fernando marques lisboa§ão nucleofílica de compostos orgânicos monografia de trabalho de...

Universidade Federal de São João del-Rei Coordenadoria do Curso de Química

Fluoração nucleofílica de compostos orgânicos

Fernando Marques Lisboa

São João del-Rei – 2017

Fluoração nucleofílica de compostos orgânicos

Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado no segundo semestre do ano de 2017 ao Curso de Química, Grau Acadêmico Bacharelado, da Universidade Federal de São João del-Rei, como requisito parcial para obtenção do título Bacharel em Química. Autor(a): Fernando Marques Lisboa Docente Orientador: Prof. Dr. Josefredo Rodriguez Pliego Júnior Modalidade do Trabalho: Dissertação

São João del-Rei – 2017

RESUMO:

Processos de fluoração são de grande importância para o desenvolvimento de

novos fármacos e novos materiais. Existem vários mecanismos para a inserção de

um átomo de flúor na cadeia carbônica, além de vários reagentes que podem ser

utilizados para este processo. Neste trabalho o foco foi os processos de fluoração

nucleofílica utilizando tetrafluoroboratos, fluoretos de metais alcalinos e fluoretos

de tetralquilamônio. Os processos de fluoração apresentam dificuldades naturais,

visto que é muito difícil encontrar moléculas orgânicas fluoradas na natureza

comparada à ocorrência de moléculas organocloradas por exemplo. Entretanto,

por este mesmo motivo, é uma atividade desafiadora principalmente para os

pesquisadores em química. Outro fator é que esta atividade é uma grande

contribuição para a sociedade como um todo, devido às inúmeras aplicações que

os compostos organofluorados apresentam.

SUMÁRIO

1. Introdução .......................................................................................................................... 1

2. Objetivos ............................................................................................................................ 9

3. Fluoração Nucleofílica ........................................................................................................ 9

3.1 Fluoretos de tetralquilamônio ................................................................................... 10

3.2 Fluoretos de metais alcalinos .................................................................................. 11

3.3 Tetrafluoroboratos ................................................................................................... 15

4. Considerações finais ........................................................................................................ 16

5. Referências bibliográficas ................................................................................................ 18

Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2017

1

1. INTRODUÇÃO

O flúor é o elemento mais eletronegativo conhecido, sendo pequeno se

comparado aos outros halogênios e não muito maior do que o hidrogênio.1 O flúor

(1s2, 2s2, 2p5) tem o menor raio atômico no segundo período da tabela periódica,

com alta carga nuclear efetiva. Desse modo, a remoção de um elétron de um

átomo de flúor para gerar F+ é extremamente difícil, pois eles estão seguros pela

carga nuclear. Entretanto, o átomo de flúor pode prontamente aceitar um elétron,

que preenche o orbital 2p, resultando em uma carga negativa estabilizada pela alta

carga positiva do núcleo, completando o octeto. Assim, em contraste com os outros

halogênios, o flúor caracteriza-se por dois únicos estados de oxidação (-1 e 0),

podendo formar compostos com outros elementos, tanto compartilhando um

elétron em ligações covalentes, quanto recebendo um elétron para produzir o

fluoreto (F-).2

O flúor possui outra característica muito importante: na natureza é

monoisotópico, ou seja, apresenta 100% de abundância natural com uma massa

atômica de 18,99840 u. Porém, existem também cinco isótopos artificiais descritos

na literatura que apresentam radioatividade, dentre eles o mais importante é o flúor

de massa atômica igual a 18, o 18F, que possui tempo de meia vida de 109,7

minutos e é muito utilizado em tomografia por emissão de pósitrons, do inglês

positron emission tomography, (PET).3-9

O gás F2 é altamente tóxico e um dos mais reativos dos gases diatômicos

monoelementares. Devido a esta alta reatividade, o flúor molecular reage com

quase todos os outros elementos, incluindo alguns gases nobres. Então, é de se

esperar não encontrar flúor molecular na natureza.1 Entretanto, o flúor pode ser

encontrado na forma de fluoretos, que é largamente disseminado na crosta

terrestre, ocorrendo principalmente como CaF2, conhecido como fluorita, mineral

puro, ou fluorspar, quando associado a outros minerais tais como SiO2, CaCO3,

BaSO4, PbS e ZnS.1-3 Existem também outros minerais que contêm flúor e são

bastante conhecidos, como Na2AlF6 (criolita), Ca5(PO4)3F (fluorapatita) e

Al2SiO4(F,OH)2 (topázio) que estão apresentador na figura 1 juntamente com a

fluorita.10-16


2

Figura 1. Minerais contendo flúor em sua formulação. Fluorita, Criolita, fluoropatita

e topázio respectivamente.

