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Captulo 1Captulo 1

FISIOPATOLOGIA DA DOR

* Certificado de rea de atuao em Dor SBA-AMBMestrado em Biologia Molecular UNIFESPDoutorado em Medicina Anestesiologia - UNIFESP

At a dcada de 60, no sculo passado, a dor era considerada umaresposta sensorial inevitvel leso tecidual. As outras dimenses da experin-cia dolorosa, como componente afetivo, cognitivo, diferenas genticas, ansi-edade e expectativa, eram pouco valorizadas.

Nos ltimos anos, grandes avanos foram feitos na compreenso dosmecanismos que so subjacentes dor e no tratamento de pessoas que sequeixam de dor. O papel dos fatores externos ao organismo foi esclarecido.

Em 1965, a teoria de controle do porto de Melzack e Wall enfatizavao mecanismo neurofisiolgico que controlava a percepo de um estmulonociceptivo, integrando a aferncia, o processo de informao ascendentecom a modulao descendente do encfalo. Esta teoria porm no abrangeas mudanas a longo prazo, que podem ocorrer no sistema nervoso central,em resposta ao estmulo nociceptivo.

Judymara Lauzi Gozzani*

Estudos fisiolgicos e comportamentais mostraram que a plas-ticidade ou aprendizado desempenha papel fundamental no processo do-loroso.

Algumas situaes clnicas de pacientes com dor deixam claro queo encfalo pode gerar dor na ausncia de impulsos perifricos dos noci-ceptores ou da medula espinhal, por exemplo, na dor de membro fantas-ma.

A melhor definio de dor a proposta pela IASP (International Associationfor the Study of Pain) onde a dor uma experincia emocional, com sensaodesagradvel, associada leso tecidual presente, potencial ou descrita comotal.

A existncia de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela iden-tificao da nocicepo, da percepo dolorosa, do sofrimento e comporta-mento doloroso. Subjacente a essas situaes clnicas, pode-se identificarsubstrato anatmico, fisiolgico e psicolgico.

A nocicepo a deteco de leso tecidual por transdutores especializadosligados a fibras dos nervos perifricos do tipo A delta e C.

Esses transdutores podem ser alterados por mudanas neurais ou in-flamatrias no seu meio ambiente mais prximo, tendo seu sinal amplificadoou inibido.

A percepo dolorosa frequentemente desencadeada por estmulonocivo, seja uma leso ou uma doena em tecido somtico ou tecido nervo-so, perifrico ou central.

O sofrimento uma resposta negativa induzida por inmeros fatores,entre os quais esto a dor, o medo, o estresse e perdas. A linguagem da dorpode ser usada para descrever sofrimento, independente da causa, levandotanto o mdico como o paciente a equvocos quanto ao motivo. O sofri-mento aparece quando a integridade fsica ou psicolgica do indivduo ameaada. Nem todo sofrimento causado por dor, mas freqentementeele descrito nesses termos.

O comportamento doloroso resulta de dor e sofrimento, como pos-turas ou atitudes que visam diminuir o desconforto. Eles so observveis porterceiros e podem ser quantificados (Fig. 1).

Do ponto de vista temporal, a dor classificada como aguda oucrnica e, sob a ptica da fisiopatologia, descreve-se a dor como associada nocicepo, neuropatia ou desaferentao e de influncia pelo sistemanervoso simptico. Por vezes, um quadro aparentemente agudo, pelo tem-


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po de desenvolvimento, tem uma fisiopatologia que indica grandepotencialidade para cronificao; os mecanismos fisiopatolgicos poucasvezes so estanques, havendo freqentemente uma mescla de mecanismoscom eventual predomnio de um deles.

A dor ps-operatria tem como principal mecanismo subjacente ador nociceptiva, entretanto a leso de pequenos ou grandes nervos podeassociar um componente neuroptico.

Para facilitar a compreenso, alteraes envolvidas em cada mecanis-mo sero abordadas isoladamente, com a ressalva de que mais de um meca-nismo pode atuar concomitantemente.

Dor por Nocicepo

Na dor por nocicepo, importante identificar os transdutores desinal (nociceptores), as vias que conduzem o sinal e como este pode sermodulado tanto por via neural como atravs de substncias endgenas e/ou exgenas.

Mecanismo perifrico

Transdutores de sinal - os nociceptores so transdutores encontrados nostecidos superficiais, profundos e vsceras, que, anatomicamente, se apresen-

Fig. 1

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Dor Ps-Operatria

tam como terminaes nervosas livres. Sua principal caractersticaeletrofisiolgica o alto limiar de excitabilidade. Quando um estmulo mec-nico, trmico ou qumico intenso, potencialmente lesivo aplicado ao orga-nismo, os nociceptores so ativados e uma informao de agresso enca-minhada ao sistema nervoso central .

