genética ii profa. dra. ana elizabete silva

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Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva GENÉTICA QUANTITATIVA HERANÇA POLIGÊNICA

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GENÉTICA QUANTITATIVA HERANÇA POLIGÊNICA. Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva. ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO: ALTURA, PESO, COR DA PELE ASPECTOS DO COMPORTAMENTO, CÂNCER, DIABETES DOENÇAS CARDÍACAS APRESENTAM "AGREGAÇÃO FAMILIAL" - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Genética IIProfa. Dra. Ana Elizabete Silva

GENÉTICA QUANTITATIVA

HERANÇA POLIGÊNICA

Page 2: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO:ALTURA, PESO, COR DA PELE

ASPECTOS DO COMPORTAMENTO,CÂNCER,

DIABETESDOENÇAS CARDÍACAS

APRESENTAM

"AGREGAÇÃO FAMILIAL"

SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.

CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS

Page 3: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Herança Mendeliana ou Monogênica: caracteres qualitativos → não mensuráveis

Herança monogênica dominante:Fenótipos: homozigoto (AA) e heterozigoto (Aa) → similares

Page 4: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

•Peso do corpo no gado•Quantidade de leite

•No. de ovos•Tamanho de grãos

Herança Quantitativa: caracteres quantitativos → distribuição gradativa contínua (mensurável)

Page 5: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

GENÉTICA QUANTITATIVA: parte da genética que estuda os caracteres quantitativos

HERANÇA POLIGÊNICA: herança dos caracteres quantitativos, regulado por vários genes

HERANÇA MULTIFATORIAL ou HERANÇA de CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS: interação de fatôres

genéticos e ambientais

Page 6: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Herança Quantitativa ou Poligênica• Conceito:• Características determinadas pelos efeitos aditivos de 2

ou mais pares de genes → POLIGENES → manifestação de um fenótipo em diferentes intensidades → estuda caracteres quantitativos

• Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade da expressão do fenótipo → VARIAÇÃO CONTÍNUA

• Os alelos não aditivos não acrescentam nada na expressão do fenótipo

• Influenciadas por muitos fatores no ambiente• Exemplos: • coloração da pele humana → 2 ou mais pares de genes

(melanina)

HERANÇAQUANTITATIVA

MULTIFATORIALGENÉTICO AMBIENTE

Page 7: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Efeito aditivo de cada gene

Loci de característica quantitativa (QTL): múltiplos genes que contribuem para um traço quantitativo

Page 8: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Variacão na côr de grãos de trigo: contribuição de 3 pares de genes diferentes com efeito aditivo→ 2 alelos cada (vermelho – branco)

P

F1

F2

autofecundação

F2: 8 tipos gametas c/ genótipos diferentesNo. classes fenotípicas em F2= 2n+1

n= no. de pares de genes3 pares de genes + 1 = 7 classes de

fenótipos

Page 9: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Efeitos genéticos em características quantitativas

No. classes fenotípicas = 2n+1

n= no. de pares de genes

Page 10: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Características da Herança Quantitativa

• Variação gradual do fenótipo: • Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x

negro → diversos fenótipos intermediários• Ex.2- Altura: altura máxima x altura mínima →

vários fenótipos intermediários• Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de

Gauss:• fenótipos extremos → qde. menores• Fenótipos intermediários → frequências maiores

Page 11: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

http://www1.folha.uol.com.br/folha/ciencia/ult306u15426.shtml

Irmãos gêmeos Kaydon (à esquerda) e Layton Richardson, nascidos no Reino Unido – Probabilidade: 1:1 milhão de

nascimentos de gêmeos

É POSSÍVEL IRMÃOS COM CÔR DE PELE EXTREMAS???

Page 12: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

HERANÇA DA COLORAÇÃO DA PELE3 pares de genes:genes aditivos (A,B e C) → bolinhas pretas

genes não aditivos (a, b e c)→ bolinhas brancas

cada gameta: tem um gene de cada par.

3 pares de genes (6 alelos): 7 fenótipos diferentes.

A probabilidade de nascer um negro ou um branco → fenótipos extremos

Cruzamento de dois heterozigotos para 3 pares de genes: (1/4)n;

substituindo n por 3, que é o número de pares de genes, temos: 1/4x1/4/x1/4= 1/64.