O HF, ácido fluorídrico, é o derivado do flúor mais conhecido e pode ser obtido

por meio da reação entre a fluorita e o ácido sulfúrico, por exemplo. Mas devido à

alguns fatores, como alta afinidade pela água e alta ação corrosiva e tóxica, o ácido

fluorídrico anidro não é facilmente preparado, pois não apresenta facilidade na

manipulação e purificação. Henri Moissan, em 1886, conseguiu isolar o flúor

molecular a partir da eletrólise do HF.17

O átomo de flúor forma uma única ligação com o átomo de carbono (C-F), com

a maior energia de quebra de ligação, envolvendo um átomo de carbono,

conhecida atualmente, maior até mesmo que a energia de ligação entre carbono e

hidrogênio.16 Além disso, por possuir tamanho comparável ao átomo de

hidrogênio, apresenta exigências espaciais modestas, tornando possível

teoricamente a substituição do hidrogênio em qualquer hidrocarboneto ou

derivado, produzindo então um análogo de halogeno-carboneto. Uma vez que a

conversão de hidrocarbonetos para compostos organofluorados é teoricamente

possível, um novo ramo da química orgânica sintética nasce, buscando desvendar

os desafios da inserção de um átomo de flúor em uma cadeia carbônica.15,16 Com

possibilidades de descobrir novos materiais de valor comercial, novas informações

a respeito de mecanismos, novos conceitos e teorias, e até mesmo novos tipos de

estruturas.


3

Compostos organofluorados receberam grande destaque a partir do século XX,

em que foi descoberto a vasta aplicação que estes compostos possuem.1,10-15 São

encontrados compostos orgânicos contendo flúor em gases refrigerantes, mais

conhecidos como CFCs e HCFCs, solventes, baterias de lítio recarregáveis,

aerossóis, polímeros de alta resistência química e térmica, como o teflon por

exemplo, produtos agroquímicos, radiofármacos, para utilização na tomografia por

emissão de prótons (PET), e a aplicação que tem ganhado maior destaque é em

fármacos,1- 16 alguns fármacos estão apresentados na figura 2. Em 2011 foram

aprovados 35 novos medicamentos para o uso da sociedade, dentre eles 7 são

organofluorados. Além disso 3 dos 10 fármacos mais vendidos neste mesmo ano

são compostos orgânicos contendo no mínimo um átomo de flúor em sua

formulação.

Figura 2. Fármacos contendo no mínimo um átomo de flúor na sua formulação.

A síntese do primeiro organofluorados ocorreu em 1835, quando Dumas e

Peligot iniciaram uma reação, onde misturavam sulfato de dimetila com fluoreto de

potássio sob aquecimento da mistura geraram o primeiro composto

organofluorado, o fluoreto de metila (CH3F).17 Os compostos organofluorados

foram de grande importância para o desenvolvimento e a história humana. Em


4

1930, dois cientistas, Midgley e Henne, sintetizaram compostos organofluorados

que apresentavam características importantes e necessárias na época. Estes

compostos eram lubrificantes que possuíam alta resistência química e térmica, que

se mostraram muito efetivos durante a segunda guerra mundial. Os Estados

Unidos investiram muito em pesquisas na área durante o chamado Projeto

Manhattan. Além disso, foram sintetizados também alguns refrigerantes, os

clorofluorcarbonetos ou, simplesmente, CFCs.

Foi nessa época em que estes gases ganharam força devido a sua alta

capacidade refrigerante. A partir de 1930 então, começou a utilizar os CFCs em

geladeiras e aparelhos de ar condicionado como líquidos refrigerantes e como

gases propelentes em aerossóis, perfumes e inseticidas. A utilização destes gases

gerou sérios problemas relacionados à atmosfera terrestre. Pois, apesar destes

gases não apresentarem reatividade alguma na troposfera, é na transição para a

estratosfera, na tropopausa, onde se localiza a famosa camada de ozônio que

estes gases reagem perturbando o ciclo do ozônio18,19, apresentado no esquema

1, causando a destruição catalítica do ozônio, gerando então os chamados

buracos na camada de ozônio. Estes buracos impedem a filtração de raios UVB e

UVC pela atmosfera, permitindo então a passagem desta radiação que é perigosa

para a saúde humana e causa câncer de pele.

Esquema 1. A) Ciclo de formação e destruição do ozônio. B) Destruição

catalítica do ozônio causada por gases CFCs.


5

Visto que os clorofluorcarbonetos são prejudiciais para o meio ambiente e

permite a passagem de radiação com potencial cancerígeno, no dia 16 de

setembro de 1987 foi realizada uma conferência com mais de 150 líderes de

estados, onde foi proposto a redução progressiva do uso de clorofluorcarbonetos

até extinguir a produção destes compostos. No dia 1 de janeiro de 1989, o

protocolo entrou em vigor, tendo sido revisado em 1990, 1994, 1996, 1998 e 2000.

A alta taxa de aceitação e a consistência na redução de emissão destes compostos

foi tão significativa que Kofi Atta Annan, um diplomata da Gana, que já ocupou o

cargo de sétimo secretário-geral da Organização das Nações Unidas e que foi

laureado com o prêmio Nobel da paz em 2001, elogia o acordo dizendo que:

“Talvez seja o mais bem sucedido acordo internacional de todos os tempos...”

Os efeitos da introdução de um átomo de flúor em uma cadeia carbônica são

os mais diversos, porém é observado quatro principais características que os

compostos orgânicos contendo flúor apresentam:

1. A alta eletronegatividade do flúor altera significativamente as características

eletrônicas do composto orgânico, esta alteração influencia também na

reatividade dos grupos vizinhos.

2. O raio do átomo de flúor é comparável ao raio do átomo de hidrogênio, 1,35

e 1,20 Å respectivamente. Ou seja, a substituição de hidrogênio por flúor

causa impacto estérico mínimo.

