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1 HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO SANGUÍNEA HEMOSTASIA E COAGULA HEMOSTASIA E COAGULAÇ ÃO ÃO SANGU SANGUÍ NEA NEA Davi Davi Matthews Matthews Juc Jucá Universidade Federal do Ceará Faculdade de Medicina Departamento de Fisiologia e Farmacologia Hemostasia Hemostasia Hemostasia Hemostasia: : (Do gr. Haimostasis) Ação ou efeito de estancar uma hemorragia (Aurélio Sec XXI, v. 3.0) Prevenção da perda de sangue (Guyton) Mecanismos da Mecanismos da hemostasia hemostasia: 1) 1) Espasmo vascular Espasmo vascular 2) 2) Forma Formação de tampão ão de tampão plaquet plaquetário rio 3) 3) Forma Formação de co ão de coágulo sangu gulo sanguí neo neo 4) 4) Crescimento de tecido fibroso Crescimento de tecido fibroso 5) 5) Fibrin Fibrinólise lise

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HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO SANGUÍNEA

HEMOSTASIA E COAGULAHEMOSTASIA E COAGULAÇÇÃO ÃO SANGUSANGUÍÍNEANEA

Davi Davi MatthewsMatthews JucJucáá

Universidade Federal do CearáFaculdade de Medicina

Departamento de Fisiologia e Farmacologia

HemostasiaHemostasia

•• HemostasiaHemostasia: : (Do gr. Haimostasis) Ação ou efeito de estancar uma hemorragia (Aurélio Sec XXI, v. 3.0)

• Prevenção da perda de sangue (Guyton)

•• Mecanismos da Mecanismos da hemostasiahemostasia::1)1) Espasmo vascularEspasmo vascular2)2) FormaFormaçção de tampão ão de tampão plaquetplaquetááriorio3)3) FormaFormaçção de coão de coáágulo sangugulo sanguííneoneo4)4) Crescimento de tecido fibrosoCrescimento de tecido fibroso5)5) FibrinFibrinóóliselise

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HemostasiaHemostasia

•• ConstriConstriçção vascularão vascular•• Espasmo Espasmo miogênicomiogênico locallocal•• Reflexos nervosos (dor)Reflexos nervosos (dor)•• Fatores Fatores humoraishumorais locaislocais•• Vasos de menor calibre Vasos de menor calibre →→ plaquetas (plaquetas (↑↑TXATXA22))•• ↓↓ fluxo sangufluxo sanguííneo localneo local•• ↑↑ Trauma Trauma -- ↑↑ EspasmoEspasmo

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CaracterCaracteríísticas Fsticas Fíísicas e Qusicas e Quíímicas das Plaquetasmicas das Plaquetas

•• PlaquetasPlaquetas•• TrombTrombóócitoscitos (thrombus = coágulo)• Discos dimutos, de forma redonda ou oval, com diâmetro de

1µm a 4µm•• FormadasFormadas nana medulamedula óósseassea ((megacarimegacarióócitoscitos))•• 150.000 a 300.000 150.000 a 300.000 p/p/µµll•• NãoNão possuempossuem nnúúcleocleo e e nãonão podempodem se se reproduzirreproduzir•• MeiaMeia--vidavida = 8 a 12 = 8 a 12 diasdias•• RemoRemoççãoão porpor macrmacróófagosfagos teciduaisteciduais ((BaBaççoo –– 50%)50%)

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CaracterCaracteríísticas Fsticas Fíísicas e Qusicas e Quíímicas das Plaquetasmicas das Plaquetas

•• PlaquetasPlaquetas•• CitoplasmaCitoplasma

1.1. ActinaActina, , miosinamiosina e e trombosteninatrombostenina2.2. ResResííduosduos do do retretíículoculo endoplasmendoplasmááticotico (Ca(Ca2+2+) e do ) e do aparelhoaparelhode de GolgiGolgi ((enzimasenzimas))

