Fatores de risco para a Fatores de risco para a

progressão para infecção progressão para infecção invasiva fúngica em pré-invasiva fúngica em pré-termos com colonização termos com colonização

fúngicafúngica

(Risk Factor For Progression to invasive (Risk Factor For Progression to invasive Fungal Infection in Preterm Neonates Fungal Infection in Preterm Neonates

with Fungal Colonization)with Fungal Colonization)

Apresentação:Apresentação: Fernanda Oliveira R3Fernanda Oliveira R3

Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DFUnidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF 22 de Julho de 200822 de Julho de 2008www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br

ObjetivoObjetivo Colonização por Cândida ssp. é o maior Colonização por Cândida ssp. é o maior

fator de risco para desenvolvimento de fator de risco para desenvolvimento de sepse fúngica.sepse fúngica.

Existem outros fatores que associados a Existem outros fatores que associados a colonização levam a invasão sistêmica.colonização levam a invasão sistêmica.

Artigo relata as investigações feitas Artigo relata as investigações feitas sobre as variáveis (fatores de risco) em sobre as variáveis (fatores de risco) em RNPT colonizados na NICU Hospital RNPT colonizados na NICU Hospital Sant`Anna em Turin na ItáliaSant`Anna em Turin na Itália

A maioria dos fatores associado com A maioria dos fatores associado com um risco aumentado de colonização um risco aumentado de colonização e de infecção são as características e de infecção são as características clínicas dos prematuros e do cuidado clínicas dos prematuros e do cuidado longo e invasor.longo e invasor.

Sepse Fúngica está precedida Sepse Fúngica está precedida geralmente por colonização da geralmente por colonização da mesma espéciemesma espécie

MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS Registros clínicos e microbiológicos de Registros clínicos e microbiológicos de

RN c/ PN < 1500 admitidos NICU em RN c/ PN < 1500 admitidos NICU em 1/janeiro de 1998 a 31/dezembro de 1/janeiro de 1998 a 31/dezembro de 20052005

Colonização Fúngica definida por uma Colonização Fúngica definida por uma cultura + durante internação na NICU.cultura + durante internação na NICU.

Os casosOs casos eram neonatos colonizado que eram neonatos colonizado que tiveram Sepse Fúngica(IFI) e tiveram Sepse Fúngica(IFI) e os controles eram neonates colonizados eram neonates colonizados sem IFI.sem IFI.

Esta é uma unidade do nível III e Esta é uma unidade do nível III e abrange uma área de 1 500 000 abrange uma área de 1 500 000 habitantes e 15 000 nascimentos por habitantes e 15 000 nascimentos por o ano.o ano.

Os critérios de exclusão eram dados Os critérios de exclusão eram dados ou cartas incompletas e/ou culturas ou cartas incompletas e/ou culturas semanais incompletas.semanais incompletas.

Os critérios foram verificados Os critérios foram verificados regularmente por um comitê de regularmente por um comitê de controle de infecções nosocomiais. controle de infecções nosocomiais.

Nenhuma mudança ocorreu nas Nenhuma mudança ocorreu nas políticas e protocolos a respeito do políticas e protocolos a respeito do uso de ATB ou esteróides pré-natais uso de ATB ou esteróides pré-natais e neonatal ou dos antagonistas H2, e neonatal ou dos antagonistas H2, nem na política nutritivasnem na política nutritivas

Isolamento e Identificação Isolamento e Identificação fungosfungos

Swab da orelha no nascimentoSwab da orelha no nascimento Culturas semanais de fiscalização: Culturas semanais de fiscalização: - 3 ou mais amostras: Swab retal, - 3 ou mais amostras: Swab retal,

secreções de nasofaringe , gástrica, secreções de nasofaringe , gástrica, endotraqueais e urina)endotraqueais e urina)

- Culturas de tubos endotraqueais e Culturas de tubos endotraqueais e cateteres intravenosos, drenos)cateteres intravenosos, drenos)

Material inoculados em placas de cultura Material inoculados em placas de cultura de cromogéneo ( Albicans ID; Biomerieux de cromogéneo ( Albicans ID; Biomerieux Inc, Durham, NC), que permitem a rápida Inc, Durham, NC), que permitem a rápida identificação dos albicans com mancha identificação dos albicans com mancha azul após 48 horas da incubação em 37°C.azul após 48 horas da incubação em 37°C.

Outras colônias eram diferentemente Outras colônias eram diferentemente manchadas através de um sistema de manchadas através de um sistema de testes bioquímicos (fermento de Vitec; testes bioquímicos (fermento de Vitec; Biomerieux Inc).Biomerieux Inc).

Métodos de coleta e análise não foram Métodos de coleta e análise não foram mudados a qualquer hora durante o mudados a qualquer hora durante o período estudado.período estudado.

Não se sabe se as variáveis associadas Não se sabe se as variáveis associadas com Sepse Fúngica seriam as mesmas com Sepse Fúngica seriam as mesmas para não colonizados e colonizados.para não colonizados e colonizados.