3. A ligação carbono-flúor é muito estável, apresenta uma energia de ligação

de 116 Kcal mol-1, maior que a energia de ligação entre carbono e

hidrogênio (99 Kcal mol-1), o que confere aos compostos organofluorados

alta estabilidade química e térmica.

4. Compostos organofluorados possuem alta lipofilicidade, o que permite a

passagem através de membranas lipídicas. Essa característica é essencial

para o desenvolvimento de novos fármacos.


6

Estes efeitos causados na introdução de um ou mais átomos de flúor em uma

cadeia carbônica são extremamente importantes para as funções que estes

compostos organofluorados irão exercer. Principalmente na aplicação que tem

ganhado maior destaque, que é a área de fármacos a lipofilicidade apresentada

por estes compostos é uma característica essencial para a passagem destes

fármacos pelo organismo humano, visto que as células são compostas por

membranas lipídicas.

Na tabela 1, estão apresentadas algumas características do flúor comparada à

de alguns outros elementos. A tabela mostra que o flúor é o elemento mais

eletronegativo conhecido, seguido pelo oxigênio, além disso apresenta a energia

de ionização do flúor, que é maior que a do hidrogênio, o que comprova a

dificuldade de obtenção do F+.

Tabela 1. Características de alguns elementos químicos.

Elemento EN EI

(Kcal mol-1)

Raio Atômico

(Å)

CH3-Xa

(Å)

EL CH3-X

(Kcal mol-1)

H 2,1 313,6 1,20 1,09 99

F 4,0 401,8 1,35 1,39 116

Cl 3,0 299,0 1,80 1,77 81

Br 2,8 272,2 1,95 1,93 68

O(OH) 3,5 310,4 1,40 1,43 86

EN – Eletronegatividade de Pauling EI – Energia de ionização

EL – Energia de ligação a – Distância de ligação

Na tabela também pode observar a pouca diferença entre o raio de van der

waals entre o flúor e o hidrogênio, o que possibilita a substituição causando

impacto estérico mínimo como mencionado nos efeitos da introdução de um átomo

de flúor em uma cadeia carbônica. Outros fatos importantes são as distâncias de

ligação entre o átomo de carbono e de flúor, ou raio covalente, e a energia de

ligação entre estes mesmos átomos. A maior energia de ligação de um átomo de

carbono com outro elemento químico é realizada com o flúor, este aspecto


7

importante fornece aos compostos organofluorados alta estabilidade química e

térmica, aumentando ainda mais a gama de aplicações destes materiais.

É bem conhecido que ao adicionar um halogênio como o cloro, bromo ou iodo,

por exemplo, em uma cadeia carbônica, a hidrofilicidade aumenta. Além disso

sabe-se que se dois compostos orgânicos que se diferenciam apenas na

substituição do halogênio, um contendo cloro, e outro contendo bromo, o composto

clorado apresenta maior afinidade pela fase polar que o composto substituído com

um átomo de bromo.

Contrariando a lógica apresentada no parágrafo anterior, quando há a

introdução de um átomo de flúor em uma cadeia carbônica, diminui a afinidade

pela fase aquosa, e consequentemente aumenta-se a lipofilicidade. Esse fato é

explicado pois o flúor é uma base dura e o carbono proveniente de um grupo CH2

é um ácido mole, ou seja, a ligação entre carbono e flúor tem alta polarização, e

tem maior caráter iônico, por consequência menor caráter covalente. Além disso,

essa polarização diminui a capacidade doadora do flúor, o que impede a formação

de ligação de hidrogênio e, portanto, diminui a capacidade de interação com a fase

polar.

Apesar da alta estabilidade que a ligação C-F apresenta, compostos

organofluorados são extremamente raros na natureza. É impressionante como a

natureza tem dificuldade de fluorar compostos orgânicos. Atualmente é conhecida

apenas uma enzima que catalisa a formação da ligação entre flúor e carbono. A

enzima fluorinase, presente no organismo da Streptomyces cattleya, uma bactéria,

é bem especifica e catalisa a reação entre um íon fluoreto e um cofator S-adenosil-

L-metionina, produzindo a L-metionina e a 5’-fluoro-5’-desoxiadenosina, como

mostrado no esquema 2.


8

Esquema 2. Enzima fluorinase agindo como catalisador na formação de 5'-

fluoro-5-desoxiadenosina (Reproduzido da ref. 2)

Figura 2. Fluorinase, a única enzima descoberta capaz de catalisar uma reação

de fluoração e o sítio catalítico (doi: 10.2210/pdb5fiu/pdb). (Adaptado de ref. 20)

Visto que compostos organofluorados apresentam vasta aplicação, e que a

natureza não é capaz de produzi-los, são necessários meios alternativos para a

produção de tais compostos. A química orgânica sintética ganha uma nova área

de pesquisa e novos desafios para propor mecanismos e metodologias de síntese

capazes de fluorar moléculas orgânicas.

Existem diversas propostas para a síntese de compostos organofluorados. Na

literatura encontram-se diversos trabalhos e revisões sobre os principais três tipos

de fluoração, a transferências nucleofílicas de flúor, transferências eletrofílicas de

flúor e processos enzimáticos de fluoração. Neste trabalho foram abordadas

apenas os processos de transferência nucleofílica de flúor, uma vez que é o

http://dx.doi.org/10.2210/pdb5fiu/pdb


9

processo mais descrito na literatura, além de ser o mais utilizado na produção de

compostos organofluorados.