3.3. MitocôndriasMitocôndrias e e sistemassistemas enzimenzimááticosticos (ATP e ADP)(ATP e ADP)4.4. ProduProduççãoão de de ProstaglandinasProstaglandinas e e hormônioshormônios locaislocais5.5. FatorFator estabilizadorestabilizador dada fibrinafibrina6.6. FatorFator de de crescimentocrescimento

•• Membrana celular:Membrana celular:•• GlicoproteGlicoproteíínasnas (aderência ao endot(aderência ao endotéélio lesado e collio lesado e coláágeno)geno)•• FosfolipFosfolipíídeosdeos

Fonte: http://www.cirugest.com/revisiones/cir01-04/Figura03.jpg

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Mecanismo do Tampão Mecanismo do Tampão PlaquetPlaquetááriorio

•• PlaquetasPlaquetas•• Contato com superfContato com superfíície negativa (colcie negativa (coláágeno)geno)•• Aderência ao colAderência ao coláágeno e ao fator de geno e ao fator de vonvon WillebrandWillebrand

((GPIbGPIb/IX/IX))•• ↑↑ volume volume •• ContraContraççãoão•• PseudPseudóópodospodos•• LiberaLiberaçção de grânulosão de grânulos

•• ADP, ATP, 5ADP, ATP, 5--HT, HT, Ca2+, TXA, TXA22, , FvWFvW, , TrombospondinaTrombospondina•• GPIIbGPIIb//IIIaIIIa -- FibrinogênioFibrinogênio

Tampão Tampão PlaquetPlaquetááriorio ≠≠ CoCoáágulo Sangugulo Sanguííneoneo

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http://www.hhmi.org/askascientist/images/platelet.gif

A colorized scanning electron micrograph of a blood clot formed in vitro. The green strands are fibrin, the purple clusters are adherent platelets, and the red objects are trapped red blood cells.

Cover image, Nature, October 4, 2001. Image by Yuri Veklich and John W. Weisel, University ofPennsylvania. See also Levy, G.G., Nichols, W.C., Lian, E.C., Foroud, T., McClintick, J.N., McGee, B.M., Yang, A.Y., Siemieniak, D.R., Stark, K.R., Gruppo, R., Sarode, R., Shurin, S.B., Chandrasekaran, V., Stabler, S.P., Sabio, H., Bouhassira, E.E., Upshaw, J.D., Jr., Ginsburg, D., and Tsai, H.M. 2001. Nature 413:488–494.

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CoagulaCoagulaçção sanguão sanguííneanea

•• InIníício cio -- 15 a 2015 a 20’’’’ (trauma intenso) / 1 a 2(trauma intenso) / 1 a 2’’ (trauma leve)(trauma leve)•• Substâncias ativadoras:Substâncias ativadoras:

•• Originadas da parede vascularOriginadas da parede vascular•• PlaquetasPlaquetas•• ProteProteíínas sangunas sanguííneasneas

•• 3 a 63 a 6’’ (lesão pequena) (lesão pequena) –– cocoáágulogulo•• 2020’’ a 1 hora a 1 hora –– cocoáágulo com retragulo com retraççãoão

•• CoCoáágulogulo•• Invasão por fibroblastos (fator de crescimento/plaquetas)Invasão por fibroblastos (fator de crescimento/plaquetas)

•• CoCoáágulo gulo →→ tecido fibroso (1 a 2 semanas)tecido fibroso (1 a 2 semanas)•• DissolverDissolver--sese

CoagulaCoagulaçção sanguão sanguííneanea

• Precisa de fatores de coagulação• Íons cálcio (EDTA)• 11 proteínas diferentes, a maioria sintetizada no fígado• São proenzimas (enzimas inativas) que quando ativadas

catalisam reações essenciais no processo de coagulação.• A síntese de algumas delas depende de Vit. K

• Nomenclatura (Ex.: Fator Xa)

• Durante a coagulação, enzimas e proenzimas interagem. A ativação de uma proenzima cria uma enzima que ativa outra pro-enzima, criando uma reação em cascata.

