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Deriva ∝ 1/2Ne

Por que então é também importante em grandespopulações?

• Mutações recentes

• Alelos neutros

Mutações recentesQual a prob de uma mutação que ocorreu pela 1a vez

passar para a próxima geração?

Modelo aleatório, Distribuição de Poisson!

P(i’=0) = e-22i / i!, logo:

Mutações recentesQual a prob de uma mutação que ocorreu pela 1a vez

passar para a próxima geração?

Se k = 4, p = 0.14

Se k = 1, p = 0.61

Conseqüências do “Founder-flush” e de efeitos fundadores

Alelos Neutros

São alelos funcionalmente equivalentes aos seus alelos ancestrais na probabilidade de se replicar e deixar descendentes na próxima geração

Embora tais alelos tenham sido discutidos por Wright e Fisher, apenas após a década de 60 sua importância foi reconhecida

Genética de Populações

• Estudo da geração e manutenção da variação genética

• Até a década de 1960 apenas conseguiu investigar istoindiretamente pelo estudo do fenótipo

• Ausência de dados levou a grande controvérsia acercada extensão da variação genética

Escola Clássica - muito poucavariação na natureza

Muller

Escola Balanceada - muita variaçãomantida na natureza

Dobzhansky

Genética de PopulaçõesControvérsias acerca da extensão da variação genética

Escola clássica - mutação é fator mais importante e porisso mesmo raro. Morgan e Muller

Mutação surge e é rapidamente selecionada, ouaumenta de freqüência ou é eliminada da população.

Seleção natural mantém polimorfismo baixo naspopulações - variação era rara.

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Escola balanceada – Sturtevant e Dobzhanskisugeriram que existia bastante variação na natureza.Esta variabilidade seria mantida na população em forma de polimorfismos balanceados, que fariam com que ambos alelos permanecessem na população.

Da mesma forma que na escola clássica, seleção tem papel fundamental na determinação da variaçãogenética encontrada.


Década de 60

Seqüenciamento de aminoácidos – permitiu a comparação de genes homólogos em espécies diferentes

Eletroforese de proteínas – permitiu a investigação de polimorfismo em vários loci no genoma.

• Harris e Hopkinson (1966) em humanos• Hubby e Lewontin (1966) em populações naturais

Comparação de seqüências de aminoácidos

leu arg phe cys ser argleu gap phe cys phe argleu gap phe cys phe argleu arg ile cys ser argleu arg ile cys ser argleu arg phe cys ser arg

serserserseralaile

Seqüência 1Seqüência 2Seqüência 3Seqüência 4Seqüência 5Seqüência 6

leu arg phe cys ser arg

leu gap phe cys ser arg

ser

serSeqüência 1Seqüência 2

leu arg phe cys ser arg

leu phe cys ser arg

ser

serSeqüência 1Seqüência 2

Medição de divergência de Seqüência

Várias medidas possíveis, mais simples é a comparação do número proporcional de diferenças:

p = nd / n

nd = número de diferençasn = número de aminoácidos

Distância é corrigida com Poisson para considerar substituições múltiplas

Medição de divergência de seqüência

Seqüências de aa de cadeias alfa de hemoglobinaNo. de Taxa : 5Gaps/Dados ausentes : Deleção completaMétodo de distância : AA corrigida PoissonNo. de Sítios : 140d : Estimativa

2 3 4 5 Tubarão[1] Homem 16 35 62 68 79[2] Camundongo 39 63 68 79[3] Galinha 63 72 83[5] Salamandra 74 84[6] Carpa ??

Divergência pode ser usada para agrupar

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Relógio Molecular

Mudanças moleculares em genes e seus produtosacumulam relativamente constantes no tempo

Década de 60

Seqüenciamento de aminoácidos – permitiu a comparação de genes homólogos em espécies diferentes

Eletroforese de proteínas – permitiu a investigação de polimorfismo em vários loci no genoma.

• Harris e Hopkinson (1966) em humanos• Hubby e Lewontin (1966) em populações naturais

• Debate começou a ser resolvido na década de 60 quando pesquisadores começaram a investigar variaçãonatural por metologias moleculares - eletroforese, seqüenciamento


Controvérsias acerca da extensão da variação genética

Eletroforese em gel de amido

Década de 60

Seqüenciamento de aminoácidos - questionou a quantidade de variação interespecífica

Eletroforese de proteínas - questionou a quantidade de variação intraespecífica

Década de 60

Maioria das espécies têm grandes quantidades de variação genética, e ainda era subestimada!

