uitas vezes tratada com desdém e

vista como um mero problema de

fundo emocional, a gagueira na

verdade pode ser resultado de mutações

genéticas afetando genes envolvidos em um

processo metabólico fundamental da célula,

mostrou um estudo realizado por cientistas

do Instituto Nacional de Distúrbios da Co-

municação dos EUA, órgão vinculado ao

NIH (National Institute of Health).

A Organização Mundial de Saúde (OMS)

define a gagueira, ou tartamudez, como um

distúrbio da fluência da fala em que a pessoa

sabe exatamente o que quer dizer, mas sofre

repetições e prolongamentos involuntários

de sons, além de bloqueios frequentes no

fluxo normal da fala. Trata-se de um distúr-

bio relativamente comum – sua prevalência

estimada na população adulta é de cerca de

1%, o que representa um total de aproxima-

damente dois milhões de pessoas no Brasil,

três milhões nos EUA e 70 milhões de pes-

soas em todo o mundo.

Estudos com gêmeos e crianças adotadas

mostraram que existem subtipos do distúr-

bio altamente hereditários, e este novo es-

tudo do NIH encontrou 10 mutações dife-

rentes que podem estar envolvidas na ori-

gem de muitos casos. Essas mutações estão

localizadas em genes responsáveis por fazer

o direcionamento de enzimas para o interior

dos lisossomos, organelas que atuam na

digestão e na reciclagem de componentes

desgastados das células do corpo. Os cientis-

tas supõem que existam células no cérebro,

exclusivamente dedicadas à produção de

fala, que são especialmente sensíveis ao de-

feito metabólico causado pelas mutações.

Identificar estes neurônios e detalhar sua

função é agora o próximo passo da pesquisa,

que pode fornecer novos insights sobre a

gagueira e também sobre a produção de fala

no cérebro.

Apesar de fornecer uma janela única para a

compreensão detalhada de uma das funções

mais complexas realizadas pelo cérebro hu-

mano, a gagueira tem sido por muito tempo

um assunto cientificamente menosprezado.

“Infelizmente, como distúrbio, a gagueira

não tem nenhum respeito”, diz Dennis

Drayna, pesquisador chefe do estudo e gene-

ticista do Instituto Nacional de Distúrbios de

Comunicação, em Bethesda, Maryland (EU-

A). “Acho que o resultado da nossa pesquisa

deve mudar isso e finalmente convencer os

céticos de que a gagueira é de fato um trans-

torno biológico.”

O estudo, publicado no The New England

Journal of Medicine1, a mais prestigiada revis-

ta médica do mundo, baseou-se em um traba-

lho anterior, de 20052, no qual Drayna identi-

ficou no cromossomo 12 uma região de inte-

resse que parecia abrigar um gene relaciona-

do ao fenótipo da gagueira. No novo estudo,

que analisou cerca de 400 pessoas com ga-

gueira, ele e seus parceiros de pesquisa escru-

tinaram a região de interesse e identificaram

mutações específicas em um gene no braço

longo do cromossomo 12 (GNPTAB) que

ocorriam em pessoas com gagueira – mas não

em pessoas fluentes do grupo controle. A

partir desta primeira descoberta, foi possível

encontrar mais mutações em outros dois

genes relacionados ao primeiro (GNPTG e

NAGPA), localizados no braço curto do cro-

mossomo 16, e que integram a mesma via

metabólica do GNPTAB.

Nem todas as pessoas com gagueira podem

atribuir a origem do distúrbio a essas muta-

ções, dizem os pesquisadores. Embora estu-

dos com gêmeos demonstrem que a contri-

buição genética na origem da gagueira seja

tão grande quanto 80%9, as dez mutações

encontradas até agora explicam apenas 5%

dos casos, o que claramente sugere a existên-

cia de outros subtipos genéticos3. “As mu-

M

Não é emocional Discretas mutações em genes que regulam um processo celular básico estão por trás de mais de 3 milhões de casos de gagueira em todo o mundo

Como distúrbio, a gagueira não tem nenhum respeito. Nossa pesquisa deve mudar isso e finalmente convencer os céticos de que ela é de fato um transtorno biológico.

— Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH

A partir da identificação dos primeiros genes associados à gagueira, os cientistas estão tendo a possibili-dade inédita de compreender os fundamentos bioquímicos do distúrbio e de descobrir grupos de neurônios especialmente sensíveis ao defeito metabólico causado pelas mutações.

NEUROBIOLOGIA DA FALA

Por Cassandra Willyard, Janet Fang, Julia Strait, Nathan Seppa e Robin Latham

“Nenhum respeito”

NEWS FEATURE 1

tações que descobrimos são responsáveis por

apenas uma fração modesta de casos”, diz

Drayna, “mas dentro do universo de 70 mi-

lhões de pessoas com gagueira em todo o

mundo, isso já é muita gente”.

“Dada a total falta de conhecimento que

tínhamos sobre as causas subjacentes à ga-

gueira até pouco tempo atrás, nosso objetivo

inicial era identificar pelo menos uma causa

precisa do distúrbio”, diz Drayna. “Agora, já

identificamos três diferentes genes envolvi-

dos, e esta descoberta inicial revelou uma

face totalmente desconhecida da gagueira.

Uma falha metabólica hereditária nunca

tinha sido proposta anteriormente como

causa do distúrbio. Agora temos um grande

número de novos caminhos de pesquisa

abertos para explorar”, afirma o pesquisador.

Muitos especialistas concordam que o tra-

balho é um passo importante para o enten-

dimento da contribuição genética em um

distúrbio ainda tão pouco estudado e tão

pouco conhecido. “Quanto mais identificar-

mos genes específicos relacionados ao dis-

túrbio e o que eles codificam, melhores con-

dições teremos de entender por que a ga-

gueira tem sido um mistério por tanto tem-

po”, diz Nan Ratner, especialista em distúr-

bios da fala e professora de fonoaudiologia

na Universidade de Maryland.

Os três genes associados à gagueira (GNP-

TAB, GNPTG e NAGPA) dividem uma tarefa

comum na célula: as enzimas codificadas por

eles ajudam a direcionar outras enzimas (hi-

drolases) que vão atuar no interior de orga-

nelas intracelulares chamadas lisossomos,

cuja função é continuamente digerir partes

desgastadas da célula e enviá-las para recicla-

gem. Qualquer uma das 10 mutações identi-

ficadas pela equipe Drayna pode interferir

com esse processo, enviando as enzimas

lisossômicas para um local diferente do dese-

jado e deixando o lisossomo impossibilitado

de degradar adequadamente o lixo celular5.

Se o processo de reciclagem nos lisossomos

sofrer um colapso em grande escala, o resul-

tado pode ser fatal: uma cascata de apoptose

celular, dano tecidual, falência de órgãos e

morte. Nas mucolipidoses, doenças também

causadas por mutações nos genes GNPTAB e

GNPTG, é assim. Poucos portadores conse-

guem chegar à idade adulta. No entanto, ne-

nhuma das pessoas com gagueira que testa-

ram positivo para as mutações apresentou

sinais de qualquer doença letal. Segundo os

pesquisadores, isso se deve a duas razões

principais: primeiro, porque as mucolipido-

ses são doenças recessivas e são necessárias

duas cópias do mesmo gene mutante para

haver a manifestação da condição (nas pes-

soas com gagueira, só havia uma cópia mu-

Quem imaginou que algum dia chegaríamos a fazer a enzimologia da fala? A possibilidade de estudar bioquimicamente a fala humana é muito surpreendente.

— Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH

Representação esquemática da via metabólica afetada pelas primeiras mutações genéticas associadas à gagueira. O erro ocasionado pelas mutações com-

promete levemente a eficiência do processo de marcação e transporte de enzimas para o interior dos lisossomos. Na primeira etapa desse processo, a enzima GNPT

(GlcNAc-fosfatotransferase), cujas subunidades alfa, beta e gama são codificadas pela dupla de genes GNPTAB e GNPTG, catalisa a ligação covalente entre o resíduo

GlcNAc-1-fosfato remanescente de sua cauda UDP-GlcNAc e o resíduo terminal de manose (em azul) ligado à enzima que está sendo processada (em laranja) para

ser encaminhada ao lisossomo. Na segunda etapa do processo, a enzima NAGPA (N-acetilglicosamina-1-fosfodiéster alfa-N acetilglicosaminidase), também conheci-

da como enzima de “descobertura”, remove o grupo GlcNAc, expondo o sinalizador manose-6-fosfato (M6P), que atua como uma espécie de etiqueta de transporte

para a enzima. Enzimas com este marcador são, então, encaminhadas através do aparelho de Golgi para o interior do lisossomo. Pequenas alterações nas proteínas

que atuam nessa via metabólica reduzem a quantidade de enzimas transportadas para dentro do lisossomo e, consequentemente, diminuem a capacidade da célula

em digerir componentes desgastados de sua estrutura que precisam ser degradados pelas enzimas lisossômicas para posterior reciclagem. A forma como perdas

discretas de eficiência nessa via metabólica provocam alterações muito sutis na estrutura do cérebro, tornando uma pessoa vulnerável a desenvolver gagueira persis-

tente, está sendo agora objeto de estudo dos pesquisadores1, 5, 6, 7.

Esta descoberta inicial revelou uma face totalmente desconhecida da gagueira. Uma falha metabólica hereditária nunca tinha sido proposta antes como causa do distúrbio.

— Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH

Problemas de reciclagem

NEWS FEATURE 2

tante desses genes); segundo, e mais impor-

tante: as mutações identificadas na gagueira

são do tipo missense, o tipo mais sutil, e não

mutações de deleção ou translocação como

as que são observadas nas mucolipidoses e

que têm um efeito mais grave sobre a função

da proteína. Nenhuma das mutações missen-

se observadas nos genes GNPTAB e GNPTG

em pessoas com gagueira são encontradas

em pessoas com mucolipidose.

Os pesquisadores ainda não entendem por

que essas mutações missense levariam à ga-

gueira, mas Drayna intui que há neurônios

específicos envolvidos no processamento da

fala no cérebro que são especialmente vulne-

ráveis a essas anormalidades. A identificação

desses neurônios passa pela determinação

das regiões do cérebro que apresentam mai-

or expressão gênica e, portanto, maior de-

pendência das enzimas codificadas pela tría-

de GNPTAB, GNPTG e NAGPA. “Quem ima-

ginou que algum dia chegaríamos a fazer a

enzimologia da fala?”, pergunta Drayna. “A

possibilidade de estudar bioquimicamente a

fala humana é muito surpreendente.”

“Uma característica notável deste estudo é

a natureza da via biológica implicada – um

processo bioquímico até então muito pouco

provável para explicar a gagueira”, diz o neu-

rocientista Simon Fisher, do Wellcome Trust

Centre para Genética Humana da Universi-

dade de Oxford, Inglaterra, autor do editorial

que acompanhou a publicação da descoberta

no The New England Journal of Medicine8. “As

mutações descobertas podem reduzir apenas

parcialmente a atividade das enzimas”, ele

resume. “Mais pesquisas sobre a atividade

bioquímica dessas enzimas defeituosas po-

dem esclarecer o quadro e, finalmente, expli-

car por que as mutações parecem afetar de

forma tão seletiva apenas os circuitos neurais

relacionados à fluência da fala”, diz ele.

Syuichi Ooki, médico da Universidade Ishi-

kawa, no Japão, não ficou surpreso com o

fato de que as mutações associadas à gaguei-

ra estejam em genes envolvidos em um pro-

cesso tão fundamental do metabolismo celu-

lar. “Genes mutantes podem induzir mudan-

ças biológicas em muitos outros processos

hierarquicamente dependentes, produzindo

um efeito cascata”, diz Ooki. “Portanto, a

mutação de genes envolvidos em um proces-

so metabólico básico pode inesperadamente

afetar aspectos muito específicos do com-

portamento humano.”

