 1998).


46

13

15

Cor

tisol

pla

smát

ico

(μg/

dl)

9

11

7

5

3

1

Amostra de oito horas

Cortisol basal

Figura 24. Padrão de respostas do cortisol plasmático durante a supressão por altas doses de dexametasona em

cães com hiperadrenocorticismo hipófise dependente ou decorrente de tumor adrenal (ETTINGER; FELDMAN,

1997).

4.5. Proporção de Cortisol: Creatinina urinários

Estudos revelaram que a determinação da relação cortisol/creatinina (C/C) urinária

tem potencial como teste de triagem para o hiperadrenocorticismo. A relação C/C urinária

consegue pronta diferenciação entre cães aparentemente sadios e com hiperadrenocorticismo,

mas também falta especificidade ao teste, ou seja, o teste foi anormal em cães com síndrome

de Cushing, mas também foi anormal em cães com poliúria e polidipsia causadas por outros distúrbios, que não o hiperadrenocorticismo, como diabete melito, diabete insípido,

piometrite, hipercalemia e insuficiência hepática (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

O protocolo consiste em enviar uma amostra urinária matinal para o laboratório para

as determinações do cortisol (através da técnica de radioimunoensaio rotineira) e da creatinina

urinários. Com o cortisol expresso em nmol/l e a creatinina expressa em mmol/l, considera-se

uma proporção superior a trinta e cinco sugestiva de hiperadrenocorticismo (BIRCHARD;

SHERDING, 1998).

Para melhorar a precisão da relação cortisol/creatinina urinária, a determinação deve

ser realizada apenas em amostras de urina obtidas por micção espontânea no ambiente


47

doméstico e na ausência de estresse. O estresse relacionado à locomoção do animal até o

hospital veterinário e ao exame físico antes da colheita da urina pode positivar resultados


4.6. Concentração de ACTH plasmática endógena

Este teste distingue o hiperadrenocorticismo hipófise-dependente das neoplasias

adrenocorticais (BIRCHARD; SHERDING, 1998). Os tumores adrenocorticais suprimem a

secreção de ACTH, e o hiperadrenocorticismo hipófise-dependente é o resultado de secreção

excessiva de ACTH. Os testes para concentração de ACTH não são utilizados no diagnóstico

de hiperadrenocorticismo, pois grande número destes testes cai dentro da faixa de referência

(20 a 100pg/ml) (MEYER et al, 1995). No entanto, uma vez estabelecido o diagnóstico de hiperadrenocorticismo, a determinação de uma única concentração plasmática basal de ACTH

pode auxiliar na distinção entre cães com tumor adrenocortical e cães com tumor hipófise-

dependente (BUNCH et al, 1998).

Em razão da secreção de ACTH aparentemente apresentar um padrão diurno no cão, é

aconselhável hospitalizar o paciente na noite anterior e coletar a amostra plasmática entre oito

e nove horas da manhã seguinte. A amostra deve ser coletada em seringa previamente

resfriada e tratada com heparina, e esta deverá ser imediatamente acondicionada em gelo. O

plasma é coletado, preferencialmente em uma centrífuga também resfriada, e congelado até

sua análise (MEYER et al, 1995).

A concentração plasmática basal média do ACTH em cães sadios é de 45pg/ml (faixa

de referência: 20 a 100pg/ml). Concentrações de ACTH endógeno inferiores a 10pg/ml num

cão com hiperadrenocorticismo de ocorrência natural são fortemente sugestivos de neoplasia

adrenocortical funcional. Se um cão com síndrome de Cushing iatrogênica for submetido a tal

avaliação, provavelmente sua concentração plasmática do ACTH endógeno será indetectável.

Concentrações de ACTH iguais ou superiores a 45pg/ml são consistentes com o diagnóstico

de hiperplasia adrenal bilateral dependente da hipófise (ETTINGER; FELDMAN, 1997).


48

5. TRATAMENTO

5.1. Mitotano

O mitotano (o,p’DDD, Lysodren®) é freqüentemente utilizado no tratamento de

hiperadrenocorticismo canino. Este fármaco promove necrose seletiva da zona fasciculada e

da zona reticular do córtex adrenal. O protocolo de administração envolve uma fase de

indução inicial que utiliza uma dosagem diária com a finalidade de controlar a doença,

seguida por uma fase de manutenção que utiliza dosagem de uma ou duas vezes por semana,

com a finalidade de evitar recidiva dos sinais da doença (BIRCHARD; SHERDING, 1998).