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CoagulaCoagulaçção sanguão sanguííneanea

•• EndotEndotéélio vascularlio vascular•• PrPróó--trombtrombóóticosticos

•• Fator de Fator de vonvon WillebrandWillebrand•• Fator tecidualFator tecidual•• Inibidor do ativador do Inibidor do ativador do plasminogênioplasminogênio I (I (PAIPAI--11) ) →→AngiotensinaAngiotensina IVIV

•• AntitrombAntitrombóóticasticas•• Sulfato de Sulfato de heparanheparan•• ProstaciclinaProstaciclina (PGI(PGI22))•• ÓÓxido Nxido Níítrico (NO)trico (NO)•• Adenosina (Adenosina (ADPADP))•• ↑↑ Ativador do Ativador do plasminogênioplasminogênio tecidualtecidual•• TrombomodulinaTrombomodulina (Prote(Proteíína C / Vitamina K)na C / Vitamina K)

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Teoria BTeoria Báásicasica•• ›› 50 substâncias que afetam a coagula50 substâncias que afetam a coagulaçção sanguão sanguííneanea•• PrPróó--coagulantescoagulantes•• AnticoagulantesAnticoagulantes

PróAnti Pró

Anti

Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Mecanismo GeralMecanismo Geral

Protrombina

Trombina

Ativador da Protrombina Ca2+

Fibrinogênio Monômero de Fibrinogênio

Fibras de FibrinaCa2+Trombina → fator

estabilizador da fibrina ativada

Fibras de fibrina com ligações cruzadas

1

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Conversão da Conversão da ProtrombinaProtrombina em Trombinaem Trombina•• Ativador da Ativador da ProtrombinaProtrombina (ruptura do vaso/(ruptura do vaso/subssubs. Ativadoras . Ativadoras

especiais)especiais)•• [Ca[Ca2+2+]]

•• Conversão do Fibrinogênio em FibrinaConversão do Fibrinogênio em Fibrina•• TrombinaTrombina•• 10 a 1510 a 15’’’’

•• Ativador da Ativador da ProtrombinaProtrombina -- Fator limitante da velocidade da Fator limitante da velocidade da coagulacoagulaçção sanguão sanguííneanea

Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• ProtrombinaProtrombina•• alfaalfa22--globulinaglobulina•• 69.700 Da69.700 Da•• Plasma 15 Plasma 15 mgmg//dldl•• ProteProteíína instna instáávelvel•• Clivada em Trombina 33.700 DaClivada em Trombina 33.700 Da•• Sintetizada no fSintetizada no fíígado na presengado na presençça de a de Vitamina KVitamina K

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Trombina Trombina •• Enzima com fraca capacidade proteolEnzima com fraca capacidade proteolííticatica•• Remove 4 Remove 4 peptpeptíídiosdios de baixo peso molecular do Fibrinogêniode baixo peso molecular do Fibrinogênio•• AAççãoão

•• CoagulanteCoagulante•• AgregaAgregaçção ão plaquetplaquetááriaria•• ProliferaProliferaçção celularão celular•• ContraContraçção do mão do múúsculo lisosculo liso

Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• FibrinogênioFibrinogênio•• ProteProteíína de alto peso molecular (340.000 Da)na de alto peso molecular (340.000 Da)•• Plasma 100 a 700 Plasma 100 a 700 mgmg//dldl•• Sintetizada no FSintetizada no Fíígadogado

•• Monômero de fibrinaMonômero de fibrina•• Longas fibras de fibrina (retLongas fibras de fibrina (retíículo do coculo do coáágulo)gulo)•• LigaLigaçção fracaão fraca•• CoCoáágulo frgulo fráágil (frouxo)gil (frouxo)•• Fator estabilizador da fibrina (ativada pela Trombina)Fator estabilizador da fibrina (ativada pela Trombina)

•• LigaLigaçções covalentesões covalentes↑↑ ForForçça tridimensional da rede de fibrinaa tridimensional da rede de fibrina