Existem 3 classes de nociceptores: os mecanoniceptores, que so sen-sveis a estmulos mecnicos; os termonociceptores, sensveis a estmulos tr-micos; e os nociceptores polimodais, que respondem a estmulos mecnicos,trmicos e qumicos.

Vias perifricas - a informao caminha por fibras com baixa velocida-de de conduo do tipo A delta e C, em direo medula espinhal, atingin-do-a atravs do gnglio da raiz posterior, em seu maior contingente. As fi-bras A delta conduzem a uma velocidade entre 2,5 a 20 m.seg-1 e as fibras C,a uma velocidade menor que 2,5 m.seg-1.

Uma pequena parte das fibras chega medula espinhal pelo corno daraiz anterior.

Mediadores algognicos e modulao perifrica - quando um estmulo intensoprovoca leso tecidual, h desencadeamento de um processo inflamatrioseguido de reparao.

As clulas lesadas liberam enzimas de seu interior que, no ambienteextracelular, ciclizam cidos graxos de cadeia longa e agem sobre oscininognios, formando as cininas, principalmente a bradicinina uma subs-tncia alggena e vasoativa.

A partir da membrana celular, pela ao da fosfolipase A, libera-secido araquidnico que, por ao da cicloxigenase e da lipoxigenase, origina,respectivamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano, leucotrienos elipoxinas.

A biossntese de prostaglandinas, principalmente PGE2, promove di-minuio do limiar de excitabilidade dos nociceptores fazendo com que es-tmulos menos intensos sejam capazes de os ativar.

Os macrfagos e leuccitos polimorfonucleares liberam fatores sol-veis de regulao da fase aguda, as citocinas (interleucina 1,6 e fator alfa denecrose tumoral), que vo estimular as clulas endoteliais a iniciar o processode adeso. Esse processo faz parte do mecanismo de migrao dos leuccitospara a rea lesada e libera selectinas, integrinas, fatores quimiotticos e xidontrico.


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As clulas do tecido lesado, juntamente com os macrfagos eneutrfilos, liberam diversas substncias oxidantes e enzimas, que resultam naformao de espcies reativas de oxignio e nitrognio. Estas estimulam aproduo de uma segunda gerao de produtos que tanto exercem funoreparadora (catalases para eliminar radicais livres, colagenases e esteromelisinacom atividade de reparo tecidual) como mantm a inflamao com produ-o de citocinas e molculas de adeso .

Alm dessa resposta inflamatria tecidual, h tambm uma respostainflamatria neurognica, com produo de vasodilatao e extravazamentode protenas plasmticas e ao sobre as clulas inflamatrias, com liberaode mediadores qumicos.

A estimulao dos nociceptores produz um reflexo axnico local, quelibera substncia P, neurocinina A e peptdeo geneticamente relacionado calcitonina.

A vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular so conseqn-cias da ao da substncia P, e resultam em produo de enzimas lisossmicas,prostaglandina, interleucina 1 e 6, alm de sntese de xido ntrico pelo endotliovascular. Esses fatores contribuem tanto para a manuteno da inflamaocomo para a sensibilizao dos nociceptores (Fig. 2).

Fig. 2

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Dor Ps-Operatria

Os mediadores inflamatrios agem em sinergismo, aumentando a sen-sibilidade dos nociceptores, com conseqente reduo de seu limiar deexcitabilidade (Fig. 3).

A srie de eventos que decorre da leso tecidual conhecida comosensibilizao perifrica.

A sensibilizao perifrica um mecanismo muito complexo e menoselucidado que a sensibilizao central, entretanto, alguns fenmenos ligadosaos receptores parecem mediar a transduo neuroqumica da nocicepotanto perifrica como centralmente (Fig. 3).

Em geral, mediadores inflamatrios iniciam a fosforilao de canaisinicos de membrana, tipo voltagem-dependentes (canais de sdio, potssioe clcio), canais inicos operados por receptor (receptor colinrgico enicotnico), de receptores associados tirosino-cinase ou de receptores demembrana acoplados a protenas regulatrias, denominadas protenas G, comoocorre com os receptores de prostaglandinas e bradicinina.

