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Hepatocarcinoma: Atualidades e perspectivas futuras

Manoel Carlos Leonardi de Azevedo SouzaMédico Assistente Oncologia Clínica BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo

ASCO’s University Fellow Advisory Group (2014-2017)Oncologista Clínico pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICESP-USP)

Agosto/19

Introdução

Mortalidade: 250.000 – 1.000.000 mortes/ano1 (previsão de mais de 1.000.000 de mortes em 2030)1

Incidência: 6° câncer mais diagnosticado 1 e Mortalidade: 4° causa de mortes por câncer em todo o mundo1

EUA: mortalidade por hepatocarcinoma aumentou 43% (de 7.2 para 10.3 mortes/100.000) entre 2000 e 20161.

Sobrevida Global em 5 anos = 18%. É a segunda maior causa de letalidade entre os cânceres, sendo superado apenas

pelo adenocarcinoma pancreático1. Há 70% de recorrência, mesmo se ressecado R0 em 5 anos2

Causas: Hepatites Crônicas (80%) - hepatite B ou C (HBV ou HCV), abuso de álcool e NASH1.

Negros e hispânicos têm menores chances de cura em relação a caucasianos1. Homens 2-5:1 Mulheres1.

1. N Engl J Med 2019;380:1450-62. 2. J Natl Cancer Inst 2017; 109(9).

Introdução

N Engl J Med 2019;380:1450-62.

Patogênese Molecular

Hepatite crônica

Inflamação Crônica

FibroseRegeneração Celular

Aberrante

Cirrose

• Acúmulo de alterações no DNA somático, incluindomutações e aberrações cromossômicas:

• Mutações no promotor TERT (60%)

• Via de sinalização WNT

• Remodelação da cromatina (ARID1A e ARID2)

• Mutações no TP53

Hepatocarcinoma

Cirrose não é condicão necessária para desenvolver HCC

N Engl J Med 2019;380:1450-62.


O promotor TERT é um recorrente local de

inserção para o genomado HBV

Amplificações de DNA localizadas nos

cromossomos 6p21 e 11q13, os respectivos loci

para VEGFA e CCND1/FGF19 são alvosde terapias moleculares

N Engl J Med 2019;380:1450-62.

O carcinoma hepatocelular está entre os cânceres sólidos com o menor número de mutações somáticas que podem ser

direcionadas com terapias moleculares, e nenhuma mutação éusada na prática clínica para predizer uma resposta terapêutica.

Pacientes com carcinoma hepatocelular no mesmo estágio clínico podem ter diferentes subtipos moleculares, que

se correlacionam com características clínicas, mas não são usadas na pratica clínica:


N Engl J Med 2019;380:1450-62.

Aproximadamente 30% dos hepatocarcinomas iniciais têm evidências

genômicas de ativação imune, enquanto 25% não apresentam infiltrado

inflamatório em seu microambiente.

Os hepatocarcinomas são ecossistemas complexos. Células tumorais e não

tumorais (células inflamatorias) co-existem.

Entender a interação entre as células neoplásicas e seu microambiente

será crucial para o desenvolvimento de novas terapias e identificação de

biomarcadores.


N Engl J Med 2019;380:1450-62.

Diagnóstico

J Hepatol 2018; 69: 182-236.

Estadiamento e Tratamento

N Engl J Med 2019;380:1450-62.

Tratamento – panorama atual

N Engl J Med 2019;380:1450-62.

Tratamento – doença avançada (1 linha)

N Engl J Med 2008;359:378-90.

Elegibilidade: 602 pacientes

• Câncer de Hepatocelular Irressecável

• Sem tratamento sistêmico prévio

• ECOG 0-2

• Child-Pugh A

Estratificação:

• Região

• ECOG (0 vs 1-2)

• Presença de invasão vascular ou metástases à

distância

RANDOMI ZAÇÃO

Sorafenibe 400 mg 12-12 horas

Desfechos:

- Sobrevida Global

- Tempo Progressão sintomática

- Tempo Progressão Radiológica

- Segurança

1:1

Placebo

SHARP Trial

299 pacientes

303 pacientes Sobrevida Global

- Sorafenibe: 10,7 meses

- Placebo: 7,9 meses

HR 0,69 (95% CI 0.55 – 0.87) p < 0,001

Sorafenibe 400 mg 12-12 horas

1:1

Lenvatinibe12mg/d

476 pacientes

478 pacientes



• Sem tratamento sistêmico prévio

• ECOG 0-2

• Child-Pugh A

• Tumores que ocupavam mais de 50% do

volume hepático; invasão óbvia do ducto

biliar; invasão da veia porta. Todos

EXCLUIDOS do estudo

Estratificação:

• Região

• ECOG (1 vs 2)

• Peso (maior ou menor de 60Kg)

• Invasão vascular

Desfechos:

- Sobrevida Global (primário)