Não resolveu a controvérsia, pois a discussão mudouda quantidade de variação para a significância davariação genética.

Escola clássica tornou-se a escola da evoluçãoneutralista

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A explicação de Motoo Kimura (Kimura 1968)

• Variação era muito alta e as mudanças muito rápidaspara serem explicadas pela seleçao natural

• - baseado em seq de aa (hb e cyt c) Kimura calculou umamédia de 1 aa p/ 28 my em uma proteína de 100 aa

• - Preço muito alto considerando o conceito de Haldane de carga genética e custo da seleção (1 a cada 300 gerações)



Estimativa de Haldane indica 1 substituição a cada 300 gerações- Estas substituições estavam acontecendo muito mais

rapidamente1 - 1 subst a cada 28my por 100 aa2 - Tamanho de genoma de mamífero 4 x 109 bp3 - 100 aa = 300 pb e 20% de substituição sinônima portanto 1

aa subst ≈ 1.2 subst pb



Estimativa de Haldane indica 1 substituição a cada 300 gerações- Estas substituições estavam acontecendo muito mais

rapidamente4 - Tempo que levaria para estas subst ocorrerem no genoma:

(28 x 106) / (4 x 109/300) / 1.2 = 1.8 anos

- Muito superiores à taxa de subst de 1 a cada 300 gerações

Motoo Kimura (1924-1994)

Publicações de 1968 sobre evoluçãoneutralista através da derivaexplicam tanto os altos níveis de variação quanto o relógio molecular

Teoria Neutralista de Evolução Molecular :

Motoo Kimura (1924-1994)

Vários aspectos da evolução de caracteres neutros não dependem do tamanho populacional.

Ein?

Mas não é α 1/2N?

Teoria Neutralista de Evolução Molecular : Teoria Neutralista de evolução molecular Teoria Neutralista não diz respeito apenas à deriva, e

sim à interação entre deriva e mutação.2N genes em uma população.

Pfixação = 1/(2N)

Taxa de mutação de alelos neutros μ

Taxa de produção de novos alelos neutros = 2Nμ

Taxa de evolução molecular = 1/2N x 2Nμ = μ

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Taxa que mede probabilidade fixação de alelosnovos criados na população.

Nesta equação não existe o efeito do tamanhopopulacional na taxa de evolução neutra porderiva

Deriva é uma força evolutiva importante para alelosneutros em todas as populações, não apenas as pequenas!

Teoria Neutralista de evolução molecular


Explica a existência de um relógio molecular

Explica a quantidade de polimorfismos na natureza


Modelo Fisher-Wright de deriva genética

Hartl & Clark (1997)Principles of Population Genetics

2N = 18

2N = 100

Taxa de Evolução

Probabilidade de fixação de uma nova mutação neutra: = 1/2N

requer uma média de 4Ngerações.

Tempo entre fixaçõessucessivas = 1/μ gerações.

*N = Tamanho efetivopopulacional.

Qual??

Hartl & Clark (1997)Principles of Population Genetics

Infinite Allele Model - Cada mutação produz um novo alelo. Não existe identidade por estado, apenas ibd.

O impacto da deriva e da mutação pode ser quantificado:Pnão mutação = (1 - μ)2


À medida que N diminui, F aumenta.Quando μ aumenta, F diminui.

Deriva aumenta a probabilidade de ibd, enquantomutação a diminui


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Equilíbrio entre deriva e mutação na população:F(t) = F(t-1)


Arredondando (1- μ)2

Feq = homozigosidade esperada

1- Feq = Heq = heterozigosidade esperada, logo:


Chamemos θ = 4 Nefμ, que mede a força da mutaçãoem relação à deriva

(4 Nef μ)

(1 + 4 Nef μ)H = =

(θ )

(1 + θ )


H =(θ )

(1 + θ )

Críticas sobre a teoria neutralista

O que é μ e como medir?E como medir Nef?Na ausência de estimativas confiáveis, quaisquer

valores poderiam ser usados…Grande poder explanatório, mas difícil de se testar!

E como separar neutralidade de seleção?