A inflamao parece ter ainda um outro papel sobre os nervos perif-ricos. H uma classe de aferentes primrios no mielinizados que normal-mente no so sensveis a estmulos trmicos e mecnicos intensos; entretan-to, em presena de sensibilizao inflamatria ou qumica, tornam-seresponsivos, despolarizando-se vigorosamente, mesmo durante movimen-tos normais. Esses receptores foram identificados em diversas espcies ani-mais e so denominados nociceptores silentes (Fig. 4).

Outros fenmenos ocorrem nos terminais perifricos, em vigncia dareao inflamatria. Alm do fenmeno de sensibilizao, que tende a ampli-

Fig. 3


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ar a informao nociceptiva, existe um mecanismo de modulao inibitria,mediado por receptores opiides perifricos. Esses receptores esto localiza-dos nas terminaes nervosas sensoriais e, quando ativados, diminuem aexcitabilidade dos terminais sensoriais bem como a liberao de substnciasexcitatrias, como a substncia P. Os ligantes endgenos dos receptoresopiides perifricos so a endorfina, as encefalinas e dinorfinas, que se en-contram em clulas relacionadas imunidade, como linfcitos T e B,moncitos e macrfagos. Esses peptdeos opiides localmente produzidos eliberados podem ocupar os receptores nas terminaes nervosas, produzin-do analgesia (Fig. 5).

Fig. 4

Fig. 5

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Dor Ps-Operatria

Quando h persistncia de reao inflamatria, o nmero de recepto-res opiides aumenta, indicando que a inflamao estimula o transporte axonalde receptores para a periferia. Podem ser identificados receptores mu, delta ekappa. Estudos recentes mostraram que o acesso de opiides aos receptoresperifricos facilitado pela inflamao por ruptura do perineuro, uma co-bertura normalmente quase impermevel que recobre as fibras nervosas pe-rifricas.

Mecanismo medular

Vias no sistema nervoso central - na medula espinhal, os aferentes primriosfazem sinapse nas lminas I, II e V, assim designadas pela classificao de Rexed.A lmina I ou camada marginal do corno posterior da medula espinhal ocentro de recepo da informao que chega da periferia. Seus neurnios fa-zem sinapses com os neurnios da lmina II (substncia gelatinosa de Roland)que possuem uma funo inibitria e os sinais so retransmitidos atravs dosneurnios da lmina V em direo ao tlamo e crtex.

Aps deixarem a lmina V, os neurnios cruzam a linha mdia da me-dula espinhal e ascendem em direo ao tlamo, atravs do fascculo anterolateralque contm os feixes espinotalmico e espinorreticular. Antes de penetrarem nasubstncia cinzenta, as fibras que entram atravs do corno dorsal ascendem edescendem alguns segmentos (cerca de 3), formando o trato de Lissauer, queparece desempenhar importante papel em algumas formas de dor onde fibrasautonmicas esto envolvidas. Uma vez integrado nesse sistema medular, oimpulso nociceptivo caminha por feixes ascendentes.

Em situaes patolgicas, quando h leso dos feixes ascendentes e oimpulso impedido de transitar por essas vias, os feixes espino-cervicotalmico e fibras ps-sinpticas da coluna dorsal contribuem para aconduo do estmulo.

O feixe espinotalmico dirige-se ao tlamo para o complexoventrobasal, ncleo posterior e ncleos intralaminares, as informaes pro-cessadas nessas reas so transmitidas ao crtex.

O feixe espinorreticular vai formao reticular onde diversas reastm papel relevante, como o ncleo gigantocelular e formao reticular bulbaradjacente, formao reticular mesenceflica, substncia cinzenta periaquedutale ncleo da rafe (Fig. 6).


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Alm dos sistemas ascendentes, h um sistema descendente, com ori-gem no crtex e na formao reticular, que desce anatomicamente pelo funculodorso lateral e faz sinapse com os neurnios da lmina II na medula espinhal.Este um sistema com funo inibitria (Fig. 7).

Mediadores e modulao na medula espinhal

Estudos farmacolgicos forneceram tambm importante subsdio naidentificao de neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos no pro-

Fig. 6

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cesso doloroso no corno dorsal da medula espinhal. Sabe-se que grandenmero de receptores est envolvido na transmisso dolorosa. Esses recep-tores esto localizados pr e ps sinapticamente na terminao central doaferente primrio nociceptivo. So observados em posio pr-sinptica re-ceptores opiides mu/delta, kappa, GABA b, alfa2 adrenrgicos, neurocinina1 e 5HT2. Na posio ps-sinptica encontram-se receptores GABAa,b ,AMPA, NMDA, mu, mu/delta, alfa2 adrenrgicos, 5HT1b, adenosina. Ariqueza de neurotransmissores, neuromoduladores e receptores da sinapseentre aferente primrio e neurnio do corno dorsal da medula espinhal fazprever a importncia e complexidade da rea (Fig. 8).