- Tempo livre de progressão

- Taxa de resposta

- Qualidade de vida

REFLECT Trial


RANDOMI ZAÇÃO

Sobrevida Global

- Lenvatinibe: 13.6 meses

- Sorafenibe: 12.3 meses

HR 0,92 (95% CI 0.79 – 1.06)

Desenho de não-inferioridade

Lancet 2018; 391: 1163–73

FDA approved: Aug/18




• Progrediram após sorafenibe

• ECOG 0-1

• Child-Pugh A

• Excluidos: toxicidade ao sorafenibe

Estratificação:

• Região / Nível sérico de alfa-fetoproteina

• ECOG (0 vs 1-2)


distância

RANDOMI ZAÇÃO

Regorafenibe 160mg 3weeks on:1 week off

Desfechos:

- Sobrevida Global

- Tempo livre de progressão

- Taxa de resposta

- Segurança

2:1

Placebo

RESOURCE Trial

379 pacientes

194 pacientes

Sobrevida Global

- Regorafenibe: 10.6 meses

- Placebo: 7.8 meses

HR 0,63 (95% CI 0.50 – 0.79); p<0,0001 one-sided

Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66

FDA approved: Abril/17




• Pelo menos um tratamento sistêmico prévio,

sendo sorafenibe um deles

• ECOG 0-1

• Child-Pugh A

Estratificação:

• Região / Fator etiológico

• ECOG (0 vs 1)


distância

RANDOMI ZAÇÃO

Cabozantinibe60mg/d

Desfechos:

- Sobrevida Global

- Tempo Livre de progressão

- Taxa de resposta

- Segurança

2:1

Placebo

CELESTIAL Trial

470 pacientes

237 pacientes

N Engl J Med 2018;379:54-63.

Sobrevida Global

- Cabozantinibe: 10.2 meses


HR 0,76 (95% CI 0.63 – 0.92); p=0,005

FDA approved: Jan/19




• Progressão à primeira linha com sorafenibe

• ECOG 0-1

• Child-Pugh A

• AFP > 400 ng/ml

• Doença hepática descompensada ou varizes de

esôfago/gástricas, eram excluídos do estudo.

Estratificação:

• Região

• ECOG (0 vs 1)


distância

RANDOMI ZAÇÃO

Ramucirumabe8mg/kg q2w

Desfechos:

- Sobrevida Global

- Tempo Livre de Progressão

- Taxa de Resposta

- Segurança

2:1

Placebo

REACH-2 Trial

197 pacientes

95 pacientes

Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296

Sobrevida Global

- Cabozantinibe: 8.5 meses


HR 0,71 (95% CI 0.53 – 0.94); p=0,0019

FDA approved: Maio/19

Chen D.S.Immunity, 2013, vol. 39, 1-10

Tratamento – Imunoterapia (2 linha)


Chen D.S.Immunity, 2013, vol. 39, 1-10


Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502

Elegibilidade:


• Estudo de fase I/II

• ECOG 0-1

• Child-Pugh A ou B7

• Progrediram a pelo menos uma linha de

tratamento

Desfechos:

- Taxa de resposta (fase de expansão)

- Segurança (fase de escalonamento)

CheckMate 040 Trial

Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502


CheckMate 040 Trial

A taxa de controle da doença foi de 58% (IC 95% 43-72) na fase de escaloamento e 63% na fase expansão

Mediana do tempo até a progressão foi de 3 a 4 meses (IC95% 1,6-6,9).

A mediana da duração da resposta foi de 17 meses(IC95% 6–24) na fase escalonamento e 9.9 meses nafase de expansão

Sobrevida Global aos 6 e 9 meses foi de 66% (IC95% 51–78). A mediana foi de 15 meses,na fase de escalonamento

Resposta objetiva de 20% (IC95% 15-26) fase de expansão da dose.

Doença estável em 45% dos pacientes

FDA approved: Set/17


J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4004)

278 pacientes

135 pacientes



FDA approved: Nov/18

Perspectivas futuras

O HCC é um tumor altamente vascularizado, dessa forma estrategias envolvendo a adição de bevacizumabe tá

sendo testada. O uso de sunitinibe, um TKI, que bloqueia a via de VRGFr também está sendo investigado.

Aguardamos os dados de fase III do CheckMate 459 – nivolumabe em primeira linha (apesar de tendência positiva

a melhora na sobrevida, ainda o estudo é negativo)

Axitinibe é um TKI de segunda geração que inibe VEGFr 1, 2 e 3. Estudo de fase II mostrou taxa de controle

tumoral de 43%. Entretanto, seu benefício em relação a BSC ainda não foi atingido.

Algumas linhas de pesquisa apontam para um papel importante do EGFr/HER1 na oncogênese do HCC. O uso de

erlotinibe e cetuximabe, sozinhos ou associados a outras terapias estão sendo testadas.

J Clin Oncol. 2005;23(31):8093.

Cancer. 2015 May;121(10):1620-7

Br J Cancer. 2010;102(6):981

Obrigado

Contato: [email protected]

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