2. OBJETIVOS

Realizar um estudo aprofundado da literatura recente sobre os processos de

fluoração nucleofílica de compostos orgânicos, apresentando as principais

características a respeito deste tipo de reação, além de apresentar os principais

reagentes utilizados nos dias atuais.

3. FLUORAÇÃO NUCLEOFÍLICA

As reações de substituição nucleofílica são uma classe de reações muito

importante e bastante estudadas. Para que uma reação deste tipo ocorra é

necessário que um nucleófilo ataque um átomo que apresente carga positiva ou

parcialmente positiva. Este tipo de reação é amplamente utilizada para a

obtenção de compostos organofluorados.

A fluoração de compostos aromáticos tem recebido bastante atenção nos

últimos anos, principalmente devido às aplicações na produção de fármacos,

agroquímicos, polímeros e cristais líquidos. Atualmente, as indústrias fazem uso

do processo de Balz-Schiemann, 21-25 o qual utiliza as diazotações com BF4, ou

por reações de troca de halogênios, que são conhecidas como “halex” (do inglês

halogen exchange).26,27 O processo de Balz-Shciemann faz uso de reagentes

altamente perigosos e tóxicos, enquanto as reações de troca por outros

halogênios envolvem materiais de baixo custo, normalmente compostos

orgânicos contendo um átomo de cloro ou de bromo. Por este motivo, as reações

halex tem ganhado muito espaço tanto em pesquisas, quanto industrialmente.

Porém este tipo de reação apresenta algumas dificuldades, como a necessidade

de ativação do átomo de carbono a ser atacado pela inserção de grupos nitro em

outras partes do anel aromático, ou a utilização de temperaturas elevadas.25


10

As reações de transferências nucleofílicas envolvem a troca de um grupo

funcional por outro. Portanto, para uma reação de fluoração nucleofílica é

necessário a escolha de uma fonte de fluoreto adequada, e tal escolha deve levar

em conta como a solubilidade e a reatividade da fonte de flúor. Os reagentes mais

utilizados nos dias atuais são sais de fluoretos de tetralquilamônio, fluoretos de

metais alcalinos e tetrafluoroboratos, que serão abordados a seguir.

3.1. FLUORETO DE TETRALQUILAMÔNIO

Os fluoretos de tetralquilamônio (figura 3) ganharam muito espaço no processo

de fluoração nas últimas décadas. Dentre eles, o mais conhecido é o fluoreto de

tetrabutilamônio (TBAF).28 A dificuldade da utilização do TBAF há alguns anos

era a obtenção deste reagente na forma anidra, pois os sais de fluoreto de

tetralquilamônio são, normalmente, muito higroscópicos. Apenas em 2005, dois

cientistas, DiMagno e Sun29 conseguiram isolar a forma anidra do TBAF, por meio

de uma substituição aromática nucleofílica, mostrado no esquema 3.30

Figura 3. Estrutura geral do fluoreto de tetralquilamônio.

Esquema 3. Reação de obtenção do TBAF anidro. (Adaptado da ref. 30)

C

N-

TBAFAni


11

Outro reagente análogo ao TBAF é o fluoreto de tetrametilamônio, o TMAF, que

também não era utilizado devido à dificuldade de obtenção de TMAF anidro.

Porém, na década de 90 Christe, Wilson, Wilson, Bau e Feng obtiveram o TMAF

anidro.31 É um composto que apresenta boa solubilidade em solventes apróticos

polares e não possuem ligações de hidrogênio, o que aumentam a

nucleofilicidade do íon fluoreto. As reações envolvendo o TMAF têm por

característica menor tempo de reação em relação a sais inorgânicos de flúor (KF,

CsF) e a necessidade do aumento de temperatura, como mostrado no esquema

4.

Esquema 4. Reação de fluoração utilizando TMAF como fonte de íon fluoreto.

(Adaptado da ref. 32)

Pliego e Pilo-Veloso investigaram, por meio de métodos computacionais, a

reação de fluoração do p-clorobenzonitrila, utilizando o TMAF, como fonte de

fluoreto, em DMSO como solvente. Eles encontraram uma barreira de 26,3 Kcal

mol-1, que é bem elevada.33 Com esse estudo é possível perceber que para a

utilização do TMAF como fonte de fluoreto, é necessário o aumento da energia

do meio reacional, como por exemplo o aumento da temperatura do sistema.

Vale ressaltar que o TMAF é bem menos higroscópico que o TBAF, portanto é

mais fácil de conseguir isolar sua forma anidra. Entretanto, como o TBAF é mais

volumoso, favorece a saída do íon fluoreto, o que o torna mais reativo e efetivo.

3.2. FLUORETOS DE METAIS ALCALINOS

Os fluoretos de metais alcalinos são de longe os mais utilizados como fontes

de fluoreto para empregar a transferência nucleofílica de flúor.34-40 A ordem de


12

reatividade dos reagentes fluoretos de metais alcalinos é dada por: CsF > RbF >

KF >> NaF > LiF.41-43

Dentre as fontes de fluoreto de metais alcalinos, o fluoreto de potássio é o mais

utilizado, devido a ser um material de fácil obtenção e de baixo custo, além de não

apresentar toxicidade. O fluoreto de potássio é muito mais reativo que o fluoreto

de sódio e ao mesmo tempo é menos higroscópico que o fluoreto de césio. Pois à

medida que aumenta o raio do metal alcalino, a higroscopicidade também é

elevada, uma vez que há maior distância entre os íons, o que torna F- mais instável.