A transmisso excitatria no sistema nervoso central feita principal-mente pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato, chamados generica-mente de amino-cidos excitatrios. Em muitas sinapses a liberao deglutamato conjunta, com a liberao de substncia P e neurocininas, que sodesignadas de neuromoduladores.

A freqncia e durao dos estmulos conduzidos at a medula espi-nhal determinam fenmenos de nocicepo com finalidade biolgica ou suatransformao em quadros patolgicos.

Um dos principais fenmenos que ocorre nesta regio a sensibilizaocentral.

Fig. 7


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Sensibilizao central - a sensibilizao central induzida ou desencadeadapor impulsos sensoriais veiculados pelas fibras amielnicas C. Essas fibrasterminam nas camadas mais superficiais do corno dorsal da medula espinhale so caracterizadas por sua capacidade de produzir potenciais excitatriosps-sinpticos lentos. As fibras A de baixo limiar de excitabilidade produ-zem potenciais excitatrios ps-sinpticos que duram alguns milissegundos,ao passo que os aferentes de pequeno calibre produzem potenciais lentos quepodem durar at 20 segundos.

Os potenciais excitatrios ps-sinpticos rpidos so mediadospela ao excitatria do glutamato sobre receptores ionotrpicos co-nhecidos como AMPA. Esses receptores, uma vez estimulados, possi-bilitam uma corrente inica para dentro da clula de curta durao. Ospotenciais excitatrios ps-sinpticos lentos, produzidos pelas fibras defino calibre, so mais complexos, exibindo trs componentes. Inicial-mente podem tambm ser desencadeados pela ao do glutamato so-

Fig. 8

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bre os receptores AMPA, durando cerca de milissegundos; a seguir apa-rece um segundo componente que sensvel aos antagonistas do recep-tor NMDA (N-metil-D-aspartato) e dura cerca de 5 segundos. O ter-ceiro componente, que o mais prolongado, resistente aos antago-nistas do receptor NMDA e parece ser mediado por taquicininas comosubstncia P ou neurocinina A.

A substncia P e a neurocinina A esto presentes nos terminais cen-trais dos aferentes C e coexistem com o glutamato nos mesmos neurnios.Quando uma fibra C estimulada, ela pode teoricamente liberar ambos osgrupos de neurotransmissores, os amino-cidos excitatrios e osneuropeptdeos.

H evidncias de que um mecanismo de controle pr-sinptico per-mitiria a liberao de apenas um tipo de neurotransmissor.

Uma vez liberado, o glutamato pode agir em 3 tipos de receptores:AMPA, NMDA e metabotrpico. As taquicininas podem agir nos receptoresNK1 e NK2, sendo que a substncia P tem grande afinidade pelo NK1 e aneurocinina A pelo NK2 (Fig. 9).

Fig. 9


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O receptor NMDA est associado a um canal inico e pode serbloqueado por magnsio, assim, quando o glutamato liga-se a ele, a corren-te inica resultante pequena. Se, entretanto, ocorrer estmulo prolongadoe/ou repetitivo, o magnsio retirado do canal inico, permitindo, almda entrada de sdio, a de clcio; produzindo no s despolarizao daclula ps-sinptica como tambm estimulao de segundo mensageirointracelular.

O glutamato ativa tambm receptores metabotrpicos que podemaumentar indiretamente o influxo de clcio e ativar enzimas intracelulares,atravs da fosfolipase C.

Os receptores de neurocininas esto acoplados a protenas G, sendotambm capazes de ativar a fosfolipase C.

O aumento do clcio intracelular provoca uma ampla gama de efei-tos, que incluem a ativao de cinases proticas, como a proteinocinase C eoutras enzimas como a xido ntrico sintetase. A ativao desses outros siste-mas enzimticos pode resultar em alterao da excitabilidade da membrana,por perodos prolongados.

Existem evidncias diretas sobre o envolvimento do receptor NMDAna ativao e no incio da sensibilizao central. O uso de antagonistas do re-ceptor NMDA evita o desenvolvimento de sensibilizao central em resposta aestmulos que normalmente o fariam. Os antagonistas das taquicininas tambmso efetivos em prevenir a sensibilizao central. Prevenir a elevao do clciointracelular eficaz em evitar a sensibilizao central, assim como a inibio dafosfolipase C, xido ntrico sintetase e proteinocinase C.