É o tratamento mais utilizado para o hiperadrenocorticismo hipófise-dependente.

Também pode ser usado no tratamento de tumores adrenocorticais funcionais, porém estes

tumores são considerados mais resistentes aos efeitos adrenocorticolíticos do mitotano do que

os córtices adrenais normais ou hiperplásicos. O controle, verificado pelo teste de estimulação

com ACTH, é menos favorável em cães com tumores adrenocorticais funcionais (BUNCH et

al, 1998)

5.1.1. Fase de indução

Antes de dar inicio a terapia é fundamental determinar o consumo hídrico do cão

durante vários dias no ambiente doméstico. Cães normais bebem menos de 100ml/kg durante

um dia, enquanto cães com polidipsia resultante do hiperadrenocorticismo normalmente

ingerem uma quantidade superior de água durante o dia (BUNCH et al, 1998).

A dosagem de carga inicial é de 30 a 50mg/kg/dia durante sete a dez dias. A dose

diária deve ser dividida pela metade e administrada a cada doze horas com alimento. Para

prevenir efeitos adversos secundários a um hipoadrenocorticismo, tais como letargia, vômito,

anorexia, fraqueza e diarréia, deve-se administrar durante a fase de indução, um

glicocorticóide, como por exemplo, a prednisona ou a prednisolona, na dose de 0,2mg/kg/dia.

A efetividade da terapia é mais bem monitorada utilizando-se o teste de estimulação com o

ACTH (BIRCHARD; SHERDING, 1998).

De acordo com este mesmo autor, se as concentrações basais e pós-ACTH de cortisol

ficarem abaixo da variação normal (inferior a 1μg/dl ou 30nmol/l), é recomendável suspender

temporariamente o mitotano e suplementar com glicocorticóide, conforme o necessário, até


49

que as concentrações circulantes de cortisol normalizem-se. Porém, se as concentrações basais

ou pós-ACTH de cortisol se encontrarem acima da variação de repouso normal, é

recomendado prosseguir diariamente com o tratamento com mitotano e repetir os testes de

estimulação com ACTH em intervalos de cinco a dez dias, até que as concentrações séricas de

cortisol diminuam dentro da variação de repouso normal.

A fase de indução do tratamento normalmente termina quando se observa redução no

apetite ou quando o consumo hídrico diário diminui para 60ml/kg ou menos. O controle é

confirmado pelos resultados dos testes de estimulação com ACTH (BUNCH et al, 1998).

5.1.2. Fase de manutenção

Quando o teste de estimulação com o ACTH registrar concentrações de cortisol

normais, o tratamento com o mitotano continua na dosagem semanal de manutenção. A

dosagem semanal de manutenção é 25mg/kg e deve ser administrada duas vezes por semana.

Durante o tratamento de manutenção com o mitotano, a suplementação com glicocorticóide

raramente é necessária. Torna-se fundamental uma terapia de manutenção por toda a vida do

animal (BIRCHARD; SHERDING, 1998).

Segundo BIRCHARD (1998), cerca de 5% dos cães tratados com a terapia de

manutenção pelo mitotano desenvolvem hipoadrenocorticismo iatrogênico, caracterizado por

níveis baixos basais e pós-ACTH de cortisol. Esses animais apresentam alterações

eletrolíticas associadas de hipernatremia e hipercalemia e geralmente exigem suplementação

por toda a vida com mineralocorticóides.

De acordo com este mesmo autor, aproximadamente 60% dos cães tratados com dose

de ataque inicial e doses de manutenção dentro de 12 meses do tratamento com mitotano,

evidenciam a recidiva do quadro pela ocorrência das manifestações clínicas elevadas de

cortisol basais e pós-ACTH. Esses casos exigem a re-indução com doses diárias de mitotano

por sete a dez dias, acompanhadas por uma dosagem mais alta ou mais freqüente que a

anterior para a manutenção.