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• CoCoáágulo sangugulo sanguííneoneo•• Redes de fibrina (glRedes de fibrina (glóóbulos sangubulos sanguííneos/plaquetas/plasma)neos/plaquetas/plasma)•• Aderência Aderência àà superfsuperfíície lesada do vaso sangucie lesada do vaso sanguííneoneo

•• RetraRetraçção do coão do coáágulogulo•• Soro expelido em 20 a 60Soro expelido em 20 a 60’’•• PlaquetasPlaquetas•• TracionamentoTracionamento do tecido adjacente do tecido adjacente –– oclusão da lesão oclusão da lesão

vascularvascular

Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Feedback positivoFeedback positivo•• TrombinaTrombina

•• ProtrombinaProtrombina•• Fatores VIII, IX, X, XI e XIIFatores VIII, IX, X, XI e XII

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• InIníício da coagulacio da coagulaçção ão 1.1. Traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentesTraumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes2.2. Contato do sangue com cContato do sangue com céélulas endoteliais lesadas, ou com lulas endoteliais lesadas, ou com

colcoláágeno e outros elementos teciduais externosgeno e outros elementos teciduais externos

•• FormaFormaçção do ão do ativador da ativador da protrombinaprotrombina1.1. Via extrVia extríínsecanseca2.2. Via intrVia intríínsecanseca•• Fatores de coagulaFatores de coagulaççãoão

Fatores Que Participam Da CoagulaFatores Que Participam Da Coagulaçção Do Sangueão Do Sangue

Plaquetas

Fator Fitzgerald; HMWKFator Fitzgerald; HMWKCininogênio de alto pesomolecular

Fator Fator FletcherFletcherPré-calicreínaFator estabilizador da fibrinaFator XIIIFator HagemanFator XII

Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA); fator C anti-hemofílico

Fator XIFator Stuart; fator Stuart-ProwerFator X

Componente tromboplastínico plasmático (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemofílico

Fator IX

Fator anti-hemofílico (AHF); globulina anti-hemofílica (AHG); fator A anti-hemofílico

Fator VIII

Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPCA);Pró-convertina; fator estável

Fator VIIAcelerina (participação duvidosa)Fator VIPró-acelerina; fator lábilFator VCálcioFator IVTromboplastina tecidual; Fator tecidualFator IIIProtrombinaFator IIFibrinogênioFator I

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Via extrVia extríínsecanseca•• InIníício cio -- contato do sangue com a parede vascular ou com contato do sangue com a parede vascular ou com

tecidos tecidos extravascularesextravasculares traumatizadostraumatizados

•• Depende de um fator nãoDepende de um fator não--circulantecirculante

•• Etapas:Etapas:1.1. LiberaLiberaçção do fator tecidual (ão do fator tecidual (tromboplastinatromboplastina tecidual)tecidual)2.2. AtivaAtivaçção do fator Xão do fator X3.3. FormaFormaçção do ativador da ão do ativador da protrombinaprotrombina

•• 1515’’’’ -- ExplosivaExplosiva

Traumatismo tecidual

Fator tecidual

VII

X X ativado

VIIa

Ca2+

Protrombina Trombina

Ca2+

Ativador da protrombina

Fosfolipídeosplaquetários

Ca2+

V

1

2

3

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Via intrVia intríínsecanseca•• InIníício cio –– injinjúúria tecidual ou contato com colria tecidual ou contato com coláágenogeno

•• Depende de um fator circulanteDepende de um fator circulante

•• Etapas:Etapas:1.1. AtivaAtivaçção do fator XIIão do fator XII2.2. AtivaAtivaçção do fator XIão do fator XI3.3. AtivaAtivaçção do fator IXão do fator IX4.4. AtivaAtivaçção do fator Xão do fator X5.5. FormaFormaçção do ativador da ão do ativador da protrombinaprotrombina

•• 1 a 61 a 6’’ -- LentaLenta

Injúria tecidual ou contato com colágeno

XII XII ativado

XI XI ativado

(cininogênio HMW, pré-calicreína)

IX IX ativado

Ca2+

X X ativado

VIII

VIIIa

Trombina Ca2+

Fosfolipídios plaquetários

Protrombina Trombina

Ca2+

Ativador da protrombina

Fosfolipídeosplaquetários

V

TrombinaCa2+

1

2

3

4

5

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Via Extrínseca Via Intrínseca

Heparina + AT III

Lesão TecidualContato

(vidro p. ex.)

