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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas Feline therapy: pharmacological and physiological differences Tathiana Mourão dos Anjos – Médica Veterinária, Especialista, Pós-graduanda em Clínica Médica e Cirúrgica de Felinos, Membro da ABFel - Academia Brasileira de Clínicos de Felinos. E-mail: [email protected] Harald Fernando Vicente de Brito – Medico Veterinário Mestre, Professor do Instituto Qualittas de Pós-Graduação em Medicina Veterinária e Membro do Corpo Clínico do Hospital Veterinário Dr. Eicke Bucholtz. E-mail: [email protected] Anjos TM, Brito HFV. Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2009; 7(23); 554-567. Resumo É sabido que gatos apresentam respostas diferentes das manifestadas pelos cães, quando tratados com diversos fármacos. Entretanto, as doses de muitos medicamentos, para terapêutica de felídeos, são obtidas a partir das utilizadas para cães, ocasionando uma série de reações adversas. Essas rea- ções se manifestam de várias maneiras, conforme dose utilizada, tipo de fármaco, via de administra- ção, idade e condição física do animal, devido às diferenças no metabolismo entre as espécies. Gatos apresentam uma deficiência relativa na atividade de enzimas glicuronil transferase, que catalisam as reações de conjugação mais importantes nos mamíferos. Além disso, eles são muito susceptíveis à me- tahemoglobinemia e à formação de corpúsculos de Heinz, após a administração de alguns fármacos, por possuir um número maior de grupos sulfidril comparado aos cães e humanos. O objetivo deste trabalho é revisar as características metabólicas e fisiológicas dos felídeos domésticos e os principais fármacos capazes de causar reações adversas e intoxicações nestes animais. Palavras-chave: Terapêutica felina, metahemoglobinemia, glicuronidação Abstract It is known that cats respond differently from dogs to several drugs. Many medicine dosages recom- mended for dogs are extrapolated to cats, and this usually causes adverse reactions in felines. Those reactions can be manifested by various ways according to a series of factors like the type of drug used, the dose of drug, age, corporal status and route of administration. Those manifestations occur mainly due to differences into the metabolism among the species. The cat has a relative deficiency in the activity of some glycuronyl transferase, which catalyzes the most conjugation reactions in mam- mals. Besides, the species are very susceptible to methemoglobinemia and Heinz body formation after administration of some drugs due own a major number of sulfidril groups compared with dogs and men. The intention this paper is review cats physiologic and metabolic features and the main drugs that can cause adverse reactions and intoxication in cats. Keywords: Feline therapeutics, methemoglobinemia, glucuronidation Trabalho de pesquisa 554 Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2009;7(23);554-567.

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

Feline therapy: pharmacological and physiological differencesTathiana Mourão dos Anjos – Médica Veterinária, Especialista, Pós-graduanda em Clínica Médica e Cirúrgica de Felinos, Membro da ABFel - Academia Brasileira de Clínicos de Felinos. E-mail: [email protected]

Harald Fernando Vicente de Brito – Medico Veterinário Mestre, Professor do Instituto Qualittas de Pós-Graduação em Medicina Veterinária e Membro do Corpo Clínico do Hospital Veterinário Dr. Eicke Bucholtz. E-mail: [email protected]

Anjos TM, Brito HFV. Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2009; 7(23); 554-567.

ResumoÉ sabido que gatos apresentam respostas diferentes das manifestadas pelos cães, quando tratados com diversos fármacos. Entretanto, as doses de muitos medicamentos, para terapêutica de felídeos, são obtidas a partir das utilizadas para cães, ocasionando uma série de reações adversas. Essas rea-ções se manifestam de várias maneiras, conforme dose utilizada, tipo de fármaco, via de administra-ção, idade e condição física do animal, devido às diferenças no metabolismo entre as espécies. Gatos apresentam uma deficiência relativa na atividade de enzimas glicuronil transferase, que catalisam as reações de conjugação mais importantes nos mamíferos. Além disso, eles são muito susceptíveis à me-tahemoglobinemia e à formação de corpúsculos de Heinz, após a administração de alguns fármacos, por possuir um número maior de grupos sulfidril comparado aos cães e humanos. O objetivo deste trabalho é revisar as características metabólicas e fisiológicas dos felídeos domésticos e os principais fármacos capazes de causar reações adversas e intoxicações nestes animais.

Palavras-chave: Terapêutica felina, metahemoglobinemia, glicuronidação

AbstractIt is known that cats respond differently from dogs to several drugs. Many medicine dosages recom-mended for dogs are extrapolated to cats, and this usually causes adverse reactions in felines. Those reactions can be manifested by various ways according to a series of factors like the type of drug used, the dose of drug, age, corporal status and route of administration. Those manifestations occur mainly due to differences into the metabolism among the species. The cat has a relative deficiency in the activity of some glycuronyl transferase, which catalyzes the most conjugation reactions in mam-mals. Besides, the species are very susceptible to methemoglobinemia and Heinz body formation after administration of some drugs due own a major number of sulfidril groups compared with dogs and men. The intention this paper is review cats physiologic and metabolic features and the main drugs that can cause adverse reactions and intoxication in cats.

Keywords: Feline therapeutics, methemoglobinemia, glucuronidation

Trabalho de pesquisa

554Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2009;7(23);554-567.

Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

IntroduçãoOs Médicos Veterinários têm conhecimento de que os ga-

tos não respondem da mesma maneira que os cães quando submetidos a uma variedade de drogas. No entanto, ainda não existem protocolos terapêuticos seguros para a grande maioria dos fármacos utilizados na medicina de felídeos, o que resulta em muitos erros de prescrição (1).

As doses de medicamentos usadas em gatos são, em sua maioria, obtidas a partir das doses recomendadas para cães. Embora existam similaridades entre essas espécies, e a extra-polação de doses seja frequentemente bem sucedida, deve-se ter em mente as variações da farmacocinética e do metabolis-mo de drogas entre elas, a fim de evitar que reações adversas aconteçam (2).

Gatos possuem receptores para drogas semelhantes aos dos outros animais, como alfa receptores, receptores para esteroides, entre outros, sendo também a absorção e dis-tribuição dos medicamentos semelhante, quando compa-ramos cães e gatos. Contudo, o metabolismo do fármaco pode ser significativamente diferentemente, o que afeta diretamente a eliminação da droga e/ou de seus metabó-litos. Essa diferença no metabolismo resulta em diferentes concentrações da droga ou de seus metabólitos, podendo resultar em diferença na eficácia terapêutica e até em toxi-cidade (3).

A maioria dos casos de intoxicações e/ou reações adver-sas, que acontece nos felídeos, são resultantes do desconheci-mento das diferenças de metabolização hepática e da estrutu-ra da hemoglobina dos gatos, ou da escolha inadequada das apresentações farmacêuticas dos medicamentos como, por exemplo, cápsulas e comprimidos grandes, de difícil admi-nistração, ou de soluções parenterais extremamente concen-tradas (4).

Com o intuito de melhor informar o Médico Veterinário sobre as particularidades metabólicas dos felídeos, propôs-se esta revisão.

FarmacocinéticaOs efeitos de um medicamento ou um agente tóxico no

organismo animal são consequências das suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas (5).

A farmacocinética estuda o movimento de uma substân-cia química, em particular, um medicamento no interior de um organismo vivo, analisando sua absorção, distribuição, biotransformação e excreção (6).

Absorção é a série de processos pelos quais passa uma substância externa, para penetrar em um organismo vivo, sem lesão traumática, e chegar à circulação sanguínea. Para tanto, um determinado medicamento necessita atravessar as diferentes membranas biológicas, como o epitélio gas-trointestinal, o endotélio vascular e, também, as membranas plasmáticas, para que possa ser absorvido. Para a realização desses fenômenos, é de vital importância a constituição das membranas celulares, o pH do meio, o pK do medicamento e o transporte transmembrana. Os processos envolvidos na absorção de substâncias químicas por membranas biológicas são o transporte passivo ou a difusão; o transporte mediado

por carreador, como o transporte ativo e a difusão facilitada; e processos como a fagocitose e a pinocitose (5).

Além das membranas biológicas, existem as barreiras tis-sulares corporais pelas quais uma substância é absorvida. São elas: a mucosa do trato gastrointestinal; as barreiras epiteliais da pele, córnea e bexiga; e as barreiras hematoencefálica, he-motesticular e capilares (5).

É importante ressaltar ainda, que a taxa e a magnitude de absorção dos medicamentos são similares para cães e gatos, independente da via de administração (1).

Na escolha da via de administração de um medicamen-to, vários fatores devem ser considerados, como a neces-sidade de efeito sistêmico ou localizado, latência, carac-terísticas físico-químicas, entre outros (5), contudo, vale lembrar que, apesar de as vias transmucosas ou tópicas serem utilizadas normalmente para a obtenção de efeitos não sistêmicos, isto é, localizados, alguns medicamentos podem ser absorvidos pela pele íntegra. Isso normalmen-te ocorre quando na formulação existem gorduras ou sol-ventes de gordura. Ressalta-se ainda que a aplicação tipo pour-on é considerada como uma via tópica, porém, depen-dendo do princípio ativo utilizado e do veículo, o mesmo pode ser absorvido pelo organismo, apresentando efeitos sistêmicos (5).

A velocidade de absorção de um medicamento por uma determinada membrana biológica depende basicamente da natureza química desse agente e da via de exposição. Agentes químicos lipossolúveis podem dissolver-se nas membranas das células e difundir-se facilmente. Em contraste, moléculas ionizáveis não conseguem adentrar com facilidade nas célu-las. Quanto à via de exposição, comparando a absorção per-cutânea com a absorção por via aérea, por exemplo, pode-se notar que a primeira é extremamente vagarosa, pois envolve a transferência do agente córneo, enquanto que a outra tende a ser rápida, pois envolve a transferência do agente químico por uma membrana fina, com uma extensa área de absorção e um intenso fluxo sanguíneo (6).

O parâmetro que descreve a extensão da absorção é a bio-disponibilidade, que é definida como a fração da dose ou da concentração de um agente químico que foi transferido do lo-cal de administração ou exposição para a corrente sanguínea. No caso de injetáveis, a biodisponibilidade é 100%, pois todo agente químico adentra a circulação. A absorção incompleta pode ser decorrente de vários processos como: dissolução in-completa do agente químico, passagem incompleta por meio das membranas, biotransformação no local da administração ou efeito de primeira passagem (5,6).

Após absorção, um medicamento pode ficar sob a forma livre no sangue, ligar-se a proteínas plasmáticas ou, então, ser sequestrado para depósitos no organismo. É importante saber que somente o medicamento na forma livre é distribuí-do para os tecidos, definindo-se distribuição como fenômeno em que um medicamento após ter chegado ao sangue, isto é, após a sua absorção, sai desse compartimento e vai para o seu local de ação (5).