O resultado do estudo sugere que a terapia

de reposição enzimática pode algum dia ser

usada no tratamento da gagueira. Enzimas

não mutacionadas, produzidas em laborató-

rio, poderiam ser injetadas na corrente san-

guínea de uma pessoa com gagueira, de mo-

do que as células afetadas de seu tecido ce-

rebral pudessem capturá-las e utilizá-las nor-

malmente, substituindo assim as enzimas

defeituosas.

Drayna espera que sua pesquisa não só

transforme a gagueira em um assunto de

interesse médico e científico – trazendo-a

para a área da biomedicina clínica –, mas que

também ajude a legitimar definitivamente o

distúrbio. “Muitas pessoas que têm gagueira

dizem que esse distúrbio teve um impacto

enorme em suas vidas e levou-as inclusive a

desistir de suas carreiras”, diz ele. Dada a

importância da comunicação no dia a dia,

não é difícil imaginar o quanto a gagueira

pode prejudicar o nível de realização do indi-

víduo em vários aspectos da vida, sobretudo

na idade adulta. Ainda que nem todas as

crianças com gagueira transformem-se em

adultos gagos, para cerca de 20% delas o

distúrbio é permanente.

Com a identificação de genes específicos

implicados na origem da gagueira, espera-se

que os cientistas possam finalmente com-

preender de que forma o cérebro é afetado e

como essas alterações produzem a forma

persistente do distúrbio. “Agora, estamos

aptos a rastrear o distúrbio no nível dos

neurônios individuais e descobrir exatamen-

te que partes do cérebro são mais sensíveis a

essas mutações”, conclui Drayna.

Uma característica notável deste estudo é a natureza da via biológica implicada – um processo bioquímico até então muito pouco provável para explicar a gagueira.

— Simon Fisher, neurocientista, diretor do Instituto Max Planck de Psicolinguística

Legitimando a gagueira

Enzimologia da fala

�

NEWS FEATURE 3

Dois cromossomos abrigam os três primeiros genes associados à gagueira. A primeira mutação associ-

ada à gagueira foi encontrada no gene GNPTAB*, situado no locus 12q23.2 do cromossomo 12. Esse gene é

um velho conhecido dos geneticistas, por seu papel na origem das mucolipidoses II e III – doenças metabó-

licas letais da primeira infância. Inicialmente, os pesquisadores duvidaram da associação e acreditaram não

ser plausível que um gene para uma doença metabólica letal pudesse ter alguma coisa a ver com a gagueira,

até se depararem com algo intrigante: crianças com formas moderadas de mucolipidose, que conseguiam

sobreviver à primeira infância, tinham alterações graves no desenvolvimento da fala. Como os pesquisadores

sabiam que o GNPTAB trabalha em conjunto com outros dois genes – GNPTG e NAGPA (ambos localizados

no cromossomo 16) – eles os sequenciaram e encontraram mais mutações presentes em pessoas com ga-

gueira e em suas famílias, mas não em pessoas do grupo controle. Mutações no GNPTG também já haviam

sido associadas anteriormente à mucolipidose tipo III, mas mutações no NAGPA nunca tinham sido relacio-

nadas a qualquer desordem humana. Seu único efeito conhecido até agora é a gagueira1, 5, 6, 7.

*Um refinamento posterior mostrou que esta é uma mutação fundadora. Ela surgiu há 572 gerações, aparecendo

pela 1a vez por volta de 14.300 anos atrás em um antepassado comum a todos aqueles que hoje a possuem.4

braço curto (p) braço longo (q)

gene GNPTAB (12q23.2)

cromossomo 12

cromossomo 16

braço curto (p) braço longo (q)

gene GNPTG (16p13.3)

gene NAGPA (16p13.3) (a gagueira é o único efeito conhecido em humanos)

(também implicado na mucolipidose tipo III)

(também implicado nas mucolipidoses tipo II e III)

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REFERÊNCIAS CITADAS

NEWS FEATURE 4

REPORTAGENS CONSULTADAS