Estas características corroboram para a viabilidade de utilização do fluoreto de

potássio como fonte de flúor.43

Além de diminuir a higroscopicidade à medida que diminui o raio do metal

alcalino, diminui também a solubilidade destes sais em solventes apróticos

polares. Este fator influencia no rendimento final da reação, como apresentado no

esquema 5, no qual utiliza-se o KF como fonte de fluoreto em DMF, um solvente

aprótico polar, e o rendimento da reação é de apenas 62%.

Esquema 5. Reação de fluoração utilizando KF como fonte de íon fluoreto.

(Reproduzido da ref. 43)

Deste modo, vários estudos têm sido realizados com a finalidade de aumentar

a solubilidade destes sais de metais alcalinos em solventes apróticos polares. Na

literatura são reportadas diversas maneiras de aumentar a solubilidade do fluoreto


13

de potássio, principalmente. As mais citadas são a utilização de líquidos iônicos e

éteres coroa.35,45

Normalmente as substâncias iônicas apresentam elevados pontos de fusão.

Entretanto, existem substâncias iônicas que apresentam ponto de fusão abaixo ou

próximo da temperatura ambiente.46 À estas substâncias chamamos de líquidos

iônicos.

O uso de líquidos iônicos é uma das possibilidades utilizadas para evitar as

condições extremas necessárias para promover a reação de fluoração. Na

literatura são encontrados trabalhos que mostram a necessidade de usar leves

aquecimentos no sistema. Em outros casos não há necessidade de aquecer o

sistema (esquema 6).46 Ou seja, os líquidos iônicos são capazes de promover as

reações de fluoração nucleofílica utilizando fluoretos de metais alcalinos como

fontes de flúor em condições mais brandas.

Esquema 6. Reação de fluoração utilizando líquidos iônicos. (Adaptado da ref. 47)

Já éteres coroa, são substâncias orgânicas cíclicas constituídos por um anel

com vários grupos éter. Existem variadas estruturas de éteres de coroa que já são

conhecidas no meio científico. A alta afinidade por íons, principalmente da família

dos metais alcalinos, já é muito conhecida e por este motivo são muito úteis para

a catalise de transferência de fase, uma vez que o éter coroa complexa com o

cátion, formando complexos solúveis em solventes não polares.48

A adição de éteres coroa apresenta melhoras significativas na solubilidade de

sais de metais alcalinos.48,49 Como o fluoreto de potássio é a fonte mais acessível

em termos de custo, muitas pesquisas foram, e ainda estão sendo feitas para

descobrir um éter capaz de complexar com o KF, promovendo de forma efetiva a


14

liberação do íon fluoreto. Os éteres de coroa promovem a catálise de transferência

de fase, ou seja, os éteres permitem a reação de dois reagentes que se encontram

em duas fases distintas. A reação pode ocorrer tanto em uma das fases, quanto

na interface das duas fases. É uma técnica que foi desenvolvida para a síntese de

compostos orgânicos, e hoje apresenta vasta utilização em indústrias para

promoção de reações.50-52

Em 1974, Liotta e Harris realizaram experimentos e mostraram que o 18-coroa-

6, ou apenas 18C6 (figura 4) apresenta boa seletividade para promover a fluoração

de compostos orgânicos utilizando o fluoreto de potássio como fonte de fluoreto.53

Eles reportaram ter rendimento de 92% do produto desejado, porém a reação leva

cerca de uma semana para ser completada utilizando a temperatura a 80 °C, o

que torna esse processo um pouco menos atrativo aos olhos das industrias.

Desse modo, existem diversas pesquisas para elaboração de novos sistemas

com éteres coroas. Carvalho e Pliego53 projetaram, a partir de cálculos

computacionais, uma modificação do dibenzo-18-coroa-6, o DB18C6-4OH que

está apresentado na figura 4. A molécula proposta possui 4 hidroxilas

estrategicamente posicionadas para aumentar a complexação do íon potássio,

facilitando o processo de solubilização deste sal e a transferência do íon fluoreto.

Neste trabalho eles obtiveram uma barreira de 26,8 Kcal mol-1 para a formação

do organofluorado. Foi comparado em seu trabalho os resultados obtidos com

resultados utilizando o éter 18C6, como também o trabalho realizado antes por

Pliego juntamente com Pilo-Veloso33, no qual utilizaram o TMAF como fonte de

flúor. O DB18C6-4OH apresenta barreira de energia menor em 6 Kcal mol-1 quando

comparado com o 18C6. Além disso, apesar da diferença de 0,5 Kcal mol-1

favorecer a utilização do TMAF, a utilização de KF como reagente e tolueno como

solvente são mais interessantes, pois o processo com éter coroa seria catalítico,

utilizando o KF como fonte de fluor.54


15

Figura 4. Estrutura dos éteres em coroa. A) 18C6. B) DB18C6-4OH. (Adaptado

da ref. 54)

Assim, é fácil perceber a importância da química computacional para facilitar e

agilizar o processo de desenvolvimento de novos métodos mais rápidos, baratos

e eficientes.