Spinosa (5), afirma que é importante levar em considera-ção a água corporal, a qual representa cerca de 50 a 70% do

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

peso do organismo, e que ela se distribui em 4 compartimen-tos, conforme descrito abaixo:

1. líquido extracelular: constituído de plasma sanguí-neo, representando aproximadamente 4,5% do peso corporal;

2. líquido intersticial (aproximadamente 16% do peso corporal) e linfa (1-2%);

3. líquido intracelular (30-40%);4. líquido transcelular (aproximadamente 2,5%), que in-

clui os líquidos cefalorraquidiano, intraocular, perito-neal, pleural, sinovial e secreções digestivas.

O autor afirma ainda que no interior de cada um desses compartimentos aquosos, existem moléculas do fármaco em solução livre e ligada, nas formas molecular ou iônica, de acordo com o pH do compartimento. Além disso, o equilíbrio da distribuição entre os vários compartimentos depende da capacidade de um medicamento atravessar as barreiras te-ciduais de cada compartimento, da ligação do medicamento no interior dos mesmos, da ligação dos medicamentos às pro-teínas plasmáticas e/ou teciduais, da ionização e da lipo ou hidrossolubilidade das moléculas dos medicamentos.

Uma quantidade significante do fármaco absorvido por um organismo tende a ligar-se de forma reversível às prote-ínas plasmáticas, e somente a fração livre do fármaco tem a capacidade de deixar o plasma e alcançar seu sítio de ação (5).

A exposição concomitante a dois fármacos com alta por-centagem de ligação plasmática pode ocasionar um aumento da atividade ou da toxicidade de um deles. Isso ocorre por-que eles competem pelos mesmos sítios de ligação nessas proteínas, havendo, portanto, o deslocamento de um deles para a forma livre, responsável pela sua atividade ou efeitos tóxicos (5).

A albumina plasmática é a mais importante proteína en-volvida na ligação com medicamentos e agentes tóxicos, po-rém, não é a única: estão incluídas nesse grupo a beta globu-lina e a alfa 1 glicoproteína ácida (5).

É importante ter ciência sobre acumulação e estoque de medicamentos que ocorrem dentro do organismo de um in-divíduo para que seja calculada de maneira exata a dose ne-cessária para se obter a concentração de medicamento livre, suficiente para causar o efeito terapêutico desejado e não os efeitos adversos, principalmente quando se utilizam doses repetidas, uma vez que, ao ultrapassar a saturabilidade de tais depósitos, a concentração do medicamento livre pode aumentar rapidamente levando a efeitos tóxicos de natureza grave (5).

Outro dado de importância para o estudo farmacocinético é a meia vida plasmática, a qual é definida como o tempo necessário para que a concentração por ml de sangue, de um determinado agente terapêutico, se reduza à metade (5).

Em cães e gatos, as diferenças entre o volume de distribui-ção dos fármacos são pequenas. A concentração plasmática dos fármacos pode ficar elevada nos gatos, quando o mesmo regime de dose é utilizado para ambas as espécies, o que é ex-plicado devido às diferenças no volume sanguíneo, que nos cães é de 90 ml/kg e nos gatos é de 70 ml/kg (2), ficando o fármaco confinado em um compartimento de fluido menor

(2). Por esse mesmo motivo, a distribuição também se altera quando há perdas hídricas (4). É importante lembrar ainda que gatos doentes não se mantêm tão bem hidratados como cães (4).

A biotransformação consiste na transformação química de substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer a sua elimina-ção. Ela não apenas favorece a eliminação de um fármaco, como também, muitas vezes, resulta na inativação do mesmo. Contudo, muitos metabólitos de medicamentos apresentam ainda atividade farmacológica, podendo provocar efeitos si-milares ou diferentes das moléculas originais, e também ser responsáveis por importantes efeitos tóxicos que se seguem à administração do mesmo (5).

A função do metabolismo das drogas é transformar um composto lipossolúvel em uma forma mais hidrossolúvel e mais polar, com intuito de facilitar a sua excreção pelo or-ganismo. As drogas relativamente hidrossolúveis não preci-sam ser metabolizadas e são eliminadas praticamente inal-teradas na urina. A absorção e distribuição dessas drogas são similares em todas as espécies domésticas, podendo-se, então, usar as mesmas doses (ex.: aminoglicosídeos). Já as drogas lipossolúveis não são prontamente eliminadas, po-dendo atingir concentrações tóxicas se não forem metabo-lizadas (2).

O metabolismo das drogas compreende duas fases, cada uma catalisada por enzimas específicas. As enzimas da fase 1 catalisam reações de oxidação, redução ou hidrólise e estão localizadas primariamente no fígado, embora também ocorra alguma atividade nos rins, mucosa intestinal, pulmões e plas-ma (7), convertendo o medicamento original em metabólito mais polar, podendo esse ser mais ativo do que a molécula original, menos ativo ou até mesmo inativo (5). Essas reações acontecem, normalmente, no sistema microssomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso. O processo bá-sico é a hidroxilação, catalisada pelo sistema P450, exigindo nicotinamida-adenina-nucleotídeo-fosfato (NADPH), nicoti-namida-adenina-nucleotídeo (NADH) e oxigênio molecular. Essa via oxidativa, análoga à cadeia de transporte de elétrons que ocorre na mitocôndria, tem como principal componente uma proteína heme (citocromo P450) que catalisa a oxidação de medicamentos. Essa enzima também é denominada “oxi-genase de função mista” ou ainda “monooxigenase”. Nesse sistema, a oxidase final é designada citocromo P450 porque pode ligar-se ao monóxido de carbono (CO), fornecendo um produto com espectro de absorção com um máximo de inten-sidade em 450 nm. A maioria das enzimas da fase 1 pertence ao sistema do citocromo P450 e são classificadas como enzi-mas microssomais. Os metabólitos dessas reações geralmen-te são menos ativos que o composto original, porém certas drogas podem formar metabólitos mais tóxicos (ex.: acetami-nofeno), mais ativos (ex.: primidona) ou com a mesma ativi-dade. Pode ocorrer também a conversão de drogas inativas em formas farmalogicamente ativas (ex.: ciclosfosfamida, azatioprina, prednisona) (2). As reações da fase 1 geralmente introduzem na molécula da droga grupos como OH, COOH E NH2 que tornam os metabólitos susceptíveis às reações da

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

fase 2. Se a droga já contém um desses grupos químicos pode sofrer conjugação direta sem passar pela fase 1 (7).

As reações de fase 2 envolvem o acoplamento entre o medicamento ou seu metabólito a um substrato endógeno através do processo de conjugação tornando o medicamen-to menos ativo, menos tóxico e mais hidrossolúvel para ser prontamente eliminado pela urina ou bile. As principais moléculas utilizadas nas reações de conjugação são ácido glicurônico, sulfato, glutation, glicina, cisteína, glutami-na, taurina, grupos metil e acetil. Nos mamíferos, a reação mais importante é a conjugação desses metabólitos com o ácido glicurônico, catalisada por uma família de enzimas microssomais, a uridina-difosfato-glicorunil transferase. Além do fígado, essas enzimas também são encontradas nos rins, no intestino, no cérebro e na pele. A natureza dos grupos funcionais determina o destino metabólico do com-posto (7). Drogas que contêm OH, COOH, NH2, HN e SH são particularmente susceptíveis à glicuronidação (2). Vá-rias substâncias endógenas também são conjugadas com o ácido glicurônico, entre elas os hormônios estradiol 17β, progesterona, testosterona, cortisol e tiroxina. A enzima β-glicuronidase, presente na mucosa do jejuno e nas bac-térias intestinais, pode hidrolisar os conjugados glicurôni-cos recém formados, tornando-os novamente ativos. Se o composto for lipossolúvel, será reabsorvido pelo trato gas-trintestinal, o que caracteriza circulação entero-hepática, prolongando o tempo de permanência da droga no orga-nismo. A conjugação com o sulfato é catalisada pelas enzi-mas sulfotransferases presentes principalmente no citosol dos hepatócitos. Esses conjugados são, em geral, altamen-te polares e rapidamente excretados na urina. Entretanto, a capacidade de conjugação com o sulfato é saturada após doses elevadas de drogas, o que não ocorre na conjugação glicuronídica. A saturação deve-se à depleção do co-fator obrigatório endógeno, o 3-fosfoadenosina 5-fosfossulfato. As reações de acetilação são catalisadas por uma família de N-acetiltransferases, localizadas no citosol das células de alguns órgãos, como o fígado, intestino, rins e pulmões. Os metabólitos acetilados geralmente são menos hidrossolú-veis do que a droga original e cristalizam-se mais facilmen-te nos túbulos renais.

A conjugação com o glutation, também constitui um me-canismo importante de desintoxicação do organismo. A re-ação é catalisada por enzimas glutation S-transferases, pre-sentes em praticamente todos os tecidos. Os conjugados de glutation são clivados a derivados de cisteína e acetilados, dando origem a conjugados N-acetilcisteína. Esses são conhe-cidos como ácidos mercaptúricos e são excretados na urina. A metilação e a conjugação com os aminoácidos glicina, taurina e glutamina são reações menos comuns para drogas, mas im-portantes para compostos endógenos (7).