Observou-se recentemente que o bloqueio dos receptores de cidogama-aminobutrico (GABA) e de glicina na medula espinhal produzia au-mento da excitabilidade qualitativamente idntico ao produzido pelos impul-sos conduzidos pelas fibras C (Fig. 10).

Esses fatos levantam a possibilidade de que diversos mecanismos po-dem manter um aumento da excitabilidade da membrana, desencadeada pelaatividade do nociceptor. Eles incluem a somao temporal dos potenciaisexcitatrios lentos, reduo da inibio tnica e elevao do clcio intracelularou ativao da fosfolipase C e proteinocinase C.

A reao inflamatria perifrica altera tambm as respostas dosneurnios da medula espinhal. Isso foi demonstrado de forma cabal emneurnios nociceptivos no especficos (wide dynamic range WDR) da me-dula espinhal.

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Esses neurnios recebem impulsos tanto de nociceptores como demecanorreceptores de baixo limiar. Assim como ocorre com os aferentesnociceptivos, a inflamao perifrica diminui o limiar de excitabilidade dessesneurnios, medida que a intensidade e durao da reao inflamatria progridem.

Outra alterao importante o aumento do campo receptor perifri-co, que pode ser interpretado como aumento da sensibilidade dos neurniosda medula espinhal a impulsos subliminares captados na periferia do camporeceptor do nociceptor. Essa alterao do campo receptor o substrato dahiperalgesia secundria, ou seja, uma rea que circunda a reao inflamatria,nos tecidos afetados (rea de hiperalgesia primria).

Uma vez desencadeada, a sensibilizao central persiste por perodoprolongado, mesmo com o desaparecimento da causa inicial. Alguns frmacospodem prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, comoa morfina.

In vivo, a morfina capaz de prevenir o desenvolvimento deexcitabilidade central aumentada, em doses abaixo daquelas necessriaspara inibir a nocicepo, entretanto, doses muito maiores so necessriaspara reduzir a excitabilidade central, uma vez que ela esteja estabelecida.A morfina tem ao pr e ps-sinptica. Pr-sinapticamente, a morfina

Fig. 10


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bloqueia a liberao de neurotransmissor por inibio dos canais de cl-cio atravs da proteinocinase A.

Na membrana ps-sinptica, ela ativa canais de potssio, prevenindo adespolarizao progressiva necessria para remover o bloqueio exercido pelomagnsio nos canais ligados ao receptor NMDA.

Os antagonistas do receptor NMDA so efetivos tanto na prevenodo desenvolvimento de sensibilizao central como na reduo daexcitabilidade quando a sensibilizao central j est estabelecida.

A principal implicao clnica decorrente desse complexo mecanismofisiopatolgico que parece ser mais vantajoso prevenir o desenvolvimentode sensibilizao central do que tratar a dor aps seu estabelecimento. Essa a lgica das diversas tticas empregadas na analgesia preemptiva.

Neuroplasticidade - os neurnios tm a capacidade de transmitir, inibir eavaliar informaes, e tambm de armazen-las por longos perodos (Fig. 11).

A compreenso desse fenmeno, que nada mais do que o mecanis-mo subjacente da memria e a possibilidade de correlacion-lo com outrasfunes do sistema nervoso, possibilitou o entendimento de diversas modi-ficaes desencadeadas pela nocicepo. O fenmeno fundamental o au-mento da fora sinptica induzida por uso.

A plasticidade sinptica no hipocampo um modelo celular larga-mente estudado, de aprendizado e memria. Estudos recentes sugerem quemecanismo similar aplicvel nas vias nociceptivas, podendo ser responsvelpor algumas formas de hiperalgesia, alodinia e analgesia.

Fig. 11

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A descoberta da plasticidade sinptica no sistema nociceptivo forne-ceu um conceito relativamente simples para explicar diversos fenmenos cl-nicos relevantes. A capacidade do encfalo em transformar experincias tran-sitrias em memria foi atribuda modificao atividade-dependente nafora sinptica LTP (long term potentiation). Embora o mecanismo de induoe manuteno de LTP possa variar entre diferentes tipos de sinapses, eleapresenta pontos em comum, na maioria das sinapses glutamatrgicas, nosistema nervoso central.

A estimulao eltrica de fibras nervosas pr-sinpticas em freqnciasrelativamente altas (20-200Hz) por alguns segundos induz LTP, envolvendo,nesse mecanismo, vias de transduo do sinal dependentes do clcio. Umaumento transitrio, porm significativo de Ca++ ps-sinptico necessrioe suficiente para induo de LTP.