5.2. Cetoconazol

Cetoconazol (Nizoral®), um derivado imidazol, é um medicamento antimicótico de

amplo espectro, ativo por via oral. Possui baixa toxicidade, capacidade de inibir de maneira

reversível a esteroidogênese adrenal e pouca ação sobre a produção de mineralocorticóides, é


50

uma alternativa razoável ao mitotano que pode ser utilizada no tratamento clínico do

hiperadrenocorticismo canino. O cetoconazol é usado principalmente para a estabilização de

cães com hiperadrenocorticismo antes da realização da adrenalectomia e como tratamento de

escolha em cães muito pequenos (com menos de 5kg), nos quais é difícil ajustar a dose do

mitotano (BUNCH et al, 1998).

O medicamento é administrado inicialmente na dose de 5mg/kg duas vezes ao dia,

durante sete dias. Caso não sejam observados efeitos adversos, a dose será aumentada para

10mg/kg duas vezes ao dia. Depois de duas semanas, deve ser realizado o teste de resposta ao

ACTH. Se o hiperadrenocorticismo não estiver controlado, a dose será aumentada para

15mg/kg, duas vezes ao dia (SCOTT et al, 1996).

Segundo BIRCHARD (1998), o objetivo da terapia é se conseguir o

hipoadrenocorticismo subclínico, através do qual se mantêm ambas as concentrações basal e

pós-ACTH de cortisol dentro da variação de cortisol basal normal (0,5 a 6μg/dl).

O tratamento com cetoconazol apresenta desvantagens em comparação com o

mitotano, tais como: o seu alto custo; a necessidade de administração de duas vezes ao dia por

toda a vida e a falta de eficácia descrita em alguns casos (provavelmente a partir de má-

absorção gastrintestinal) (BIRCHARD; SHERDING, 1998). Devem ser realizados exames

periódicos, como o teste de estimulação com ACTH a cada três ou seis meses (BUNCH et al,

1998).

5.3. L-deprenil (Anipril®)

Este fármaco é indicado somente para os casos de hiperadrenocorticismo hipofisário,

pois atua inibindo o excesso de ACTH. O L-deprenil inibe o metabolismo da dopamina e

aumenta a concentração de dopamina hipotalâmica e hipofisária, que por sua vez inibe a

secreção de CRH e ACTH e controla o hiperadrenocorticismo e suas manifestações clínicas

associadas (BUNCH et al, 1998); (ETTINGER; FELDMAN, 1997).

5.4. Adrenalectomia

É o tratamento de escolha para um cão com um tumor adrenal, pois é curativo quando

o tumor é benigno (ou maligno sem metástase). A adrenalectomia bilateral para tratamento do

hiperadrenocorticismo é controversa e não é realizada comumente (SHAW; IHLE, 1997).


51

Após a adrenalectomia, deve-se monitorar cuidadosamente o estado de hidratação e o

equilíbrio eletrolítico do paciente e corrigi-los conforme necessário. Uma adrenalectomia

bilateral resulta em insuficiência adrenal permanente e esses animais requerem reposição

vitalícia de glicocorticóides (prednisona ou prednisolona) e mineralocorticóides. Na

adrenalectomia unilateral, ocorre insuficiência adrenal contralateral temporária. Deve-se

suplementar glicocorticóides no pós-operatório, interrompendo essa administração quando a

adrenal remanescente começar a funcionar normalmente, conforme for determinado pelos

resultados de um teste de estimulação com ACTH (FOSSUM et al, 2005); (BUNCH et al,

1998).

52

CONCLUSÃO

O hiperadrenocorticismo canino é uma doença que tem apresentado uma maior

freqüência de aparição resultante aos avanços obtidos nas técnicas diagnósticas. A etiologia

desta síndrome é que irá indicar o melhor tratamento com o qual espera-se que estes cães

retornem ao seu estado endócrino normal.

53

REFERÊNCIAS

BANKS, William J. Histologia veterinária aplicada. 2ª ed. São Paulo, MANOLE, 1991.

BIRCHARD, Stephen J.; SHERDING, Robert G..Clínica de pequenos animais. São Paulo,

ROCA, 1998.

BUNCH, Susan E.; GRAUER, Gregory F.; HAWKINS, Eleanor C.; JOHNSON, Cheri A.;

LAPPIN, Michael R.; TAYLOR, Susan Meric; WARE, Wendy A.; WILLARD, Michael D.

Medicina interna de pequenos animais. 2ª ed. Rio de Janeiro, GUANABARA KOOGAN,

1998.