Identificar as enzimas e seus substratos específicos de cada droga na fase 1 é difícil. Entretanto, deficiências es-pecíficas nas reações de metilação e hidroxilação têm sido descritas em gatos e podem ser responsáveis por diferentes modelos de ativação de pró-droga (primidona) ou reações adversas (cloranfenicol). Essas deficiências enzimáticas na

fase 2 são mais fáceis de serem identificadas. A mais comum delas é a deficiência na conjugação de glicuronato que é jus-tificada pela baixa concentração de glicuranil transferases. Nem todas as drogas que são conjugadas com glicuronato são tóxicas para gatos, pois eles apresentam deficiência só de certas famílias de glicuranil transferases e, quando ocor-re falha nessa via metabólica fazem a conjugação alternati-vamente pela via do sulfato, portanto, algumas drogas que são excretadas como conjugado glicuronato em cães são ex-cretadas como compostos sulfatados em gatos. Entretanto, em felídeos, o sistema de conjugação com o sulfato, pode ser facilmente saturado. As drogas que contêm grupos OH, COOH, NH2, HN e SH são particularmente susceptíveis à glicuronização (morfina, cloranfenicol, ácido acetil salicíli-co e poucas sulfonamidas) (2). Deficiência no processo de glicuronização explica a predisposição de felídeos a efeitos tóxicos das drogas do grupo fenol, como o paracetamol (ace-taminofeno), e aumento da meia-vida de certas drogas como o carprofeno e a aspirina. Recentemente, foi identificada de-ficiência de uma base molecular genética. Gatos domésticos têm pequenas quantidades de UDP-glicuranil transferase hepática (UGT) e novas técnicas de clonagem têm mostrado mutações nessa UGP e pseudogenes. Os gatos podem ter de-ficiência nessa via metabólica devido à sua dieta carnívora e à falta de exposição a plantas que contêm fitoalexinas (8). Isso sugere que como os gatos são carnívoros eles, evolutiva-mente, não precisaram desenvolver sistemas de metaboliza-ção de fitoalexinas, um grupo de compostos encontrados em plantas crucíferas (9). Todas as enzimas da família UGT-1 parecem originar-se de um único gene, porém há substratos preferenciais como UGT-1-1 para bilirrubina, UGT-1-4 para aminas terciárias, UGT-1-6 para fenois. Estudos recentes da cinética do metabolismo do acetaminofeno em humanos e ratos mostram que múltiplas UGT isoformas estão envolvi-das no processo, principalmente a UGT-1-6. Há resultados de pesquisa sugestivos de que os felídeos domésticos têm total deficiência ou pequenas quantidades de espécies fun-cionais homólogas de UGT-1-6 (10).

O conhecimento das rotas preferenciais de biotransforma-ção de um dado medicamento pode determinar o sucesso de um tratamento ou a intoxicação de um determinado animal, uma vez que para cada reação de biotransformação existem diferenças entre as várias espécies animais.

De uma forma geral, gatos têm deficiência em conjugar medicamentos com glicuronídeos e cães têm deficiência na via do acetato (5).

Um medicamento, basicamente pode ser excretado após biotransformação ou mesmo na forma inalterada. Os três principais órgãos responsáveis pela eliminação de medica-mentos são: os rins, onde os medicamentos hidrossolúveis são excretados (principal processo de eliminação de agentes tóxicos e medicamentos); o fígado, onde após biotransforma-ção os medicamentos são excretados pela bile; e os pulmões, responsáveis pela excreção de medicamentos voláteis. Na saliva ou no suor também podem ser eliminadas pequenas quantidades de medicamentos. Além dessas vias de elimina-ção, alguns medicamentos podem ser excretados pelo leite.

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

Peculiaridades de felídeosÉ necessário conhecer as características comportamentais

e físicas dos gatos para se obter sucesso na terapêutica. Os fe-lídeos domésticos quando se encontram longe do seu habitat domiciliar podem ficar estressados com muita facilidade e, como são seres muito ágeis, a administração de medicamen-tos pode tornar-se bastante complicada. É aconselhável então medicar gatos em locais tranquilos e sem aglomerações, mi-nimizando assim os riscos para um animal agitado, além de acidentes com o veterinário e proprietário (1). Gatos não tole-ram bem bandagens nem ambientes com cheiros e barulhos de cães, sendo essas situações altamente estressantes para a espécie. Devem-se então ter áreas separadas para gatos onde eles se sintam seguros, confortáveis, aquecidos e felizes. Fre-quentemente, a presença de brinquedos e cobertores pessoais contribui para isso (8). Gatos são mais seletivos e sensíveis aos odores e paladares não familiares que os cães e alguns não aceitam a medicação misturada aos alimentos ou em líquidos. Salienta-se também, que muitos proprietários não estão habituados ou não apresentam habilidade para admi-nistrar fármacos a seus gatos, sendo comum administração incorreta de fármacos, resultando em concentrações plasmá-ticas inferiores às desejadas. Portanto, os veterinários devem simplificar os tratamentos, evitando medicações desnecessá-rias e selecionando a via de administração e frequência em função da prática e disponibilidade do proprietário e da tole-rância do paciente (1).

A administração de medicamentos, por via oral, nas for-mas de soluções, suspensões, pós, cápsulas, comprimidos e drágeas podem ser escolhidos para gatos de fácil manipu-lação (1). Contudo, essa é uma via problemática, já que os felídeos não aceitam prontamente cápsulas e comprimidos e rejeitam a medicação misturada à ração, devido à capacidade acentuada desses animais em diferenciar sabores (11). A ca-vidade oral de gatos domésticos é pequena. A escolha do ta-manho do comprimido, drágea ou cápsula deve ser de acor-do com a facilidade de deglutição do paciente, sendo que, quanto menor o eixo longitudinal do fármaco, melhor. As cápsulas quando umedecidas pela saliva aderem à mucosa da orofaringe, sendo recomendado lubrificá-las com mantei-ga ou margarina, podendo-se também empregar esse método com intuito de mascarar sabores indesejáveis de comprimi-dos divididos (1). Outra consideração importante é que a ad-ministração de 6 ml de água após fornecimento de cápsulas ou comprimidos, auxilia no trânsito esofágico, prevenindo a formação de esofagite focal e estenose de esôfago associa-dos ao uso de doxiciclina e anti-inflamatórios não-esteroidais (12). Há relato de úlceras na mucosa esofágica de gatos, cau-sadas por doxiciclina, oxitetraciclina, alprenolol, propano-lol, succinato de ferro, sulfato de ferro (13). As preparações líquidas são bem aceitas pelos felídeos quando apresentam uma palatabilidade apropriada ou, pelo menos, que o animal não demonstre nenhuma objeção. Os gatos geralmente não gostam de sabores adocicados e quando não apreciam o sa-bor do medicamento, salivam profusamente. A concentração das soluções líquidas deve ser de tal forma que permita uma administração que não ultrapasse 2 ml por vez (1). Deve-se

ter muita cautela também, quando se optar pela medicação tópica em gatos, pois eles possuem o hábito de se lamberem, podendo acarretar ingestão de drogas e possível intoxicação (11). O cloranfenicol de uso oftálmico, apesar de indicado, pode ser absorvido em quantidades significativas a partir de aplicações oculares tópicas (14).

Clorexidine combinado com cetramida em uso otológico pode provocar toxicidade coclear e vestibular (15).

Situações que podem predispor reações adversasEm recém-nascidos a absorção dos fármacos é menor, pro-

vavelmente devido à diferença na motilidade e pH gástricos. Contudo, o volume de distribuição e a meia-vida do fármaco aparentemente são maiores em animais pediátricos se com-parados com animais adultos, uma vez que o volume total de água e a porcentagem entre água extracelular e intracelular são maiores em animais jovens. A distribuição do fármaco também pode ser aumentada devido à redução de ligação a proteína plasmática atribuída a uma menor concentração de albumina ou à competição devido a uma concentração au-mentada de substratos endógenos como bilirrubina. As vias metabólicas do fígado, principalmente glicuronidação, ainda não estão maduras e podem ser ineficientes nos dois primei-ros meses. Similarmente a eliminação renal do fármaco en-contra-se reduzida no felídeo pediátrico (2). Deve-se ter um cuidado maior também com gatos geriátricos, uma vez que, com o passar da idade, ocorre uma diminuição do número total de células (25 a 30%), bem como diminuição do tamanho e da função celular. Com o aumento da idade ocorre também diminuição da função gastrintestinal que resulta na redução da absorção de vários fármacos, porém esse fato pode ser compensado por outros fatores. Nos felídeos geriátricos ma-gros deve-se ter cuidado com overdoses devido à diminuição da massa de gordura. Deve-se considerar também a diminui-ção do volume total de água corporal que pode levar a um aumento da concentração plasmática do fármaco. A diminui-ção da ligação com proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, pode aumentar a velocidade de distribuição do fármaco e sua meia-vida plasmática. O metabolismo é ge-ralmente mais lento em geriatras, devido à redução do fluxo sanguíneo no fígado e diminuição da massa e da função dos hepatócitos. A depuração renal dos fármacos e metabólitos, também está frequentemente reduzida devido às alterações de fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular, atividade se-cretória tubular ou de reabsorção passiva. Além disso, o gato geriátrico não assimila tão bem os nutrientes da dieta. Outra consideração é que felídeos idosos recebem frequentemente múltiplos fármacos e isso aumenta o potencial de reações ad-versas atribuídas à interação medicamentosa (2).

Em gatos a cinética cardioativa do propanolol apresenta alterações em cardiopatas. Doenças do sistema gastrintesti-nal podem alterar a absorção do fármaco e provocar desor-dens endócrinas e metabólicas que culminam em diferença na disposição do mesmo. Pela ampla expansão dos efeitos no metabolismo total há mudanças na disposição e resposta an-tecipada do fármaco como no caso do hipertireoidismo (2).

Com relação à nutrição, uma importante fonte de sulfatos e outras substâncias usadas na fase 2 do metabolismo hepáti-

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

co dos fármacos em gatos é a dieta proteica. Taurina também é importante nesse metabolismo. Gatos anoréxicos são mais predispostos a reações adversas pela diminuição da depura-ção dos fármacos e inadequada conjugação de compostos (2).

Metabolismo

Deficiência na conjugação com o ácido glicurônicoA reação mais importante de biotransformação de me-

dicamentos nos mamíferos é a conjugação desses fármacos com o ácido glicurônico, catalisada por uma família de enzi-mas microssomais, a uridina-difosfato-glicuronil transferase. Além do fígado, essas enzimas também são encontradas nos rins, no intestino, no cérebro e na pele. A natureza dos gru-pos funcionais determina o destino metabólico do composto. Fármacos que contém grupos - OH, - COOH, - NH2, - HN e - SH são particularmente susceptíveis à glicuronidação. O gato apresenta uma deficiência relativa na conjugação com o ácido glicurônico em razão das concentrações extremamente baixas de algumas enzimas glicuronil transferases. Dessa maneira, muitos fármacos que são metabolizados por essa via apre-sentam uma meia vida prolongada em gatos. Doses muito elevadas podem levar a concentrações tóxicas, causando res-postas farmacológicas exacerbadas ou intoxicações (2). Ape-sar dessa deficiência na conjugação, nem todos os fármacos conjugados com o ácido glicurônico são tóxicos para felídeos domésticos. Isso se deve ao fato de que o gato é deficiente em apenas algumas famílias de glicuronil transferases. Con-jugados de substâncias endógenas, como bilirrubina, tiroxina e hormônios esteroides são formados normalmente, enquan-to a síntese de glicuronídeos a partir de diversos fármacos ocorre em proporções muito menores em felídeos do que em outras espécies. Os compostos contendo fenois (hexaclorofe-no), ácidos aromáticos (ácido salicílico) ou aminas aromáticas (acetominofeno) são os principais exemplos de fármacos que têm eliminação prolongada em gatos. Como a deficiência de-pende da afinidade da enzima pela molécula do fármaco, há a possibilidade de que a conjugação glicuronídica entre com-postos fenólicos seja também variável. Além disso, os fárma-cos podem ser metabolizados por uma via alternativa, como a sulfatação. A conjugação com o Sulfato, em gatos, parece ser bem desenvolvida. A sulfatação é catalisada pelas enzi-mas sulfotransferases, presentes principalmente no citosol dos hepatócitos. Os conjugados de sulfato são altamente po-lares e rapidamente excretados na urina. Essa via, entretanto, sofre saturação facilmente, o que contribui para a retenção de fármacos no organismo (2). Os efeitos da deficiência de glicuronidação no gato dependem da natureza do fármaco e da presença ou não de vias alternativas de biotransformação. Se a conjugação com o ácido glicurônico é a principal reação para a inativação do fármaco e as vias alternativas não estão disponíveis ou não são eficientes, o fármaco acumula-se no organismo (16).