3.3. TETRAFLUOROBORATOS

Os tetrafluoroboratos são fontes de fluoreto que são utilizadas para o clássico

processo de Balz-Shciemann.21-25 O processo foi descrito pela primeira vez em

1927. A reação geral do processo de Balz-Shciemann está apresentada no

esquema 7. Este processo é utilizado atualmente pelas indústrias para a produção

de organofluorados, porém, apresenta a dificuldade de isolamento do sal de

diazônio. Sais de diazônio alifáticos apresentam alta instabilidade e reatividade,

podendo causar explosões, por outro lado os sais de diazônio aromáticos já são

um pouco mais estáveis e são importantes intermediários para algumas reações,

como a síntese de corantes. Por este motivo, estão sendo procuradas novas

formas de fluoração que sejam mais simples e de obtenção mais fácil.

A)

B)


16

Esquema 7. Reação clássica do processo de Balz-Shciemann. (Adaptado de

ref. 21)

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os compostos organofluorados possuem as mais variadas aplicações, e as

áreas que mais são beneficiadas com a elaboração de novos compostos orgânicos

contendo flúor são ciência dos materiais e fármacos.

Existem diversos métodos de fluoração de compostos orgânicos. As fluorações

nucleofílicas são correspondem a uma parte importante dos métodos já

conhecidos, porém são as mais utilizadas por processos industriais e em

pesquisas na área.

Como visto nesse trabalho, existem várias formas de inserção de flúor em um

composto orgânico. Entretanto não existe uma forma simples e barata o suficiente

para facilitar o desenvolvimento de novos produtos organofluorados. De fato, o

maior desafio para fluorar um composto orgânico em relação à busca do melhor

reagente é devido ao caráter nucleofílico e básico que o íon fluoreto.

Embora muito do desenvolvimento de reações de fluoração seja experimental,

a utilização de simulações e outras ferramentas computacionais têm contribuído

de forma crescente para o avanço científico nesta e em outras áreas. São

trabalhos relacionados ao desenvolvimento de novos catalisadores,53 estudos

Sal de diazônio


17

sobre mecanismos de reação e sobre o efeito da adição de uma classe de

reagentes, ou reagentes específicos. 33-35, 40, 45, 49

Sendo assim, a utilização de ferramentas computacionais permite a predição

de diversas características das reações, inclusive mecanismos. Após os estudos

teóricos, as atividades experimentais podem ser realizadas tornando a economia

de reagentes e a economia de tempo para elaboração de um processo reacional

muito mais eficaz. Além disso, vale lembrar que existem diversos níveis de cálculos

computacionais que já apresentam bons resultados coerentes com os

experimentais, portanto a utilização de softwares é uma excelente, rápida e

eficiente escolha para acelerar a obtenção de bons resultados.


18

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Banks, R. E. Preparation, Properties, and Industrial Applications of Organofluorine Compounds. Chichester West Sussex: Ellis Horwood Ltd, 1982. 382 p.

[2] O’Hagan, D.; Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C–F bond. Chem. Soc. Rev. v. 37, p. 308-320, 2008.

[3] Tressaud, A.; Haufe, G.; Fluorine and Health: Molecular Imaging, Biomedical Materials and Pharmaceuticals, Amsterdam: Elsevier Science, 2008. 779 p.

[4] Phelps M. E. Positron emission tomography provides molecular imaging of biological processes. PNAS. v. 97, n. 16, p. 9226-9233,2000.

[5] Antoch G. et al. Accuracy of Whole-Body Dual-Modality Fluorine-18-2-Fluoro2-Deoxy-D-Glucose Positron Emission Tomography and Coputed Tomography (FGD-PET/CT) for Tumor Staging in Solid Tumors: Comparison With CT and PET. Journal of Clinical Oncology. v. 22, p. 4357-4368,2004.

[6] Haioun C. et al. [18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) inaggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood Journal. v.106, n. 4, p. 1376-1381, 2005.

[7] de Leon M. J. et al. Prediction of cognitive decline in normal elderly subjects with 2-[18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose/positron-emission tomography (FDG/PET). PNAS. v. 98, n. 19, p. 10966-10971, 2001.

[8] Spaepen K. et al. Prognostic Value of Positron Emission Tomography (PET) With Fluorine-18 Fluorodeoxyglucose ( [18F]FDG) After First-Line Chemotherapy in Non-Hodgkin’s Lymphoma: Is [18F]FDG-PET a Valid Alternative to Conventional Diagnostic Methods? Journal of Clinical Oncology. v. 19, n. 2, p. 414-419, 2001.

[9] Tulving E. et al. Hemispheric encoding/retrieval asymmetry in episodic memory: Positron emission tomography findings. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. v. 91, p. 2016-2020, 1994.

[10] Banks, R. E.; Organofluorine Chemicals and their Industrial Application, Chichester West Sussex: Ellis Horwood Ltd, 1979. 256 p.

[11] Banks, R. E.; Smart, B. E.; Tatlow, J. C.; Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications, New York: Springer US, 1994. 644 p.