CARLTON, William W.; McGAVIN, M. Donald. Patologia veterinária especial de

Thomson. 2ª ed. São Paulo, ARTMED, 1995.

CINGOLANI, Horácio; HOUSSAY, Alberto. Fisiologia humana de Houssay. 7ª ed. Porto

Alegre, ARTMED, 2004.

DYCE, K.M.; SACK, W.O.; WENSING, C.J.G.. Anatomia veterinária. 2ª ed. Rio de Janeiro,

GUANABARA KOOGAN, 1997.

ETTINGER, Stephen J.; FELDMAN, Edward C.. Tratado de medicina interna veterinária. 4ª

ed. São Paulo, MANOLE, 1997.

FOSSUM, Theresa Welch; HEDLUND, Cheryl S.; HULSE, Donald A.; JOHNSON, Ann L.;

SEIM, Howard B.; WILLARD, Michael D.; CARROL, Gwendolyn L.. Cirurgia de pequenos

animais. 2ª ed. Rio de Janeiro, ROCA, 2005.

GUYTON, Arthur C; HALL, John E. Tratado de fisiologia médica. 10ª ed. Rio de Janeiro,

GUANABARA KOOGAN, 2002.

JONES, Thomas Carlyle; HUNT, Ronald Duncan; KING, Norval William. Patologia

veterinária. 6ª ed. São Paulo, MANOLE, 2000.

54

MEYER,D. J.; COLES, Embert H.; RICH, Lon J. Medicina de laboratório veterinária. 1ª ed.

São Paulo, ROCA, 1995.

SCOTT, Danny W.; MULLER, George H.; KIRK, Robert W.. Dermatologia de pequenos

animais. 5ª ed. Rio de Janeiro, INTERLIVROS, 1996.

SHAW, Darcy; IHLE, Sherri. Medicina interna de pequenos animais. 1ª ed. São Paulo,

ARTMED, 1997.

SPINOSA, Helenice de Souza; GÓRNIAK, Silvana de Lima; BERNARDI, Maria Martha.

Farmacologia aplicada à medicina veterinária. 4ª ed. Rio de Janeiro, GUANABARA

KOOGAN, 2006.

WILKINSON, George T.; HARVEY, Richard G. Atlas colorido de dermatologia dos

pequenos animais – Guia para o diagnóstico. 2ª ed. São Paulo, MANOLE, 1997.

WILLENSE, Tom. Dermatologia clínica de cães e gatos. 2ª ed. São Paulo, MANOLE, 1998.

BERNSTEIN, Marcio. Hiperadrenocorticismo (Síndrome de Cushing). Disponível em:

Acesso em: 12 de novembro de 2008.

BRINGEL, Beatriz. Protocolos (caninos e felinos). Disponível em:

Acesso em: 6 de dezembro de 2006.

FERRAZZOLI, Marcio Orlando. Hiperadrenocorticismo Canino. Disponível em:


NARDI, C.F.C.; MALDONADO, A.L.L. Estudo das Alterações Ultra-sonográficas

encontradas em cães com suspeita clínica de Hiperadrenocorticismo. Disponível em:

55

Acesso em: 12 de novembro de

2008.

BRINGEL, Beatriz. Protocolos e diagnósticos de hiperadrenocorticismo em cães. Disponível

em: Acesso em: 6 de dezembro de 2006.

LÓPEZ, Juan Rejas. Hiperadrenocorticismo. Disponibilizado em:

Acesso em: 12 de novembro de

2008.

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Disponível em:

Acesso em: 14 de

dezembro de 2006.

Cão com quadro alopécico. Disponível em:


Região cortical e medular da glândula adrenal. Disponível em:

Acesso em:

11 de dezembro de 2006.

(1) CAPA.pdf2.pdf(3) LISTA DE QUADROS E FIGURAS.pdf(4) RESUMO.pdf(5) ABSTRACT.pdf(6) OBJETIVO.pdf(7) INTRODUÇAO.pdf(8) 1. AS GLANDULAS ENDOCRINAS.pdf(9) 2. HIPERADRENOCORTICISMO.pdf(10) 3. DIAGNOSTICO.pdf(11) 4. EXAMES ESPECIFICOS.pdf(12) 5. TRATAMENTO.pdf(13) CONCLUSAO.pdf(14) REFERENCIAS.pdf

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