Mulato médio

Cruzamento entre dois mulatos médios

Page 13: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Estudada em nível de população

Estudada em nível de indivíduos e interpretação com base na contagem de proporções definidas pelos resultados observados nas descendências

Page 14: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Frequências de distribuição para altura em homens:

a) Histograma de frequência: altura de estudantes → variação de 155 e 190cm (classes de 5cm)

b) Número maior de indivíduos: subclasses de 1cm

c) Aumentando no. de indívíduos: histograma terá aspecto contínuo → curva normal ou Curva de Gauss

Page 15: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Média e variância de uma distribuição

Média (X): centro da distribuicão, valor típico, medida mais comum: soma de todas as medidas (Xi) dividida pelo número de medidas na amostra (n)

Variança (s2): medida da dispersão dos dados ao redor da média: quadrado da distância média das observações a partir da média dessas observações

Desvio padrão (s): é a raiz quadrada da variança

Duas populações podem ter a mesma média mas apresentarem variabilidades diferentes

Page 16: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

MédiaA média é uma medida de localização do centro da amostra, e obtém-se a partir da seguinte expressão:

onde x1, x2, ..., xn representam os elementos da amostra e n a sua dimensão

nxi

Page 17: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Distribution of height in 5000 British women:

umber of Women

0

250

500

750

1000

1250

1500

56 58 60 62 64 66 68 70 72Height (inches)

Mean = 63.1 inches

In this graph, the column designated "62" includes all individuals with heightsbetween 61 and 63 inches, "64" includes all individuals with heights between 63and 65 inches, and so on.

Cálculo da Média e variância de um caráter fenotípico

x

x

s = √s2

s2 = ∑ (Xi – )2 (n-1)

= ∑ Xi n

x

n = no. de observações

Page 18: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Comprimento de 10 cães

104 104106 108103 90105 101100 99

Média= 102Variância = 25,3Desvio padrão = 5,03

•Por que os indivíduos são

diferentes?–Porque apresentam

diferentes composições

genéticas (variações hereditárias) +

desvio de ambiente

Page 19: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Considere dois rebanhos de ovinos lanados

Rebanho A: Pouca variação fenotípica – os animais são mantidos em um ambiente constante. (confinamento)

Rebanho B: Grande variação fenotípica – animais mantidos em condições ambientais bastante variáveis. (campo)

Page 20: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Distribuição da característica

Rebanho A

Rebanho B

Média 2,2 2,2Variância 0,04 0,36

Desvio Padrão

0,2 0,6

Page 21: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Características de herança complexa ou quantitativa: efeitos genéticos e não genéticos

Page 22: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Pergunta:

Se duas populações têm médias fenotípicas diferentes, a causa tem natureza genética ou ambiental?

Nature vs. Nurture (Natureza ou criação?)

Como saber?

Page 23: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

A variação é genética ou ambiental?

Cultive indivíduos de populações com diferentes médias fenotípicas em um mesmo ambiente.

Diferenças fenotípicas fatores genéticos

Cultive indivíduos com o mesmo genótipo em diferentes condições.

Diferenças fenotípicas fatores ambientais

Page 24: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Tipos de variança

Variança fenotípica: é a variança total da população. Inclui efeitos genéticos e não

genéticos.

Variança genética: é a variança que é devida às diferenças genéticas existente entre os

indivíduos da população. Exclui a variação causada por fatores ambientais.

Page 25: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Variança Variança Variança fenotípica genética ambiental VP = VG + VE

Variância fenotípica

Média = 1,72 m Var = 61 cm2

Page 26: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Até que ponto a variacão observada em uma populacão é devida a diferenças genéticas entre os

indivíduos, e até que ponto é devida a diferenças ambientais?

Page 27: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

quanto maior Vg maior a contribuiçãodo componente genéticoH2 = 1, traço totalmente

genético H2 = 0, traço totalmente

ambiental

HERDABILIDADE•PROPORCÃO DA VARIÂNCIA FENOTÍPICA DE UMA POPULACÃO

QUE É ATRIBUÍVEL A DIFERANÇAS GENÉTICAS•REFLETE AS CONTRIBUICÕES RELATIVAS DAS

DIFERENÇAS GENÉTICAS E AMBIENTAIS PARA A VARIÂNCIA

OBSERVADA EM UMA CARACTERÍSTICA

Page 28: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Em geral, a herdabilidade de uma característica é diferente em cada população e em cada conjunto de ambientes.