Oxidação da HemoglobinaGatos possuem dois tipos de hemoglobina no sangue,

chamadas HbA e HbB. As hemoglobinas felinas contém pelo menos 8 grupos sulfidril oxidáveis, enquanto a espécie cani-

na apresenta 4 grupos e a espécie humana , somente 2 grupos (4,17). Os grupos sulfidril são reativos e, portanto, susceptí-veis à interação com fármacos ou metabólitos. Na presença de um agente oxidante, a hemoglobina felina teria mais gru-pos sulfidril para serem mantidos em um estado reduzido. Isso poderia ser responsável pela maior susceptibilidade dos gatos à injúria oxidativa aos eritrócitos. Alguns fármacos es-pecíficos levam a reações adversas na hemoglobina do eri-trócito felino, causando oxidação e levando a um quadro de metahemoglobinemia. Esses fármacos incluem antissépticos urinários que contêm azul de metileno, acetaminofeno, ben-zocaína e propiltiouracil. Alguns mecanismos estão sendo postulados para explicar esse maior potencial dos gatos em formar metahemoglobinemia (2).

O Glutation (GSH) é um tripeptídeo sintetizado nos eri-trócitos, que protege a hemoglobina e outros componentes do eritrócito, da injúria oxidativa. O glutation é oxidado por pe-róxidos endógenos e outros fármacos, formando ligações en-tre os grupos sulfidfril de 2 moléculas de GSH, ou entre uma molécula de GSH e um grupo sulfidril de proteínas do eritró-cito. A regeneração do GSH, feita pela enzima glutation re-dutase, é importante para assegurar a sua presença no estado reduzido. Os agentes oxidantes ligam-se preferencialmente ao glutation, portanto só causam dano ao organismo quando grandes quantidades presentes levam à depleção do gluta-tion. O ferro na hemoglobina está presente normalmente no estado reduzido ou ferroso. Formam-se a metahemoglobina quando compostos endógenos e fármacos oxidam o ferro ao estado férrico. A metahemoglobina é incapaz de transportar oxigênio. Em animais normais, há aproximadamente 1 a 2% de metahemoglobina no sangue e o sistema enzimático me-tahemoglobina redutase, presente no eritrócito, faz a redução da metahemoglobina a hemoglobina. A metahemoglobine-mia desenvolve-se quando os níveis de metahemoglobina excedem as quantidades endógenas normais. As vias me-tabólicas para redução da metahemoglobina a hemoglobi-na devem estar presentes e funcionais para prevenir a sua cumulação. A ausência dos componentes enzimáticos neces-sários, ou um estresse oxidativo intenso podem resultar nas manifestações clínicas de metahemoglobinemia. Nos gatos, a hemoglobina B é menos estável que a hemoglobina A, suge-rindo que a variabilidade individual no desenvolvimento de metahemoglobinemia possa estar relacionada às diferenças nas proporções dessas hemoglobinas. (7). Muitos fármacos que causam metahemoglobinemia também podem provocar desnaturação oxidativa da hemoglobina, resultando em cor-púsculos de Heinz. A hemoglobina felina é susceptível a esse tipo de injúria, e gatos normais têm alta prevalência de cor-púsculos de Heinz nos eritrócitos. Enquanto a formação de metahemoglobina é um processo reversível, a formação de corpúsculos de Heinz é irreversível e pode levar à hemólise (1). Existem cerca de 20 grupos sulfidrila na hemoglobina dos gatos (2). A oxidação da hemoglobina leva a desnaturação e precipitação na superfície dos eritrócitos, em que aparecem corpúsculos de Heinz. Esses corpúsculos aumentam a fragi-lidade dos eritrócitos, levando a anemia hemolítica. Como a metahemoglobina é insuficiente no transporte de oxigênio, a

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

metahemoglobinemia e a anemia hemolítica causam dificul-dade respiratória, depressão, fraqueza, palidez de mucosas, cianose, dispneia, edema facial, hipotermia, icterícia e pig-mentúria (18). Há citação também de vômito, náuseas, dor abdominal e aumento da transaminase glutâmica pirúvica (TGP) sérica como sinais de metahemoglobinemia (19).

Principais fármacos capazes de causar reações adversas em gatosHá vários fármacos que não devem ser usadas em gatos,

pois não puderam ser determinados regimes de dosagem se-guros para a espécie. Outros são terapeuticamente úteis, mas podem causar reações adversas importantes e perfis de toxi-cidade/atividade diferentes dos que ocorrem em cães (2,3,4).

AcetaminofenoParacetamol ou acetaminofeno é um fármaco com pro-

priedades analgésicas, mas sem propriedades anti-inflamató-rias clinicamente significativas (20). Atua por inibição da sín-tese das prostaglandinas, mediadores celulares responsáveis pelo aparecimento da dor. Essa substância tem também efei-tos antipiréticos. É utilizado nas seguintes formas de apre-sentação: cápsulas, comprimidos, gotas, xaropes e injetáveis. Atualmente é um dos analgésicos mais utilizados na medi-cina humana por ser bastante seguro e não interagir com a maioria dos medicamentos. Entretanto, não há dose segura de acetaminofeno para gatos. A dose tóxica reportada de 50 a 100mg/kg produziu sinais de intoxicação e morte (18), portanto, é contraindicado para gatos (21). Contudo, por seu baixo preço e a sua grande facilidade de aquisição pelos pro-prietários têm provocado o aparecimento de alguns casos de intoxicação em gatos (1). O paracetamol é metabolizado prin-cipalmente no fígado, local onde grande quantidade dessa substância converte-se em compostos inativos, por formação de sulfatos e glicuronídeo, sendo posteriormente excretado pelos rins. Somente uma pequena parte é metabolizada pelo sistema enzimático do citocromo P-450 no fígado. Os efeitos hepatotóxicos do paracetamol são atribuídos a um metabólito alquilado menor (a imina N-acetil-p-benzoquinona) e não ao próprio paracetamol ou alguns dos seus metabólitos princi-pais (20). Esse metabólito tóxico reage com grupos sulfidrilos. Em doses normais, é neutralizado rapidamente, combinan-do-se irreversivelmente com o grupo sulfidrilo do glutation para produzir um composto não tóxico que é excretado pe-los rins. Em situações de toxicidade por paracetamol, as vias metabólicas do sulfato e do glicuronídeo ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de paracetamol é desviada para o sistema do citocromo P450, onde se produz NAPQI (2,20). Consequentemente, a quantidade de glutation é esgotada pela NAPQI, que pode reagir livremente com as membranas celulares, causando muitos danos e morte de muitos hepató-citos, resultando em seguida a necrose hepática aguda (2,20).

Gatos formam lentamente ou não totalmente glicurona-tos com vários compostos por deficiência de glicuranil trans-ferases. Mais especificamente, têm uma relativa ausência de uma determinada glicuranil tranferase com alta afinidade e especificidade pelo acetaminofeno. Essa deficiência relativa de glicuronização resulta na conjugação do fármaco pela via alternativa dos sulfatos, entretanto essa via tem uma capa-

cidade finita que é mais baixa em gatos do que em outras espécies (2). Quando a via de sulfatação é exaurida, o ace-taminofeno persiste no sangue e é metabolizado pelas en-zimas do citocromo P-450 em N-acetil-para-benzoquinona (NAPQI) (20). Os efeitos tóxicos do NAPQI são limitados pela conjugação com glutation que é essencial para prote-ção celular após lesão oxidativa (20). A síntese de glutation é inibida por altas doses de acetaminofeno e a presença de NAPQI rapidamente acaba com o estoque de glutation (1). Os eritrócitos são as células mais susceptíveis aos efeitos do NAPQI em gatos, havendo duas de suas estruturas mais sensíveis à injúria oxidativa: o ferro, do heme e os grupos sulfidrila, da globina (18). Por eletrofilia, NAPQI causa oxi-dação do Fe2+ para Fe3+ que converte a hemoglobina em metahemoglobina. Considerando que os gatos têm uma re-lativa falta de metahemoglobina redutase nos eritrócitos, a metahemoglobinemia é a mais precoce e proeminente carac-terística de intoxicação por acetaminofeno (18). Ao contrário do que acontece nos seres humanos, os gatos não morrem pela hepatotoxicidade do paracetamol, mas sim porque em vez da formação de metahemoglobina, aparecem os corpús-culos de Heinz nos glóbulos vermelhos, impedindo o apor-te de oxigénio às células, acabando por aparecer a hipóxia. O tratamento pode ser possível para doses pequenas, mas deve ser extremamente rápido. A administração do analgé-sico acetaminofeno em gatos pode causar intoxicação aguda e morte. Na intoxicação por tal fármaco ocorre hemólise in-travascular e metahemoglobinemia, reduzindo a capacidade do eritrócito em transportar oxigênio. Os sinais clínicos clás-sicos são cianose, edema de face e membros e hiperventila-ção decorrente de hipoxemia e acidose láctica. Outros sinais inespecíficos incluem anorexia, letargia, vômitos, ptialismo e estupor. Um comprimido de 500 mg pode induzir a me-tahemoglobinemia rapidamente. As alterações laboratoriais incluem hiperbilirrubinemia, anemia regenerativa, presença de corpúsculos de Heinz nos eritrócitos, hemoglobinúria, bi-lirrubinúria e proteinúria. Na maioria das espécies animais, a metabolização do acetaminofeno envolve reações de gli-curonidação e sulfatação, e uma pequena quantidade é bio-transformada pelas enzimas da fase 1 (citocromo P450) a me-tabólitos tóxicos. Esses são removidos pela conjugação com o glutation antes que possam causar lesões no organismo. No gato, devido à deficiência na glicuronidação e à rápida satu-ração da via de sulfatação, o acetaminofeno é desviado para as enzimas da fase 1, o que resulta na formação de maior quantidade de metabólitos tóxicos para serem inativados através da conjugação com o glutation. O glutation sofre de-pleção rapidamente e os metabólitos tóxicos acumulam-se, causando injúria oxidativa à hemoglobina e lesão hepatoce-lular (2,7,18,19,22). O tratamento inicial, se ainda em tempo hábil, é a lavagem gástrica. Adicionalmente administra-se o antídoto, acetilcisteína, por via intravenosa ou oralmente. A absorção do paracetamol pelo trato gastrintestinal está completa ao fim de duas horas em circunstâncias normais. Por esse motivo a lavagem gástrica só tem vantagem se for utilizada durante esse período. Se o acetaminofeno foi inge-rido há menos de 60 minutos, o veterinário deve decidir se