[12] Dolbier Jr., W. R.; Fluorine chemistry at the millennium. J. Fluorine Chem. v. 126, p. 157-163. 2005,

[13] Nakajima, T.; Fluorine compounds as energy conversion materials J. Fluorine Chem. v. 149, p. 104-11. 2013,


19

[14] Zhang, H.; Feng, W.; Nie, J. Zhou, Z.; Recent progresses on electrolytes of fluorosulfonimide anions for improving the performances of rechargeable Li and Li-ion battery. J. Fluorine Chem. v. 174, p. 49-61, 2015

[15] Banks, R. E. Synthesis of C-F Bonds: The Pioneering Years, 1835-1940. J. Fluorine Chem, v. 33, p. 71 – 198, 1986

[16] Flahaut, J.; Viel, C.; The life and scientific work of Henri Moissan. J. Fluorine Chem. v. 33, p. 27-44, 1986

[17] Banks, R. E. Tatlov, J. C. Synthesis of the first organofluorine compound: 150th anniversary of the historic experiment of Dumas and Peligot. J. Fluorine Chem. v. 35, p. 3-4, 1987.

[18] Spiro, T.G.; Stigliani, W. M.; Química Ambiental, Pearson/Prentice Hall: São Paulo, 2008.

[19] Rocha, J. C.; Rosa, A. H.; Cardoso, A. A. Introdução à Química Ambiental, Bookman: São Paulo, 2004.

[20] The Protein Data Bank. Thompson S.; McMahon S. A.; Naismith J. H.; O’Hagan D.; Binding and structural studies of a 5,5-difluoromethyl adenosine nucleoside with the fluorinase enzyme. 2015, doi: 10.2210/pdb5fiu/pdb a [21] Campbell, M. G.; Ritter, T.; Modern Carbon–Fluorine Bond Forming Reactions for Aryl Fluoride Synthesis. Chem. Rev. v. 115, n. 2, p. 612-633, 2015.

[22] Doyle, M. P.; Bryker, W. J.; Alkyl nitrite-metal halide deamination reactions. 6. Direct synthesis of arenediazonium tetrafluoroborate salts from aromatic amines, tert-butyl nitrite, and boron trifluoride etherate in anhydrous media. J. Org. Chem. v. 44, n. 9, p. 1572-1574, 1979.

[23] Rutherford, K. G.; Redmond, W.; Rigamonti, J.; The Use of Hexafluorophosphoric Acid in the Schemann Reaction. J. Org. Chem. v. 26, n. 12, p. 5149-5152, 1961. [24] Sellers, C.; Suschitzky, H.; The use of arenediazonium hexafluoro-antimonates and -arsenates in the preparation of aryl fluorides. J. Chem. Soc. C p. 2317-2320, 1968.

[25] Adams, D. J.; Clark, J. H. Nucleophilic routes to selectively fluorinated aromatics. Chem. Soc. Rev. v. 28, p. 225-231, 1999

[26] McCulloch, A.; CFC and Halon replacements in the environment J. Fluorine Chem. v. 100, n. 1-2, p. 163-173, 1999.

[27] Banks, R. E.; Environmental aspects of fluorinated materials. Part 2. ‘In-kind’ replacements for Halon fire extinguishants; some recent candidates J. Fluorine Chem. v. 67, n. 2, p. 193-203, 1994.

[28] Hu, Y. F.; Luo, J.; Lu, C. X.; A mild and efficient method for nucleophilic aromatic fluorination using tetrabutylammonium fluoride as fluorinating reagent Chin. Chem. Lett. v. 21, n. 2, p. 151-154, 2010

http://dx.doi.org/10.2210/pdb5fiu/pdb


20

[29] Sun, H.; DiMagno, S. G,; Anhydrous Tetrabutylammonium Fluoride J. Am. Chem. Soc. v. 127, p. 2050-2051, 2005.

[30] Sun, H.; DiMagno, S. G.; Room-temperature nucleophilic aromatic fluorination: experimental and theoretical studies. Angew. Chem. Int. Ed. v. 45, n. 17, p. 2720-2725, 2006.

[31] Christe, K. O.; Wilson, W. W.; Wilson, R. D.; Bau, R.; Feng, J.; Syntheses, properties, and structures of anhydrous tetramethylammonium fluoride and its 1:1 adduct with trans-3-amino-2-butenenitrile. J. Am. Chem. Soc. v. 112, n. 21, p. 7619-7625, 1990.

[32] Bastos M. M.; Barbosa J. P.; Pinto A. C.; Kover W. B.; Takeuchi Y.; Boechat N.; Reductive debromination of 1-methyl-2,4,5-tribromoimidazole mediated by dry tetramethylammoniom fluoride in aprotic solvents. J. Braz. Chem. Soc. v. 12, n. 3, p. 417-421, 2001.