Ela não pode ser extrapolada de uma população e de um conjunto de ambiente para outro

Exemplos de Herdabilidade

Esquizofrenia 0,85Estatura 0,81QI (Binet) 0,68Asma 0,80Fenda labial/palatina 0,76Estenose pilórica 0,75Pé torto 0,68Defeito fechamento tuboNeural (anencefalia) 0,60

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MÉTODOS PARA ESTABELECER A HERDABILIDADE

• Semelhança fenotípica entre parentes:A- Estudos de gêmeosB- Estudos de adoção

• Segregação de genes marcadores: A- Estudos de ligação: se os genes marcadores (sem relação com a característica em estudo) são vistos variando em relação à característica → supostamente estão ligados a genes que influenciam a característica e sua variação (polimorfismos – RFLP e VNTR)

Page 30: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
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HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS

• Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais

• o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes)

• Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial

• risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população

• são doenças comuns na população: 1/1000

Page 32: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Distinção entre hereditariedade e Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familialinfluência do ambiente familial

Estudos de gêmeosEstudos de gêmeos

Estudos de adoçãoEstudos de adoção

Page 33: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Gêmeos idênticos MZ x DZGêmeos idênticos MZ x DZGêmeos: 1:100 nascimentosGêmeos: 1:100 nascimentos

clones geneticamente idênticos e concordantessão do mesmo sexo são do mesmo sexo permite a comparação entre parentes com permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente)criados juntos (mesmo ambiente)

compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:em média 50% de seus genes, como qualquer par

de irmãosDZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genesConcordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)Discordância: fatores não genéticos (ambiental), mutações somáticas, diferenças na inativação do X de gêmeas e efeito epigenético

Page 34: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DOENÇAS MONOZ.(%) DIZ.

LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 30 2DOENÇA BIPOLAR 62 8ALCOOLISMO 60 30DIABETES - TIPO I 40 4,8ESQUIZOFRENIA 46 1,5ESPINHA BÍFIDA 72 33

Taxa de concordância em gêmeos

Page 35: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Gêmeos MZ criados separadamenteGêmeos MZ criados separadamente

•Observar concordância em indivíduos com Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais)diferentes (influências ambientais)

número pequeno de casosnúmero pequeno de casosseparação parcialseparação parcialviés de averiguaçãoviés de averiguação

semelhanças são mais averiguadas que diferençassemelhanças são mais averiguadas que diferençasambiente intra-uterino x causas genéticasambiente intra-uterino x causas genéticas

Page 36: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

ESTUDOS DE ADOÇÃO• Encontrar pessoas adotadas que sofrem de

determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva

• Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença

Page 37: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Estudos de adoçãoEstudos de adoçãoDados sobre a família biológica e adotivaDados sobre a família biológica e adotiva

Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre

pais biológicospais biológicos

Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre

pais adotivospais adotivos

Adotados Adotados portadores de portadores de esquizofreniaesquizofrenia

8-10%8-10% 2%2%

Adotados Adotados controlescontroles

2%2% 2%2%

Page 38: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Determinação multifatorial de uma doença ou malformação

Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo com limiar

a- Malformações Congênitasb- Doenças da Vida Adulta

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MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS

• Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade → excede o limiar → manifesta a característica

• Defeito de fechamento de tubo neural:anencefalia, encefalocele, espinha bífida

• Palato fendido e lábio leporino:

• Estenose pilórica: M>F (5x) = 3:1000• Malformações cardíacas

Page 40: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Lábio e palato fendido unilateral

Lábio e palato fendido bilateral

M>F = 1:1000

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DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN

• Falha no fechamento do tubo neural: 25-28 dias• incidência varia de acordo com a população: (1/700

RN)• mais freqüente no sexo feminino• mais freqüente após casos mais graves• influência ambiental ( risco) :

– hipertermia gestacional– uso de drogas na gestação (ácido valpróico)– Diabetes materna– deficiência de ácido fólico

Page 42: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN

• Tipos de DFTN:• CraniorraquisquiseCraniorraquisquise: abertura completa do TN• AnencefaliaAnencefalia: ausência do cérebro• EncefaloceleEncefalocele:crânio-bífido• Diferentes níveis da espinhaDiferentes níveis da espinha: • Meningocele• Mielomeningocele• Espinha bífida oculta

Page 43: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

CRANIORRASQUIQUISECRANIORRASQUIQUISE

•Falha no fechamento do comprimento total do

tubo neural

•letalhttp://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html

Page 44: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DEFEITOS DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL

Page 45: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

• Níveis sorológicos de ac. Fólico materno durante a gravidez < 200ug/L

• Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção até dois meses após (redução de 75% da incidência de DTN)