Na maioria das sinapses glutamatgicas, esse fenmeno pode ser con-seguido por influxo de clcio, atravs dos canais do receptor N-metil aspartato(NMDA), entretanto, canais de clcio voltagem dependente, canais de clciodo receptor AMPA ou liberao de clcio dos estoques intracelulares (porexemplo, pela ativao dos receptores metabotrpicos do tipo I) podemtambm estar envolvidos.

Foram identificadas, no sistema nervoso central, sinapses que possuemreceptores de glutamato do tipo NMDA sem possuir os do tipo AMPA. Comoo Mg++ bloqueia, de forma voltagem-dependente, o canal inico do receptorNMDA, se glutamato for liberado nessa sinapse, no h aparecimento de cor-rentes ps-sinpticas. Somente quando houver um estmulo de grande intensi-dade e durao mais prolongada que posterior estimulao pr-sinpticaresultar em atividade ps-sinptica. Essa transformao de sinapses silentesem sinapses ativas ocorre por insero de receptores AMPA, funcionalmenteativos. Esse fenmeno observado em modelos de estimulao que induzemLTP. Assim, a LTP pode ser atribuda a um nmero aumentado e/ou funoaumentada de receptores ps-sinpticos AMPA e NMDA.

Outros fenmenos importantes como a ativao intensa de um conjun-to de sinapses pode facilitar a induo de LTP em conjunto independente desinapses adjacentes. Isto observado por ativao intensa e simultnea de sinapsesconvergentes, sendo considerado uma analogia celular de aprendizagemassociativa e condicionamento clssico.

Essa plasticidade heterossinptica pode decorrer da difuso de Ca++das sinapses ativas para as sinapses vizinhas inativas, ou atravs de ondas de


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Ca++ liberadas de estoques intracelulares ou ainda por propagao retr-grada do potencial de ao na rvore dendrtica.

Inversamente, a transmisso sinptica pode tambm ser deprimidapor longos perodos de tempo (LTD long term depression), assim como umaLTP estabelecida pode ser despontecializada por uma estimulao sustentadacondicionante de baixa freqncia (1-2 Hz por 15 minutos). Esses fenme-nos de LTD e despotencializao requerem uma elevao moderada do Ca++,menor que a necessria para induo de LTP.

O conceito de plasticidade uso-dependente dos neurnios uma fer-ramenta rica e verstil para modificar a funo de redes neuronais, de manei-ra rpida e reversvel.

A hiperalgesia e alodinia aps trauma, inflamao ou leso nervosaaguda so, ao menos em parte, causadas por aumento da sensibilidade dosneurnios do corno dorsal da medula espinhal estimulao sensorial sensibilizao central, que pode, em muitos aspectos, ser explicada pela LTP,na via nociceptiva.

No corno dorsal da medula espinhal, a ativao simultnea de ml-tiplos receptores (NMDA, neurocinina 1 e 2 e receptor mGlu) necessriapara induo de LTP, tanto por estimulao eltrica tetnica (modelo expe-rimental) como por estmulo nocivo natural. Essa estimulao provoca umaumento significativo e transitrio do Ca++ em neurnios do corno dorsal.O bloqueio dos receptores NMDA, de neurocinina ou mGlu, evita a induode LTP espinhal, mas no sua manuteno (quando j instalada) ou a trans-misso normal.

Correspondentemente, o bloqueio desses receptores evita a sensibilizaocentral e hiperalgesia induzidas por aferncia ps-trauma, inflamao ou lesonervosa aguda, mas no bloqueia sua manuteno ou dor aguda.

Dor neuroptica e central

A leso aguda de um nervo perifrico raramente produz dor imedia-tamente. Assim, cortar ou comprimir um tronco nervoso produz uma des-carga intensa dos axnios atingidos sentida, eventualmente, como um fortechoque. Alguns dias depois, dor em queimao e sensibilizao a estmulosmecnicos no nociceptivos podem aparecer no local da leso com irradia-o para a rea correspondente do nervo afetado (Fig. 12).

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Leso perifrica- estudos experimentais demostraram que a ponta deum neurnio em regenerao, num nervo perifrico, contm numerososbrotos de pequeno dimetro, que se originam de todas as classes deneurnios. Esses axnios em regenerao apresentam descargas espont-neas, possivelmente causadas pela permeabilidade inica aumentada nosbrotos. Se esse padro de regenerao interrompido por qualquer moti-vo, forma-se um neuroma.