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

é suficiente a administração de carvão ativado ou se deve proceder também à lavagem gástrica. O xarope de ipeca, não deve ser utilizado neste caso, porque ao provocar o vômito também expulsa o carvão ativado e a acetilcisteína. Inicial-mente havia alguma relutância em utilizar o carvão ativado, porque esse podia também absorver a acetilcisteína. Alguns estudos mostraram que o máximo de acetilcisteína oral que era absorvida na administração concomitante, não ultrapas-sava os 39%. Outros estudos indicam que a administração do carvão ativado é também benéfica na recuperação clínica do paciente. Portanto, tudo leva a crer que há grande van-tagem na utilização desse nas primeiras duas horas após a ingestão do paracetamol. Existem opiniões diversas quanto à dose oral de acetilcisteína a utilizar após a administração do carvão ativado. A acetilcisteína funciona como antídoto, reduzindo a toxicidade do paracetamol, ao fornecer grupos sulfidrilos para serem oxidados no lugar da hemoglobina e das proteínas estruturais dos hepatócitos. No organismo, a N-acetilcisteína (NAC) é rapidamente hidrolisada a cisteína, que é necessária para a síntese de glutation. Dessa forma, a NAC repõe os estoques de glutation e compete pelo in-termediário tóxico, pois esse se liga preferencialmente ao glutation, quando disponível, ao invés de ligar-se às macro-moléculas celulares. Além disso, ela constitui uma fonte exó-gena de sulfato para a conjugação com o acetaminofeno. Em pesquisas realizadas com ratos intoxicados por acetomino-feno, a NAC aumentou as concentrações séricas do sulfato, favorecendo a conjugação por essa via (7). Recomenda-se o tratamento com N-acetilcisteína na dose de 280 mg/kg, por via oral, seguida de 140mg/kg após 4, 12 e 20 horas (3). Ou-tra preconização é uma dose de 140 mg/kg, por via oral ou endovenosa, seguida por 70 mg/kg, a cada 6 horas, durante 36 horas (19). A NAC é relativamente atóxica e o tratamento deve ser iniciado imediatamente quando se suspeita de in-toxicação, em conjunto com medidas de suporte, como flui-doterapia e/ou transfusão sanguínea e a administração de oxigênio (3) O ácido ascórbico é administrado na dose de 30mg/kg, por via oral ou parenteral, nos mesmos interva-los que a N-acetilcisteína (7). A eficácia da NAC é bastante significativa se administrada até 8 horas após a intoxicação por paracetamol, mas a partir desse período o seu efeito já é mínimo porque o fígado já começou a sofrer lesões de he-patotoxicidade, aumentando drasticamente a possibilida-de de necrose e morte do paciente. Como descrito, quanto mais cedo se administrar a NAC, maiores sãos os benefícios, mas notam-se os seus efeitos benéficos até às 48 horas após a intoxicação. O ácido ascórbico pode ser usado como com-plemento da terapia, por converter a metahemoglobina em hemoglobina reduzida e inibir a ligação covalente dos meta-bólitos reativos, reduzindo-os novamente a acetaminofeno livre. A redução na quantidade de metabólito tóxico permite que quantidades suficientes de glutation sejam regeneradas para facilitar a conjugação de acetaminofeno (7). A cimetidi-na, um inibidor das enzimas microssomais, pode diminuir a produção de intermediários tóxicos (23). Ela pode ser admi-nistrada em uma dose inicial de 10mg/kg, seguida de 5mg/kg, a cada seis horas nas primeiras 24 horas, com a finalidade

de inibir o metabolismo oxidativo do acetaminofeno no fíga-do, permitindo a formação de metabólitos não tóxicos que são excretados mais rapidamente.

A terapia medicamentosa pode não ser rápida o suficiente em casos graves de intoxicação pelo acetaminofeno, haven-do necessidade de transfusões sanguíneas para melhorar o transporte de oxigênio, enquanto se aguarda a reversão da metahemoglobina em hemoglobina (1).

Ácido acetilsalicílicoO ácido acetilsalicílico (AAS) é um efetivo agente analgé-

sico, anti-inflamatório, antitérmico e inibidor da agregação plaquetária. Alcança efeito antitromboembólico em doses mais baixas que as recomendadas para efeitos anti-inflama-tórios e antipiréticos (24,25), e pode também ser utilizado no tratamento da osteoartrite (20). O AAS é desacetilado para formar salicilato, tendo o composto original meia-vida bas-tante curta. Acredita-se que o salicilato responde pela maior parte das propriedades analgésicas e anti-inflamatórias des-se fármaco, e o AAS, atividade antitrombótica. Os salicilatos induzem inibição irreversível das COXs, logo, o efeito far-macológico persiste até que nova enzima seja sintetizada. Já a inibição da síntese de tromboxano durará por toda a vida da plaqueta, resultando em redução da coagulabilidade. No caso de outros anti-inflamatórios não-esteroidais, a inibição das COXs, dura apenas enquanto a droga estiver presente (20). O ácido acetilsalicílico e outros salicilatos são elimina-dos como conjugados glicuronatos e sua meia-vida plasmá-tica e eliminação são prolongadas. A meia-vida plasmática da aspirina em gatos é de 38 horas, enquanto que em cães é de apenas 9 horas. Gatos são relativamente deficientes em glicuronil-transferase, enzima responsável pela conjugação de salicilato com ácido glicurônico. Logo, a depuração he-pática nesses animais é bastante prolongada. A maioria dos quadros de intoxicação por salicilatos em felídeos resulta da administração de doses elevadas, usando as doses indicadas para humanos e para cães (1). O protocolo recomendado para gatos consiste na diminuição da dose e aumento do intervalo de administração, comparando-se com cães (24), sendo ge-ralmente de 10 a 20 mg/kg a cada 48 horas, devendo-se pre-ferir as apresentações tamponadas, (26). Nessas dosagens, a concentração plasmática de salicilato no gato será de 20 a 50 μg/ml. Em quadros de intoxicação, a concentração plasmá-tica de salicilato é maior que 300μg/ml (2). Doses de 130 mg ou mais podem ter efeito fatal. Os sinais clínicos de toxicida-de aguda são hiperpneia, hipertermia e hipersensibilidade. O tratamento é de suporte (3), consistindo na remoção da droga residual através de eméticos, lavagem gástrica e cor-reção do desequilíbrio hidroeletrolítico (24). Sinais de intoxi-cação crônica são mais sutis, manifestando como efeitos gas-trointestinais e disfunção hepática (24). Outros sinais iniciais de toxicidade causada pelo AAS são anorexia, depressão e vômito. Em doses mais altas pode-se encontrar febre, acido-se metabólica, anemia, mielossupressão, convulsões (7), ou ainda depressão, salivação profusa, gastroenterite hemorrá-gica, icterícia (associada à hepatite tóxica), nistagmo e óbito após poucos dias (1).

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

FenilbutazonaA fenilbutazona é um potente agente anti-inflamatório

com baixa ação analgésica (14). Seu uso em gatos tem sido relacionado com alta incidência de intoxicação (24). Os sinais clínicos são anorexia, perda de peso, queda de pêlos, vômi-to, melena, desidratação, lesões renais e hepáticas. Podendo ocorrer ainda anemia arregenerativa, neutrofilia e hipocelu-laridade medular (14), portanto, não deve ser usada em felí-deos (26).

IbuprofenoÉ um anti-inflamatório, analgésico e antitérmico, metabo-

lizado por conjugação com o ácido glicurônico, portanto, sua eliminação em gatos é lenta. Sinais de intoxicação incluem alterações gastrointestinais como vômito, anorexia, diarreia, melena, hematemese e ulcerações, urinárias podendo o pa-ciente apresentar poliúria, azotemia, hematúria e insufici-ência renal, hematológicas, principalmente anemia e trom-bocitopenia, hepáticas, com notado aumento de enzimas, dermatológicas como edema e urticária, cardiorrespiratórias, principalmente taquipneia, bradicardia, tosse e neurológicas como letargia, convulsões, ataxia e tremores na cabeça, além de colapso (3). O tratamento para uma intoxicação por ibu-profeno é sintomático e de suporte (5).

BenzocaínaA benzocaína é o p-aminobenzoato de etilo, um éster

etílico anestésico para bloqueio local, derivado do ácido p-aminobenzoico (PABA) (26). Seu uso em gatos está associado ao desenvolvimento de metahemoglobinemia, após a admi-nistração tópica para a dessensibilização da laringe, com a finalidade de facilitar a intubação traqueal, ou para controle do prurido cutâneo (2). O mecanismo de oxidação da hemo-globina pela benzocaína é desconhecido, mas deve estar rela-cionado com o metabolismo de produtos tóxicos (1). Os sinais clínicos observados após o uso tópico de creme ou pulveri-zações contendo benzocaína em gato são: vômito, dispneia, mucosa cianótica, taquicardia, taquipneia e prostração (3). Para tratamento de animais intoxicados com esse fármaco, recomenda-se a administração de N-acetilcisteína e a transfu-são sanguínea nos casos graves (1).

AminoglicosídeosTodo aminogliosídeo possui um espectro de toxicidade

similar, sendo notável a ototoxicidade, afetando tanto com-ponentes auditivos, quanto vestibulares. Também ocorrem neurotoxicidade, revelada em insuficiência respiratória e ne-frotoxicidade. O gato é particularmente sensível aos efeitos ototóxicos desses antibióticos (14).

A estreptomicina e a di-hidroestreptomicina em doses te-rapêuticas podem causar em gatos náusea, salivação, vômi-to e ataxia. Em doses elevadas inquietude, dispneia e perda da concentração. Em tratamento prolongado há lesão no 8º nervo craniano, resultando em nistagmo e desequilíbrio, usu-almente reversíveis, entretanto a surdez é irreversível. A es-treptomicina pode causar também bloqueio neuromuscular em gatos, por isso, sua utilização deve ser evitada (24). Essa droga não é contraindicada para gatos, porém seu uso deve

ser feito em casos essenciais, tomando-se cuidado redobrado em filhotes, idosos e nefropatas (14).