[33] Pliego, J. R., Jr.; Pilo-Veloso, D.; Effects of ion-pairing and hydration on the SNAr reaction of the F−with p-chlorobenzonitrile in aprotic solvents. Phys. Chem. Chem. Phys. v. 10, p. 1118-1124, 2008. [34] Lee J.W.; Oliveira M. T.; Jang H. B.; Lee S.; Chi D. Y.; Kim D. W.; Song C. E.; Hydrogen-bond promoted nucleophilic fluorination: concept, mechanism and applications in positron emission tomography. Chem. Soc. Rev. v. 45, p. 4636-4650, 2016. [35] Pliego J. R.; Molecular dynamics and cluster-continuum insights on bulk alcohols effects on SN2 reactions of potassium and cesium fluorides with alkyl halides. Journal of Molecular Liquids. v. 237, p. 157-163, 2017. [36] Nguyen T. H.; Abarbri M.; Guilloteau D.; Mavel S.; Emond P.; Nucleophilic fluorination of alkynyliodonium salts by alkali metal fluorides: access to fluorovinylic compounds. Tetrahedron. v. 67, p. 3434-3439, 2011. [37] Inamoto K.; Okawa H.; Kikkawa S.; Kondo Y.; Use of tetramethylammonium fluoride (TMAF) and alkali metal alkoxides as an activator for catalytic deprotonative functionalization of heteroaromatic C(sp2)-H bonds. Tetrahedron. v. 70, p. 7917-7922, 2014. [38] Kim, D. K.; Ahn D. S.; Oh Y. H., Lee S.; Kil H. S.; Oh S. J.; Lee S. J.; Kim J. S.; Ryu J. S.; Moon D. H.; Chi D. Y.; A New Class of SN2 Reactions Catalyzed by Protic Solvents: Facile Fluorination for Isotopic Labeling of Diagnostic Molecules. J. Am. Chem. Soc. v. 128, n. 50, p. 16394-16397, 2006. [39] Furuya T.; Kamlet A. S.; Ritter T.; Catalysis for fluorination and trifluoromethylation. Nature. v. 473, p. 470-477, 2011.

[40] Kim D. W.; Jeong H. J.; Lim S. T.; Sohn M. H.; Katzenellenbogen J. A.; Chi D. Y.; Facile Nucleophilic Fluorination Reactions Using tert-Alcohols as a Reaction Medium: Significantly Enhanced Reactivity of Alkali Metal Fluorides and Improved Selectivity. J. Org. Chem. v. 73, n. 3, p. 957-962, 2008.


21

[41] ANDO, T.; YAMAWAKI J.; KAWATE, T.; SUMI, S.; HANAFUSA, T. Fluoride salts on alumina as reagents for alkylation of phenols and alcohols. Bull. Chem. Soc. Jpn. v. 55, p. 2504-2507, 1982.

[42] ANDO, T; CLARK, J.H.; CORK, D.G; HANAFUSA, T.; ICHIHARA, J.; KIMURA, T. Fluoride-alumina reagents: The active basic species. Tetrahedron Letters. v. 28, p. 1421-1424, 1987.

[43] ANDO, T; CLARK, J.H.; CORK, D.G; HANAFUSA, T.; ICHIHARA, J.; KIMURA, T. Fluoride-alumina reagents: The active basic species. Tetrahedron Letters. v. 28, p. 1421-1424, 1987.

[44] CLARK, J.H.; MILLER, J.M. Hydrogen bonding on organic synthesis. Hydrogen bond assisted reactions of cyclic organic hydrogen bond electron acceptors with halogenoalkanes in the presence of potassium fluoride. J. Am. Chem. Soc. p. 498- 504, 1977.

[45] Jadhav V. H.; Jeong H. J.; Choi W.; Kim D. E.; Crown ether metal complex fluoride salt as a facile and low hygroscopic fluoride source for nucleophilic fluorination. Chemical Engineering Journal. v. 270, p. 36-40, 2015. [46] Murray C. B.; Sandford G.; Korn S. R.; Ionic liquids as media for nucleophilic fluorination. J. Fluorine Chem. v. 123, p. 81-84, 2003. [47] Kim D. W.; Song C. E.; Chi D. Y.; New Method of Fluorination Using Potassium Fluoride in Ionic Liquid: Significantly Enhanced Reactivity of Fluoride and Improved Selectivity. J. Am. Chem. Soc. v. 124, p. 10278-10279, 2002.

[48] CLARK, J.H. Fluoride ion as a base in organic synthesis. Chem. Rev., v. 80, p. 429-452, 1980.

[49] Pliego J. R.; Riveros J. M.; New insights on reaction pathway selectivity promoted by crown ether phase-transfer catalysis: Model ab initio calculations of nucleophilic fluorination. J. Mol. Catal. A: Chem. p. 489-494, 2012.

[50] Dehmlow E. V.; Dehmlow S. S.; Phase transfer catalysis. Verlag Chemie: Weinheim, Germany. 1993.

[51] Starks C. M.; Liotta C. L.; Helpern M.; Phase transfer catalysis: fundamentals, applications and industrial perspective. Chapman & Hall: New York, USA. 1994. [52] Sasson Y.; Neumann R.; Handbook of phase transfer catalysis. Blackie Academic and Professional: London, UK. 1997. [53] Liotta, C. L.; Harris, H. P. Chemistry of naked anions. I. Reactions of the 18-crown-6 complex of potassium fluoride with organic substrates in aprotic organic solvents. J. Am. Chem. Soc. v. 96, p. 2250-2252, 1974.


22

[54] Carvalho, N. F.; Pliego J. R.; Theoretical Design and Calculation of a Crown Ether Phase-Transfer- Catalyst Scaffold for Nucleophilic Fluorination Merging Two Catalytic Concepts. J. Org. Chem. v. 81, p. 8455-8463, 2016.

fernando marques lisboa§ão nucleofílica de compostos orgânicos monografia de trabalho de...

Documents