• Risco de recorrência: ~3%Risco de recorrência: ~3% • Os riscos de recorrência podem mudar

substancialmente de uma população para outra• Diagnóstico Pré-Natal:Diagnóstico Pré-Natal:

-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico-ultrassom ~ 19 semanas

Deficiência de Ácido Fólico Materno

Page 46: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

EFEITO LIMIAR

Exemplos: defeitos de fechamento de tubo neural, lábio e palato fendidos, estenose pilórica

Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar

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MODELO LIMIAR

• Risco diferente conforme o sexoEx.: palato e lábio fendidos: mais comum no sexo masculino-um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado

-a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino

Page 49: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Exemplo de Limiar maior para mulher

homens

mulheres

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Critérios para Herança Multifatorial

• 1. O risco de recorrência é muito maior para parentes em 1º. Grau do que parentes mais distantes

• Nos monogênicos 50% a cada grau de parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-sobrinho, 12,5% primos em primeiro grau

Page 51: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

• 2. O risco aumenta se mais de um membro da família for afetadoExemplo: risco de recorrência de um irmão para lábio leporino

• 4% se tiver um irmão afetado• 10% se tiver dois irmãos afetados.

• O risco para doenças monogênicas não muda

Critérios para Herança Multifatorial

Page 52: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

• 3. Se a expressão no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior

• Indica que a pessoa afetada está em um extremo da distribuição de suscetibilidade

• Exemplo – ocorrência bilateral de fenda labial/palatina:

• Unilateral: 2,5%• Bilateral: 5,6%

Critérios para Herança Multifatorial

Page 53: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

• 4. O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado

• Porque uma pessoa afetada do sexo menos suscetível está em geral numa posição mais extrema na distribuição de suscetibilidade.

Critérios para Herança Multifatorial

Page 54: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DOENÇAS DA VIDA ADULTA• Artrite reumatóide• Esclerose múltipla• Epilepsia• Esquizofrenia• Distúrbio afetivo• Autismo• Doenças cardíacas coronárias receptor de LDL e

apolipoproteínas• Diabetes mellitus• Obesidade (H2 = 60-80%) hormônio leptina e seu

receptor• Alcoolismo: Tipo II (H2=88%) receptor D2 de

dopamina• Doença de Alzheimer

Page 55: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DOENÇA DE ALZHEIMER• INCIDÊNCIA:

10% das pessoas com > 65 anos

40% das pessoas com > 85 anos

• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -Perda progressiva da memória e demência-Distúrbios do comportamento emocional-Deteriorização cognitiva geral

-Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 7-10 anos após os sintomas

Page 56: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DOENÇA DE ALZHEIMER– FORMAS:

Início precoce: as vezes mendeliana (AD): 10-15% dos casos três genes: deposição da proteína B-amilóide (APP)

APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide

Presenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa)

Presenilina-2 (1q42): função correlata a PS1

Page 57: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DOENÇA DE ALZHEIMER– Início tardio (>60 anos): não mendeliana e pouca

agregação familial – evidências de ligação com o cromossomo 19– 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) →

componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide Alelo E4: suscetibilidade (risco) Alelo E2: resistência (protetor)

Indivíduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que E3/E3

Indivíduos E4/E4: risco de 5-10 x maior que E3/E3 (início da doença antecipado)

ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio

Page 58: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

OBESIDADEOBESIDADE70% da variância do índice de massa 70% da variância do índice de massa corpóreacorpórea

Fatores genéticosFatores genéticos

Leptin mutanteLeptin mutante Normal Normal

Leptina e seu Leptina e seu receptorreceptor

-7 genes conhecidos como causadores de obesidade: neuropeptídeo Y, receptor de melanocortina 4 (MC4R), etc

-vários mecanismos levam a obesidade

Page 59: Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

ALCOOLISMO• Incidência nos EUA: 10% homens

3 – 5% mulheres• Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado• Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60%

gêmeos DZ=30%-Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2

de dopamina (11q): via de bem estar cerebral– Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da

fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool

– Receptores GABA (ácido gama-aminobutírico): álcool aumenta liberação do GABA → efeito calmante

Metabolismo do álcool:ADH (álcool desidrogenase): etanol → acetaldeídoALDH (aldeído desidrogenase): acetaldeído → acetatoAlelo ALDH2*2 : acúmulo excessivo de acetaldeído (alelo protetor)