Gentamicina e amicacina em altas doses também podem ser ototóxicas. Esse risco é provavelmente aumentado com a aplicação tópica, principalmente se houver perfuração de tímpano (24). Gentamicina quando usada em dose acima da recomendação pode implicar em ataxia, nefrotoxicidade e morte (14).

Cloranfenicol É um antibiótico predominantemente bacteriostático de

amplo espectro, com ação contra Chlamydophilas, Mycoplasmas e Ricketsias (26). Atualmente, o cloranfenicol é provavelmente a droga de primeira escolha apenas contra infecção bacteria-na nas câmaras oculares em pequenos animais. Há opiniões mistas quanto ao fato de o cloranfenicol ser a droga de esco-lha contra infecções no SNC, mas ele atinge altas concentrações nesse sistema (20). Essa droga é boa alternativa contra infecções anaeróbias, no entanto, muitas outras drogas também passam efetivamente pela barreira hematoencefálica na presença de meningite, podendo ser mais efetivas e com ação bactericida (20). O cloranfenicol é eliminado principalmente por meio de conjugação de glicuronato hepático em cães e apenas 5 a 10% dele é excretado de forma inalterada na urina. Embora a meia-vida de eliminação do cloranfenicol seja semelhante em cães e gatos, contrariamente aos cães, mais de 25% da droga é excre-tada inalterada na urina do gato, em decorrência da capacidade reduzida dos gatos de realizar a glicuronidação. Essa diferença no metabolismo resulta em esquema de dosagem bem diferente para essa espécie (20), e cautela na utilização. Vale ressaltar ain-da que gatos são mais sensíveis aos efeitos hematopoiéticos do cloranfenicol. A anemia arregenerativa está associada à hipoce-lularidade na medula óssea, sendo que ambas são passíveis de reversão com a descontinuidade do tratamento. Esses sinais se desenvolvem com dosagens de 60mg/kg/dia (24). No sangue periférico evidencia-se diminuição no número de neutrófilos, linfócitos, reticulócitos pontilhados e plaquetas. O desenvolvi-mento de discrasias sanguíneas é menos provável se a duração do tratamento não ultrapassar 7 a 10 dias (1). Em doses mais altas de 120 mg/kg, administrado por via oral, durante 14 dias foram encontrados sinais como depressão no SNC, desidrata-ção, vômito, inapetência e perda de peso. Segundo Souza (1), por seu efeito na medula óssea do gato, o cloranfenicol deve ser utilizado com cautela, inclusive quanto ao uso de pomadas oftálmicas, pois, segundo o autor, há evidências de que quan-tidades significativas são absorvidas. O autor afirma ainda que o emprego do cloranfenicol nessa espécie deva ser reservado a infecções que comprometam o SNC, pois esse agente antimi-crobiano penetra nas membranas lipídicas rapidamente.

EnrofloxacinaA enrofloxacina é uma fluorquinolona de segunda ge-

ração, bactericida, predominantemente contra bactérias gram-negativas, que tem sido utilizada amplamente e com sucesso para cães e gatos. Essa droga tem um amplo espec-tro de ação, distribuição tecidual favorecida e baixa toxici-dade, sendo a droga de escolha para tratamento de várias doenças (27).

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

Revisões de literatura que sugerem a predisposição de degeneração (atrofia) de retina induzida por fluorquinolonas em gatos (27). Dentre os sinais de degeneração de retina es-tão: midríase, ausência de reflexo à ameaça, reflexos pupilares lentos e cegueira aguda (28). Os fatores de risco da utilização de enrofloxacina são altas doses (26,27) ou altas concentrações plasmáticas, infusão endovenosa rápida, curso prolongado de tratamento, idade, longa exposição a raios UVB durante a ad-ministração do antibiótico, interação com outros fármacos e acúmulo de droga ou metabólito por metabolismo alterado ou alimentação reduzida (27). Hipersalivação e diarreia têm sido notadas em gatos ao uso de enrofloxacina. Deve-se ter cuida-do com o uso de fluorquinolonas em animais jovens devido à possibilidade de danos na articulação em altas dosagens (29).

CiprofloxacinaAssim como a enrofloxacina, a ciprofloxacina também é

uma fluorquinolona de segunda geração, bactericida, predo-minantemente contra bactérias gram-negativas, e que pode ser usada para várias dermatoses felinas. Essa droga em altas doses pode causar eritema de pina, vômito, espasmos muscu-lares clônicos e anorexia em gatos (30).

MacrolídeosA claritromicina e um macrolídeo bacteriostático com

ação contra bactérias gram-positivas e micobactérias que pode causar como efeito adverso em gatos, eritema do pavi-lhão auditivo (26).

MetronidazolÉ um nitroimidazol protozoocida e antibacteriano, com

ação contra bactérias anaeróbias, que tem sido usado com su-cesso para tratamento de giardíase em gatos. Sua administra-ção oral pode ser associada com salivação, vômito, anorexia e perda de peso. Essas reações adversas podem ser atribuídas ao gosto amargo do fármaco (24).

SulfonamidasAs sulfonamidas são quimioterápicos bacteriostáticos, de

amplo espectro e protozoostáticos que podem ser potencia-lizadas combinando-as com trimetoprima ou pirimetamina (trimetoprima com sulfadiazina ou sulfametoxazol e pirimeta-mina com sulfadiazina). Como sulfonamidas, trimetoprima e pirimetamina também inibem a síntese do ácido fólico. Pirime-tamina é mais tóxica que trimetoprima, sendo seu uso restrito para tratamento de toxoplasmose. Assim como em cães, altas doses de sulfonamidas potencializadas podem causar anemia em gatos, sendo essa atribuída à deficiência de ácido fólico, particularmente com uso crônico. Os efeitos deletérios na he-matopoiese são rapidamente revertidos com a suplementação oral de ácido fólico. Sinais como salivação profusa e vômito têm sido reportados em gatos. Porém, a ceratoconjutivite seca encontrada em cães não tem sido relatada em gatos. (24).

Pode ocorrer toxidez aguda, porém transitória em caso de dose excessiva, promovendo ataxia, sonolência e anorexia e problemas de desenvolvimento. Esses sinais podem ser en-contrados também em caso de intoxicação crônica. A crista-lúria é incomum nos gatos, quando acontece gera hematúria, albuminúria e oligúria. Podem ocorrer também discrasias

sanguíneas, com depressão da medula óssea, agranulocitose, anemia e também reações de hipersensibilidade, devendo, nesses casos, o tratamento ser suspenso (14). Outros efeitos adversos reportados são azotemia e falência renal (29).

TetraciclinasTetraciclinas são agentes de escolha para o tratamento de

anemias infecciosas felinas e infeções clamidiais (14). A tetra-ciclina é um antibiótico predominantemente bacteriostático, de amplo espectro, utilizado principalmente contra bactérias gram-negativas. Gatos podem apresentar febre de 41º C, có-lica, vômito, diarreia, sinais de depressão, inapetência, perda de pêlos e depressão, após administração oral de tetraciclinas (24,26). Há poucos dados sobre deposição do fármaco nos os-sos e dentes de gatos em crescimento (14), mas, pode haver deposição irreversível nos ossos e esmalte dentário em filhotes de todas as espécies (26) e, pode ser observada descoloração permanente dos dentes, quando administrada em gatos filho-tes e gestantes (31). Lipidose hepática, aumento de atividade de ALT, ptialismo e anorexia também podem ocorrer (20). Tem-se especulado que os gatos podem ser mais susceptíveis que outras espécies à hepatotoxicidade induzida por tetra-ciclina, por seu metabolismo e suas exigências de proteínas únicos (20). As tetraciclinas também estão implicadas com fe-bre idiossincrática em gatos (32). O uso da tetraciclina em pe-quenos animais tem sido substituído pela doxiciclina (32). A doxiciclina é um antibiótico bacteriostático de amplo espectro, com ação contra Ricketsias e Clamydophilas. Deve-se evitar o uso desse fármaco em animais no terço inicial da gestação, lac-tantes ou em crescimento (26). A doxiciclina pode induzir le-sões esofágicas e estenose do esôfago em gatos (26,33). Quan-do usado por via oral, é indicado administrar 6 ml de água após a ingestão do comprimido para evitar a esofagite (26).

Brometo de SódioO Brometo de Sódio é um depressor da excitabilidade

neuronal e anticonvulsivante. Além dos efeitos adversos como sedação, ataxia, tremores, paresia de membros pélvi-cos, pancreatite, polifagia, polidipsia, poliúria, vômito e cons-tipação, em gatos pode também causar perda de peso, tosse e dispneia (26).

DiazepamÉ um benzodiazepínico pré-anestésico, ansiolítico, hipnó-

tico, relaxante muscular e anticonvulsivante e estimulante do apetite. Tem uma meia-vida curta em gatos (5,4 horas com-paradas com 24 horas em humanos), portanto não é um bom tranquilizante. Entretanto essa meia-vida pequena é benéfica no manejo de convulsões agudas e de estimulação de apetite (3). Não há bloqueio autônomo e mínimo distúrbio da função cardiovascular respiratória ao uso de diazepam. Suas proprie-dades tornam essa droga adequada para efeito de sedação e, apesar da ausência do efeito antiemético, diazepam é útil como sedativo para viagens de carro. Diazepam é usado para profi-laxia de crises convulsivas e no tratamento de status epilepticus (14). No entanto, necrose hepática aguda idiopática fatal tem sido associada ao uso de diazepam em gatos, porém, esse pos-sível efeito adverso é raro e avaliação das enzimas hepáticas é recomendável após 5 dias da introdução da droga (34). Expe-

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

rimentalmente, essa necrose hepática foi observada em gatos que receberam o diazepam por 5 dias, sendo que esse efeito parece ter sido causado pelo seu metabólito nordiazepam (5).

Em situações de intoxicação, além de tratamento de su-porte, deve ser utilizado o flumazenil, antagonista específico dos benzodiazepínicos (5).

FenitoínaEmbora a fenitoína seja um agente anticonvulsivante bas-

tante efetivo em seres humanos, não é útil em cães ou gatos por diferenças farmacocinéticas acentuadas. Em gatos ela possui meia-vida prolongada, acima de 40 horas, em decor-rência da incapacidade desses em hidroxilar compostos fenó-licos (23). Isso resulta em acúmulo rápido e desenvolvimento de sinais adversos como sedação, ataxia e anorexia (20).