Os brotamentos dentro de um neuroma so sensveis a estmulos mecni-cos e a excitao pode ocorrer e ser mantida por estimulao cruzada entreaxnios prximos. As clulas do gnglio da raiz dorsal podem tambm funcio-nar de maneira espontaneamente ativa, representando outra fonte potencial dedescarga anormal proximal leso tecidual.

Embora os neurnios normais exibam pouca sensibilidade a estmu-los qumicos, aps leso nervosa experimental, em ratos, observou-se que oaxnio em regenerao na rea de seus brotos tornava-se sensvel scatecolaminas exgenas ou endgenas.

Esse efeito parece ser mediado por receptores alfa adrenrgicos exis-tentes na fibra em regenerao.

Fig. 12


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Dois tipos diferentes de canais de sdio foram encontrados emneurnios sensoriais. O primeiro tipo sensvel tetrodotoxina (toxinaextrada de um peixe), e o segundo tipo resistente a ela. Os canais desdio sensveis tetrodotoxina so responsveis pelo incio do potenci-al de ao e existem em todos os neurnios sensoriais. Em contraste, oscanais de sdio resistentes tetrodotoxina so encontrados somentenos neurnios sensoriais nociceptivos. Eles tm uma cintica de ativa-o e desativao mais lenta do que os sensveis e esto envolvidos emestados patolgicos. Aps leso de um nervo, ambos os tipos de canalde sdio comeam a se acumular no neuroma e ao longo do axnio,resultando em focos de hiperexcitabilidade e potenciais de ao ectpicos.Esse mecanismo fisiopatolgico explica o quadro clnico de dor es-pontnea, independente de estmulo e o racional do tratamento combloqueadores de canal de sdio (por exemplo, anticonvulsivantes e anes-tsicos locais).

A leso perfrica resulta em alteraes no somente no local lesado,mas tambm no corno dorsal da medula espinhal.

A induo de degenerao transganglionar, no corno dorsal da medu-la espinhal, est associada ao desaparecimento dos neuropeptdeos contidosno aferente primrio ou em modificao da sinapse entre o aferente prim-rio e o neurnio do corno dorsal da medula espinhal. Com a modificao,ocorre aumento da proteinocinase C, no terminal pr-sinptico, e conse-qente diminuio de calcineurina (fosfatase reguladora da protena clcio-calmodulina), resultando em aumento do fluxo atravs dos canais de clciotipo N, voltagem sensveis. H tambm aumento de imunofilinas, que dimi-nuem a calcineurina e aumentam a efetividade da sinapsina, fosfoprotena davescula sinptica. Todas essas alteraes tm como efeito final comum oaumento do influxo de clcio pelos canais voltagem sensveis e conseqenteaumento da liberao de neurotransmissor excitatrio, com diminuio daefetividade dos mecanismos inibitrios opiides endgenos (Fig. 13).

Leses centrais - leses entre o gnglio da raiz dorsal e a medula espi-nhal causam modificaes significativas no corno dorsal da medula e em viasnociceptivas mais centrais. Aps uma rizotomia, os neurnios do corno dorsalcorrespondente desenvolvem uma atividade espontnea, irregular, e os cam-pos sensoriais receptivos se reorganizam de maneira anmala. Aps algunsmeses, a atividade anormal pode ser detectada at no tlamo, evidncia deque a atividade anormal retransmitida para o sistema nervoso central.

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Dor Ps-Operatria

Quando a via nociceptiva est funcionando normalmente, os neurnios docorno dorsal da medula espinhal recebem impulsos do aferente primrio. Adespolarizao dos neurnios de projeo do corno dorsal da medula espinhal determinada no s pelo impulso excitatrio que eles recebem, mas tambm pelosimpulsos inibitrios, que podem ser segmentares ou descendentes. Estes neurniosprocessam e transmitem a informao dos estmulos perifricos para o encfalo.

Assim, a inibio aumentada vai reduzir a atividade no corno dorsal efuncionar como um porto medular. A leso do nervo perifrico, ao reduzira aferncia, pode diminuir a quantidade de controle inibitrio. Quando ocor-re o fenmeno de desnibio no corno dorsal da medula espinhal, pode-seobservar reduo dos receptores GABA e opiides, aumento da atividadede colecistocinina, um inibidor endgeno dos receptores opiides, aumentoda atividade dos canais de clcio voltagem sensveis. Observam-se tambmalteraes histolgicas, como morte de neurnios inibitrios da lmina II deRexed.

Os impulsos contnuos para o corno dorsal da medula espinhal,que resultam da despolarizao espontnea das fibras C, causamsensibilizao dos neurnios do corno dorsal, aumentando sua

Fig. 13


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excitabilidade, da mesma maneira que respondem a impulsos nociceptivosintensos e contnuos (Fig. 14).