XIIa XII

XIa XI

IXa IX

Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada

II Protrombina IIa Trombina

X Xa

Plaquetas

- --

-

VIIIa

PLCa++

Va

PLCa++

XIII

XIIIa

Ca++

Hirudina

+

+

+

-

LMWHs -

Fator Tecidual

VIIa

PL

Ca ++

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• AnticoagulantesAnticoagulantes intravascularesintravasculares•• Fatores endoteliais superficiaisFatores endoteliais superficiais

1.1. Textura lisaTextura lisa2.2. Camada de Camada de glicocglicocáálicelice3.3. TrombomodulinaTrombomodulina

•• Se liga Se liga àà trombinatrombina•• AtivaAtivaçção da proteão da proteíína C (inativa fatores na C (inativa fatores VaVa e e VIIIaVIIIa))

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• AnticoagulantesAnticoagulantes intravascularesintravasculares•• Fibras de fibrina Fibras de fibrina -- adsoradsorçção ão

da trombinada trombina

•• AntitrombinaAntitrombina IIIIII (co(co--fator fator antitrombinaantitrombina--heparinaheparina))

•• HeparinaHeparina + + AntitrombinaAntitrombina III III (trombina/(trombina/XIIaXIIa//XIaXIa//IXaIXa//XaXa))

• Inibidor α1-protease -principal inibidor do fator XIa

Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• Lise dos coLise dos coáágulosgulos•• PlasminogênioPlasminogênio ((profibrinolisinaprofibrinolisina) ) →→ PlasminaPlasmina ((fibrinolisinafibrinolisina))

•• PlasminaPlasmina (fibrina/fibrinogênio/V/VIII/(fibrina/fibrinogênio/V/VIII/protrombinaprotrombina/XII)/XII)

•• Ativador do Ativador do plasminogênioplasminogênio tecidual (tecidual (tt--PAPA) ) –– os tecidos e o os tecidos e o endotendotéélio vascular lesados liberam lentamente (1 dia ou mais)lio vascular lesados liberam lentamente (1 dia ou mais)

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Agentes Agentes fibrinolfibrinolííticosticos

•• Ativador do Ativador do plasminogênioplasminogênio tecidual (tecidual (tt--PA)PA)•• AtivadorAtivador do do plasminogênioplasminogênio tipotipo uroquinaseuroquinase (u(u--PA)PA)

•• PlasminaPlasmina•• DigereDigere fibrinafibrina / / fibrinogêniofibrinogênio / / FatorFator II / II / FatorFator VII / VII / FatorFator

VIII etc.VIII etc.

•• EstreptoquinaseEstreptoquinase•• 47.000 Da47.000 Da•• Estreptococos Estreptococos ββ--hemolhemolííticosticos

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A model for physiological fibrinolysisVIIth International Congress on Thrombosis and Haemostasis (London 1979)

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Vitamina K Vitamina K ((KoagulationKoagulation -- alemão)alemão)

1.1. ↓↓ Vitamina KVitamina K•• ↓↓ ProtrombinaProtrombina•• ↓↓ Fator VIIFator VII•• ↓↓ Fator IXFator IX•• ↓↓ Fator XFator X•• ↓↓ ProteProteíína Cna C

•• KK11 ((fitomenadionafitomenadiona) vegetais) vegetais•• KK22 ((menaquinonasmenaquinonas) sintetizada por bact) sintetizada por bactéérias do TGIrias do TGI•• KK33 ((menadionemenadione) sint) sintééticotico

•• VitVit. K. K11 e Ke K22 requerem sais biliares para serem absorvidasrequerem sais biliares para serem absorvidas

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Obrigado.Obrigado.