PrimidonaA primidona é um precursor do fenobarbital. Sua admi-

nistração em gatos é controversa, sendo contraindicada por alguns autores (26). Contudo, Papich (32) afirma que embo-ra algumas bulas sugiram cuidado com o uso em gatos, um estudo experimental determinou que a primidona é segura em doses recomendadas. Contudo, segundo Macy (3), nessa espécie, ocorrem falhas na conversão para fenobarbital.

Anfotericina BA anfotericina B é um antibiótico macrolídeo poliênico

fungicida e leishmaniostático. Gatos são mais sensíveis à sua toxicidade, podendo apresentar reações de anafilaxia, quan-do ao uso de de tal fármaco (24). Suas propriedades antifún-gicas são maiores que as do grupo azole, assim como seus efeitos colaterais. Uma reação adversa bastante severa é a nefrotoxicidade (35).

CetoconazolO cetoconazol é um derivado sintético de imidazol, que

parece ser seguro para gatos. Possui ação antifúngica eficaz contra várias doenças, como criptococose, histoplasmose, candidíase, dermatofitose e possivelmente esporotricose. Seus efeitos colaterais são limitados a pêlos secos e perda de peso. Alterações hormonais endógenas (cortisol, testostero-na, progesterona) que são encontradas em cães não foram documentadas em gatos (24). Em doses muito altas já foram relatadas como reações adversas náuseas, raramente anore-xia, elevação transitória de enzimas hepáticas, vômito, perda de peso, icterícia, hepatopatia e até morte (29).

GriseofulvinaA griseofulvina é um antibiótico fungistático para trata-

mento de dermatofitoses. Vários casos têm sido reportados de reações adversas em gatos ao uso desse fármaco. Anor-malidades hematológicas e hepáticas podem se desenvolver em gatos com a dose de 50 a 150 mg/kg, dividida em duas tomadas diárias, administradas com alimento gorduroso. Es-sas anormalidades são consideradas idiossincrasias (1). Al-guns gatos apresentam teratogenia, principalmente no terço inicial da gestação, depressão, letargia, desidratação, vômito, diarreia, anorexia, pirexia e em filhotes ataxia e angioderma. Sinais laboratoriais de reações adversas da griseofulvina em

gatos incluem anemia, leucopenia com ou sem pancitopenia e depressão medular. Esses sinais tendem a desaparecer en-tre 1 a 14 dias após suspensão da medicação (24). Essa droga deve ser usada com cautela em filhotes e em animais porta-dores de imunodeficiência viral felina (26).

ItraconazolO itraconazol é um antifúngico tiazólico para tratamento

de dermatofitoses e micoses sistêmicas. Resultados prelimina-res ao uso de itraconazol em gatos contra histoplasmose, blas-tomicose, criptococose e micetoma sugerem que esse fármaco seja o mais eficaz para uma grande variedade de doenças fún-gicas. Itraconazol parece ser bem tolerado por gatos. Reações adversas limitam-se a anorexia, que é resolvida com a suspen-são do tratamento. (2) Esse fármaco tem uma maior afinidade pela parede celular fúngica do que o cetoconazol, portanto do-ses menores são suficientes para eficácia do tratamento. Além disso, também apresenta espectro de ação mais amplo quando comparado com o cetoconazol. O efeito colateral mais comum, observado com a utilização do itraconazol em gatos é a anore-xia, porém já foi reportado vômito, perda de peso, depressão, icterícia, aumento das enzimas hepáticas, especialmente ala-nina amino transferase (ALT) e até hepatotoxicidade fatal em um gato, sendo esses efeitos são dose-dependentes (29).

Cisplatina Antineoplásico derivado da platina, para tratamento de

neoplasias diversas. Não deve ser utilizado em gatos por não existir dose segura e efetiva estabelecida para essa espécie, causando toxicidade pulmonar em doses de 40 a 60 mg/m2 (3).

DoxorrubicinaÉ um antibiótico antraciclínico que penetra em células,

fixando-se em estruturas nucleares e intercalando-se com o DNA, e consequentemente inibindo a síntese de RNA depen-dente de DNA, bem como a duplicação do DNA. Ela é usada como um agente único ou em protocolos de combinação (par-ticularmente para tratamento de linfossarcoma). A doxorrubi-cina é potente contra vários tumores e é o agente único mais comum usado contra tumores sólidos. Quando usada na dose recomendada para cães (30 mg/m2), foi associada à indução de insuficiência renal em gatos (COTTER et al., 1985). Segundo Papich (32), com o uso desse fármaco, os gatos podem perder as vibrissas (bigodes). O autor afirma ainda que a dose ideal da doxorrubicina não foi determinada em gatos, recomendando-se doses que variam de 20 a 30 mg/m2 a cada 3 semanas, por via intravenosa. Como os gatos são relativamente resistentes ao desenvolvimento de cardiomiopatia induzida por doxor-rubicina, não há recomendação quanto a doses cumulativas.

AlbendazolDerivado benzimidazólico anti-helmíntico e protozooci-

da. Quando administrado em doses múltiplas, pode causar anorexia, letargia, depressão e anemia aplásica (26).

LevamisolLevamisol é um modulador imune não específico, um isô-

mero levógiro do tetramisol (imidotriazol) anti-helmintico

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

(inclusive filaricida) e imunoestimulante. Seus efeitos imuno-moduladores incluem normalização da função anormal de linfócitos T e estimulação da atividade fagocitária. Os efeitos colaterais em gatos são comuns (em altas ou baixas doses), po-dendo-se observar transitoriamente nesses animais vômito, sia-lorreia, anorexia e supressão medular com uso prolongado (29).

Azul de MetilenoÉ um corante tiazínico antisséptico cutâneo e urinário,

antídoto de nitratos e cloratos, antineoplásico e para trata-mento de metahemoglobinemia (26). O azul de metileno é um antídoto específico e está indicado a qualquer paciente com sintomas e/ou sinais de hipóxia (mudanças mentais, ta-quicardia, dispneia, dor torácica). Em felídeos, pode causar anemia com formação de corpúsculos de Heinz e hemólise intravascular, mas, segundo Papich (32), é seguro se admi-nistrado nas doses terapêuticas recomendadas. Souza (1) dis-corda de Papich (32), e afirma que o uso de azul de metileno é contraindicado para gatos. Devido a suas propriedades de agente redutor, o azul de metileno é empregado como um medicamento para o tratamento de metahemoglobinemia, que pode se originar da ingestão de determinados medica-mentos ou feijões de fava. Basicamente, o azul de metileno age por reduzir o grupo heme da metahemoglobina a hemo-globina. Esse fármaco obstrui também a acumulação do mo-nofosfato cíclico do guanosina inibindo a enzima guanilato ciclase. Essa ação resulta em resposta reduzida dos vasos a vasodilatadores GMP-dependentes como óxido nítrico e mo-nóxido de carbono (32).

FenazopiridinaA fenazopiridina é um analgésico de vias urinárias, am-

plamente utilizada na medicina humana, porém, seu uso as-sociado a antissépticos das vias urinárias é contra indicado para gatos, ocorrendo com seu uso, oxidação irreversível da hemoglobina que leva a formação de corpúsculos de Heinz e hemólise intravascular (4). Os sinais clínicos de intoxicação são depressão, dispneia, urina e fezes de coloração alaran-jada, além de mucosas pálidas ou ictéricas (1). Ocorre tam-bém anemia 2 a 15 dias depois do início da terapia (4). De um modo geral, as mudanças hematológicas são observadas cinco dias após o inicio do tratamento (4). O tratamento visa o término imediato do emprego das medicações, transfusão de sangue e terapia de suporte (36). O uso inadvertido da fe-nazopiridina em gatos com doença do trato urinário inferior leva a quadros de anemia aguda (1).

Propiltiouracila e MetimazolePropiltiouracila é um derivado da tiureia, antagonista dos

hormônios tireoidianos, um medicamento usado para o trata-mento de hipertireoidismo em gatos, que tem sido associado com o desenvolvimento de várias discrasias sanguíneas como anemia hemolítica, trombocitopenia e leucopenia em um per-centual grande dos animais tratados, por períodos prolongados. Além de discrasias sanguíneas, há relato de hepatopatia e mani-festações de doenças imunomediadas (32). Muitas anormalida-des são resolvidas com a descontinuidade de seu uso. propiltiou-racila tem sido amplamente substituído por metimazole para o tratamento do hipertireoidismo felino, porém há relatos recentes

de efeitos adversos associados ao uso prolongado de metimazo-le, incluindo depressão, inapetência e leucopenia reversível (3).

AciclovirO Aciclovir é um antiviral análogo da purina. Seu uso na

Medicina Veterinária é limitado, pois sua ação contra hers-vírus que acometem animais é pobre ou desconhecida. Em gatos, o aciclovir possui pouca absorção e produz toxicidade (32), podendo causar leucopenia e anemia (26). Sua dose para gatos, assim como para cães, não está bem determinada (32).

Compostos FenólicosOs gatos são muito sensíveis aos derivados de compostos

fenólicos, em função da difícil conjugação com o ácido gli-curônico, além da rápida saturação do mecanismo de deto-xicação com sulfato (4). As reservas de sulfato no organismo são limitadas e facilmente exauridas e a retenção de compos-tos fenólicos não-metabolizados leva ao acúmulo de quinonas tóxicas, que inibem a respiração mitocondrial, resultando na formação de grandes quantidades de metahemoglobina (4).

Acetato de Megestrol e Acetato de MedroxiprogesteronaEsses progestágenos sintéticos têm indicação para trata-

mento de distúrbios reprodutivos, comportamentais e der-matológicos em gatos (4), contudo, não são recomendados devido ao risco de efeitos colaterais sérios, que incluem hi-pertrofia e neoplasias mamárias, endometrite cística, supres-são adrenal e diabetes melitus (20), que pode ser transitório ou permanente (32). O acetato de medroxiprogesterona parece produzir menos efeitos adversos que o acetato de megestrol, embora uma única aplicação injetável do primeiro possa levar à hiperplasia mamária fibroepitelial em gatas (32). O mecanismo para ocorrência de diabetes melitus parece ser dife-rente do que ocorre em cães e está relacionado com aumento da produção de hormônio do crescimento (20). O acetato de megestrol também causa supressão adrenal (24).

Digoxina e DigitoxinaSão glicosídeos cardioativos, com atividade cardiotônica e

diurética, utilizados para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial e taquicardias supraventriculares. Gatos são mais sensíveis aos seus efeitos tóxicos dose-depen-dente (32). Sinais precoces de toxicidade incluem anorexia, vô-mito e depressão, que frequentemente aparecem anteriormente às anormalidades do eletrocardiograma (3). Os efeitos colate-rais da digoxina são exacerbados pela hipocalemia e diminuí-dos pela hipercalemia (32) Há controvérsia quanto ao uso desse fármaco em gatos com cardiomiopatia hipertrófica (26).