Wind up

Esse fenmeno uma forma de plasticidade de curta durao queocorre no corno dorsal da medula espinhal. Pode ser observado duranteestimulao eltrica de fibras C (0,3-3Hz), em reposta aos primeiros 10-20estmulos. Nessa situao, o potencial de ao de alguns neurnios de largoespectro (wide dynamic range - WDR) aumenta progressivamente. O wind up estudado em ausncia de sensibilizao central, sendo uma caracterstica nor-mal das propriedades codificadas de alguns neurnios WDR e no uma ex-presso de sensibilizao central. O wind up no nem necessrio nem sufici-ente para induo de sensibilizao central ou hiperalgesia. Entretanto, podefacilitar a induo de LTP (long term potentiation), em sinapses de fibras C, poruma despolarizao ps-sinptica progressiva, aumentando o influxo de cl-cio, tanto atravs dos receptores NMDA como dos receptores dos canais declcio voltagem sensveis.

Fig. 14

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Dor Ps-Operatria

A durao prolongada dos potenciais evocados pela estimulao dasfibras C permite que ocorra estmulo repetitivo com somao temporal dospotenciais lentos. Essa somao de potenciais lentos responsvel pelo fen-meno de wind up, ou seja, um aumento progressivo no nmero de potenciaisde ao produzido nos neurnios da medula espinhal por impulso repetidonas fibras C.

Os mecanismos potenciais de neuroplasticidade central incluem windup, LTP, recrutamento (expanso do campo receptor dos neurnios docorno dorsal da medula espinhal), expresso imediata de genes precoces(por exemplo c-fos), toxicidade excitatria ( atividade excessiva dosneurnios resultando em leso de interneurnios inibitrios) com conse-qente desinibio.

Esses processos possuem como efetores neuroqumicos os amino-ci-dos excitatrios, glutamato e aspartato, estimulando o funcionamento dos re-ceptores NMDA e o aumento intracelular de clcio. O aumento das concen-traes de clcio ativa a proteinocinase C, que fosforila canais inicos, causan-do aumento suplementar da condutncia ao clcio. Como conseqncia, cria-se um crculo vicioso de difcil interrupo.

Dor de manuteno simptica

Em alguns pacientes, a dor espontnea, independente de estmulo, mantida pelo sistema nervoso simptico.

Aps leso nervosa parcial axnios lesados e ntegros comeam a apre-sentar aumento de receptores alfa adrenrgicos que os tornam sensveis acatecolaminas circulantes e norepinefrina liberada dos terminais simpticosps-ganglionares. A leso nervosa tambm induz brotamento de axniossimpticos no gnglio da raiz dorsal onde formam cestas em torno decorpos celulares de neurnios sensoriais e podem constituir o mecanismopelo qual a atividade simptica estimula fibras sensoriais.

Os principais mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na nocicepo,dor neuroptica, central e de manuteno simptica foram descritos nestecaptulo. Eles derivam de modelos experimentais e observao clnica, sen-do a principal ferramenta necessria para o tratamento racional das sndromesdolorosas.


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Referncias Bibliogrficas

1 - BESSON JM The neurobiology of pain. Lancet 1999. 353:1610-1615.2 - WOOLF CJ, MANNION RJ Neuropathic pain. Lancet 1999, 353:1959-1964.3 - CARR DB, GOUDAS LC Acute pain. Lancet 1999, 353:2051-20584 - MCCORMACK K, Twycross R COX2- selective inhibitors and analgesia. Pain

clinical updates, 2002, X:1-45 - GOZZANI JL Fisiopatologia e Neurofarmacologia dad or, em Yamashita A,

Takaoka F, Auler Jr JOC, Iwata NM Anestesiologia. Atheneu, So Paulo, 5 ed,2000:1151-1155.

6 - CARVALHO WA, LEMONICA L Mecanismos celulares e moleculares da dorinflamatria. Modulao perifrica e avanos teraputicos. Rev Bras Anestesiol 1998,48:137-158.

7 - CARVALHO WA, LEMONICA L Mecanismos centrais de transmissoe modulao da dor. Rev Bras Anestesiol 1998, 48: 221-240.

8 - WOOLF CJ, SALTER MW Neuronal Plasticity: Increasing the gain in Pain.Science, 2000; 288:1765-1768

9 - DICKENSON AH Spinal cord pharmacology of pain. Br J Anaesth, 1995;75:193-200

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