Mam

Ífero

s

abcde

Ave

s/R

épte

is

Rép

teis

/Pei

xes

Car

pa/L

ampr

eia

Mam

ífero

s/R

épte

is

Ver

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ados

/In

seto

s

f h ig j

220

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Mud

ança

sco

rrigi

das

de a

min

o ác

ido

por1

00 re

sídu

os

200100 300 400 500 600 700 800

Milhões de anos desde a divergência

900 1000 1100 1200 1300 1400

Hur

onia

n

Alg

onki

an

Cam

bria

n

Ord

ovic

ian

Silu

rian

Dev

onia

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Per

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Cre

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Pal

eoce

ne

Olig

ocen

eM

ioce

neP

lioce

ne

Eoc

ene

Car

boni

fero

us

Fibr

inop

eptíd

eos

1.1

MY

2

4

Hemog

lobina

5.8 MY

3

Evolução dasglobinas

6 78 910

5

Citocromo c

20.0 MYSeparação dos ancestraisDe plantas e animais

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μ não é constante em genes sob pressão de seleçãodiferentes.

Substituições possíveis no DNA

A G

TC

purinas

pirimidinas

transversões

transições

transições

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Taxas diferentes entremutações silentes e não-silenciosas (alteração daseqüência de aa)

Limitações Funcionais

silent

replacement

0

2

4

6

8

10

12

histon

a 3Ins

ulina

mioglob

ina

album

ina

interl

eucin

a 1

apoli

popro

teína

A-1

interf

eron B

1rel

axina

Sub

stit

uiçõ

esp

orsí

tio

por

1.00

0.00

0.00

0 an

os

Mutações sinônimasMutações não-sinônimas

Mutações sinônimas são mais comumentefixadas na evolução

0123456789

10

Sub

stit

uiçõ

esp

orsí

tio

por

1.00

0.00

0.00

0 an

os

Reg

iões

à m

onta

nte

Reg

iões

à ju

sant

e

Sítio

snão

-deg

ener

ados

Sítio

s2x

não-

dege

nera

dos

Sítio

s4x

não-

dege

nera

dos

Intro

ns

Pseu

doge

nes

mtD

NA

Ani

mal

Diferentes tipos de seqüência evoluemem taxas diferentes


A evidência de taxa de evolução diferente em proteínas diferentes apenas favorece a teorianeutralista se for inconsistente com a idéia daseleção natural determinando a evoluçãomolecular

Fisher afirmou que quanto menor o efeito de um alelo, maior a chance dele ter um efeito benéfico

Teoria da evolução de Fisher• Mutações aleatórias em um fenótipo qualquer podem

ou não ser favoráveis

+1

+2

+3


Taxa de evolução e relógio molecular entre espéciesdiferentes são compatíveis com ambas as hipóteses.

E dados de variação intraspecífica?

De acordo com o neutralismo, qualquer nível de variação pode ser explicado por níveis diferentesde μ e Nef.

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Se μ é constante para certos genes, a diferença em heterozigosidade esperada é causada por Nefdiferentes no neutralismo.


Se μ é constante para certos genes, a diferença em heterozigosidade esperada é causada por Nefdiferentes no neutralismo.

Todos os Heq < 0.25Valores restritos de θ,

--> logo de Nef


Grande parte da H está entre 0.01 e 0.10, indicandoapenas um aumento de 10 vezes no Nef, enquanto o N variou em até 14 ordens de magnitude!

Nef ≠ Nmas mesmo assim...

Teoria quase neutra de evolução

E se olharmos para μ?μ não é a taxa de mutação, e sim a taxa de mutação

NEUTRA - sem efeito na viabilidadeOhta olhou para certos tipos de mutação:Se s « 1/N a mutação é seletivamente neutraSe s » 1/N a mutação é afetada por seleção

Mas e se s ≈ 1/N?

Teoria quase neutra de evolução

Fisher ignorou a probabilidade de fixaçãoMutações de efeito fenotípico intermediário são

mais prováveis de terem papel na adaptação

Pro

b. s

ub

stit

uiç

ãoad

apta

tiva

Fisher Kimura

Pro

b. M

uta

ção

favo

ráve

l

Efeito da mutação Efeito da mutação

Teoria quase neutra

A taxa neutra de evolução é mais alta em populaçõespequenas por incluir algumas mutações que seriamdesfavorecidas em populações maiores.

Quando Nef aumenta, μ diminui

Nef μ fica com distribuição mais restrita o que podeexplicar os valores de H encontrados!

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Teoria quase neutra

As predições do relógio molecular vão pro espaço

μ é função agora de Nef e discrepâncias do relógiomolecular são esperadas

Porque relógio molecular e neutralidade absoluta nãoexplicam bem os dados observados, teoria neutra é boa hipótese nula.

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