VerapamilÉ um bloqueador de canais de cálcio que promove vaso-

dilatação, cronotropismo negativo e efeitos inotrópicos nega-tivos. É indicado no controle de arritmias supraventriculares, entretanto o seu uso tem sido reduzido por causa de seus efeitos adversos, sendo estes: hipotensão, depressão cardíaca, bradicardia, bloqueio atrioventricular e anorexia em alguns pacientes (32). O fármaco dessa classe de uso preferido em animais é o diltiazem, porém, tal droga não é bem tolerada por gatos, portanto, não é recomendada para essa espécie (32).

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

AzatioprinaAntagonista da purina, cujo metabólito ativo é a 6-mer-

captopurina, é um agente imunossupressor. A sensibilidade e efeitos adversos observados com o uso desta droga podem ocorrer devido à deficiência de metabolismo de enzimas tio-purina metiltransferases (TPMT), comum em cerca de 10% dos pacientes humanos, e em alguns gatos. Em cães, a sensi-bilidade não está relacionada com os níveis de TPMT, entre-tanto, gatos são particularmente susceptíveis a intoxicações e há relatos de baixas concentrações de TPMT (32). Portanto, deve ser empregada com cautela em felídeos, que são mais sensíveis aos efeitos do fármaco sobre a medula óssea.

CiclosporinaAntibiótico polipeptideo, imunossupressor que tem vá-

rias indicações terapêuticas em pequenos animais, como por exemplo, no tratamento de anemia hemolítica imunomediada, doença inflamatória intestinal, adenite sebácea, ceratoconjun-tivite seca, entre outras (32). Em gatos, a ciclosporina demons-trou possuir efeitos benéficos no tratamento do complexo granuloma-eosinofílico, da dermatite atópica, da estomatite e das doenças das vias aéreas respiratórias (asma felina) (32). Diferentemente de outras medicações imunossupressoras, a ciclosporina não causa mielossupressão (32). Efeitos adversos como infecções secundárias, neoplasias e toxoplasmose foram descritas em gatos após o uso crônico da ciclosporina (32).

Organofosforados e CarbamatosEssas substâncias fazem parte da formulação de pesti-

cidas de uso tópico, sistêmico e ambiental (37). Organofos-forados comuns são fention, malation, clorpirifós, diazinon, diclorvós, fosmet e propetanfós (37). São carbamatos fenoxi-carb, metomil, bendiocarb, aldicarb, carbaril, carbofurano e propoxur (37). Todos esses produtos afetam o sistema nervo-so por inibir a acetilcolinesterase na junção neuromuscular, resultando no excesso de acetilcolina e prolongada despola-rização da membrana pós-sináptica (37). A reativação espon-tânea de acetilcolinesterase é muito lenta em gatos jovens, e praticamente inexistente em gatos idosos (37). Esses efeitos ocorrem mais facilmente na intoxicação por carbamato do que por organofosforado (37).

Gatos são mais sensíveis e suscetíveis aos efeitos tóxicos dos organofosforados e carbamatos do que as outras espécies, embora o mecanismo para isso seja desconhecido (24). Esses efeitos não se relacionam com capacidade metabolizadora he-pática, pois os organofosforados são metabolizados por meio de colinesterases localizadas nas terminações nervosas (20). Into-xicação dessa natureza em gatos ocorre, especialmente, com o emprego de coleiras contra pulgas à base de diclorvós, sendo associadas duas síndromes ao uso de coleiras impregnadas com organofosforados (20,37). A doença espinhal pode resultar em ataxia ascendente de membros pélvicos, que ocorre 10 a 14 dias após a colocação de coleiras antipulgas e desaparece em segui-da à sua remoção (37). A coleira pode causar também dermatite local, se ficar muito apertada e úmida ou se for aplicada mais de uma coleira (37). Habitualmente a remoção da coleira antipul-gas resulta em cura, mas alguns gatos precisam de tratamento rigoroso com corticosteroides orais e locais (37). Os sinais de in-

toxicação por organofosforados iniciam-se com inquietude, evo-luindo para hiperexcitabilidade ou hipoexcitabilidade (37). São comuns salivação e tremores musculares (fasciculações) (4,37), seguidos de vômito, diarreia, miose, bradicardia, dor abdominal e micção frequente. A presença de cianose e tetania generalizada é sinal de toxicose avançada (37). Uma intoxicação crônica ou retardada se manifesta como paresia ou paralisia, que pode ou não ser reversível (37). Esses sinais precedem por curto lapso de tempo convulsões, falência respiratória e morte (37). Gatos podem tolerar exposições ao fention e clorpirifós durante várias semanas antes da manifestação de intoxicação, sendo a anorexia prolongada o sinal predominante (37). Com uso de clorpirifós, também existe a possibilidade dos sinais surgirem depois de vários dias de exposição, sendo comuns anorexia, ataxia, parali-sia de membros pélvicos e ventroflexão cervical (37). Para essas duas toxicoses (fention o clorpirifós), pode ser necessário um tratamento com antídoto e apoio nutricional por várias semanas ou meses (37). Tem-se relatado também necrólise epidérmica tó-xica em gatos tratados topicamente com enxágues contra pulgas à base de organofosforados (38). O malation parece ser um dos mais seguros organofosforados para ser utilizado em gatos (3). Uma pesquisa dos efeitos das coleiras antipulgas em gatos re-velou alto número de reações adversas, variando de dermatite a morte (38). O tratamento de intoxicação aguda é de suporte, associado à administração do sulfato de atropina na dosagem de 0,1 a 0,2 mg/kg, por via endovenosa lentamente, sendo necessá-ria repetição a cada 10 minutos, e após diminuição dos tremores musculares, a cada 60 minutos (4). Os tratamentos associando atropina e cloridrato de pralidoxima (2-PAM) trazem melhores resultados (2,36). O cloridrato de pralidoxima é administrado na dose de 20mg/kg, por via intravenosa, podendo ser repetido após 60 minutos (36). O emprego do sulfato de atropina pode ser requerido após 24 e 48 horas (1).

Piretrinas e PiretroidesIntoxicações em gatos por essas substâncias são ocasio-

nais e geralmente não são fatais, com exceção da toxicidade por dietiltoluamida (DEET). Entretanto, há alguma evidência de que gatos com menos de um ano de idade podem ser mais gravemente acometidos que os mais idosos (37). Piretroides podem ser mais tóxicos se estiverem combinados com inseti-cidas sinérgicos. A intoxicação por piretroides fundamenta-se na sua capacidade de permitir o ingresso de quantidades excessivas de sódio nas células, resultando em excessiva es-timulação nervosa (37), sendo letargia e salivação abundante os sinais clínicos mais brandos (17), que podem evoluir para ataxia, tremores, hiperexcitabilidade, desorientação, hipo-termia, midríase, vômito, diarreia, convulsões e, raramente, morte (37). O tratamento para intoxicação por tais substân-cias geralmente é feito com administração de diazepam por via endovenosa, na dose de 0,5 a 1,25 mg/kg, para controle de convulsões (37). Carvão ativado associado a catártico os-mótico (sorbitol a 70%), promovem a remoção do inseticida residual do trato gastrointestinal (37). Para remoção da toxi-na remanescente da pele é importante banhar o gato com um xampu neutro (37). O prognóstico é geralmente bom se o pa-ciente for tratado rigorosamente, com exceção da toxicidade causada por DEET ou por combinações de inseticidas.

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Terapêutica felina: diferenças farmacológicas e fisiológicas

Sulfato de AtropinaEsse fármaco causa uma severa diminuição na produ-

ção lacrimal em gatos, quando comparado a outras espécies. Deve-se ter bastante atenção quando esses animais são anes-tesiados usando combinações de tal droga à cetamina, para evitar ressecamento excessivo da córnea e desenvolvimento de ceratites de exposição (3).

Benzoato de benzila Corresponde ao éster fenilmetilico do ácido benzoico. É

utilizado no tratamento de escabiose e pediculose na medici-na humana sob as formas de loção e sabonete. O benzoato de benzila não é indicado para gatos, pois acarreta dor abdomi-nal, vômito e diarreia, hiperexcitabilidade e convulsões (39). O tratamento indicado é a remoção imediata da substância da pele através de banhos e terapia de suporte (1).

Enemas à Base de FosfatoSão medicamentos utilizados como catárticos, que atuam

provocando aumento da osmolaridade do lúmen intestinal e con-sequente influxo de água para essa região. A intoxicação grave ocorre em gatos com soluções à base de fosfato de sódio por meio da absorção pela mucosa retal (2). Isso está relacionado ao desen-volvimento de hiperfosfatemia, hipocalcemia e hipernatremia. Os sinais clínicos iniciam-se cerca de 30 a 60 minutos após a adminis-tração, sendo eles: depressão, ataxia, vômito, gastrenterite hemor-rágica, mucosas pálidas, estupor e óbito. As análises laboratoriais

demonstram hipernatremia, hiperfosfatemia, hipocalemia, hiper-glicemia, acidose metabólica, hipovolemia e hiperosmolaridade. O tratamento consiste na reposição de fluidos com baixos níveis de sódio (dextrose 5%) suplementado com cálcio (3), podendo ser utilizado o diazepam caso ocorra convulsões (5).

Iodo e IodóforosCompostos a base de iodo podem levar a intoxicação em

gatos pelo hábito desses animais de higiene por lambedura (4). Prostração, inapetência, úlcera na língua, distúrbio gas-trintestinal são sinais clínicos de intoxicação por tais substân-cias (4). O tratamento de feridas em gatos com antissépticos polivinilpirrolidona-iodo (povidine tópico e tintura) na con-centração a 1% e 10% causam irritação e necrose tecidual. As-sim sendo, é aconselhável uma diluição, para a obtenção de uma solução polivinilpirrolidona e iodo de 0,1% a 0,5% (1).

ConclusãoGatos possuem características próprias, tanto compor-

tamentais quanto fisiológicas. Portanto, devemos respeitar essas peculiaridades ao tratarmos essa espécie e considerar fatores como idade, estado nutricional e de saúde, metabolis-mo, tipo de fármaco, forma farmacêutica, via de administra-ção e a possibilidade do proprietário em medicar seus gatos, minimizando assim, os riscos de efeitos adversos na rotina da terapêutica de felídeos.

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Recebido para publicação em: 14/01/2010.Enviado para análise em: 14/01/2010.Aceito para publicação em: 20/01/2010.

567Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2009;7(23); 567-567.