A identificação precisa dos neonatos A identificação precisa dos neonatos com de risco seria o prelúdio à com de risco seria o prelúdio à elaboração de medidas profiláticas e elaboração de medidas profiláticas e preventivas mais eficazes.preventivas mais eficazes.

Fatores de Risco Fatores de Risco AvaliadosAvaliados

BPN, PrematuridadeBPN, Prematuridade Uso de Cefalosporinas de 3ª Uso de Cefalosporinas de 3ª

GeraçãoGeração Intubação endotraqueal Intubação endotraqueal Tempo de internação prolongadoTempo de internação prolongado Sepse BacterianaSepse Bacteriana

Fatores de Risco Fatores de Risco AvaliadosAvaliados

Colonização do Cateter Venoso Colonização do Cateter Venoso Central, do Tubo endotraqueal Central, do Tubo endotraqueal

Colonização de secreções Colonização de secreções Colonização de 3 ou mais locaisColonização de 3 ou mais locais Profilaxia com Fluconazol Profilaxia com Fluconazol

IntroduçãoIntrodução A Sepse por Candida spp transformou-se A Sepse por Candida spp transformou-se

um problema crescente durante os um problema crescente durante os últimos 20 anos.últimos 20 anos.

Os fungos são a terceira causa mais Os fungos são a terceira causa mais freqüente de sepse tardia em neonates freqüente de sepse tardia em neonates prematuros, com uma incidência prematuros, com uma incidência estimada 2.6 a 3.1 % < 1500 g (VLBW) e estimada 2.6 a 3.1 % < 1500 g (VLBW) e 10% a 16 % < 1000g (ELBW) no NICU, 10% a 16 % < 1000g (ELBW) no NICU, com uma mortalidade de 30 a 75%.com uma mortalidade de 30 a 75%.

Definição de ColonizaçãoDefinição de Colonização

A colonização fúngica foi definida A colonização fúngica foi definida como (a) swab do canal auditivo como (a) swab do canal auditivo positivo ao nascimento , ou (b) a positivo ao nascimento , ou (b) a isolamento dos fungos nos outros local isolamento dos fungos nos outros local durante e qualquer dia de internação.durante e qualquer dia de internação.

A colonização em 3 ou + locais foi A colonização em 3 ou + locais foi classificada como “múltiplo”.classificada como “múltiplo”.

Definição de IFIDefinição de IFI

Cultura + (a) do sangue, ou (b) da urina Cultura + (a) do sangue, ou (b) da urina (coletada pela punção supra-púbica ou pelo (coletada pela punção supra-púbica ou pelo cateterismo estéril da bexiga, com > 10 000 cateterismo estéril da bexiga, com > 10 000 colônias/ml, ou (c) do líquido cerebrospinal.colônias/ml, ou (c) do líquido cerebrospinal.

Uma cultura + da urina coletada sem Uma cultura + da urina coletada sem procedimentos estéreis ( por meio dos sacos da procedimentos estéreis ( por meio dos sacos da urina ou com < 10 000 organismos/ml) foi urina ou com < 10 000 organismos/ml) foi considerada colonização.considerada colonização.

Estes critérios seguem as diretrizes Estes critérios seguem as diretrizes internacionais e recomendações da Sociedade internacionais e recomendações da Sociedade Italiana de Neonatologia.Italiana de Neonatologia.

Profilaxia com Fluconazol e Profilaxia com Fluconazol e Tratamento IFITratamento IFI

Desde janeiro 2001, todos os RN com PN< Desde janeiro 2001, todos os RN com PN< 1500g admitidos na unidade recebem 1500g admitidos na unidade recebem fluconazol profilático. fluconazol profilático.

A dose é 6 mg/kg a cada 72 horas na primeira A dose é 6 mg/kg a cada 72 horas na primeira semana da vida, depois a cada 48 horas da semana da vida, depois a cada 48 horas da segunda semana até 30 dias de vida p/ RN PN segunda semana até 30 dias de vida p/ RN PN 1000 - 1500g e até 45 dias de vida p/ < 1000 - 1500g e até 45 dias de vida p/ < 1000g, ou até a necessidade para a terapia 1000g, ou até a necessidade para a terapia antifúngica sistêmica (Anfotericina B antifúngica sistêmica (Anfotericina B Lipossomal). Lipossomal).

A programação foi modificada A programação foi modificada parcialmente durante um período de parcialmente durante um período de 15 meses entre 2004 e 2005, quando 15 meses entre 2004 e 2005, quando aproximadamente um terço dos RN < aproximadamente um terço dos RN < 1500g receberam 3 mg/kg e um outro 1500g receberam 3 mg/kg e um outro um terço não receberam o fluconazol; um terço não receberam o fluconazol; este era um resultado da participação este era um resultado da participação da NICU em uma experimentação da NICU em uma experimentação multicêntrico realizado na Itália.multicêntrico realizado na Itália.

RESULTADOSRESULTADOS Durante o estudo, 689 RN foram admitidosDurante o estudo, 689 RN foram admitidos 61 foram rejeitado por causa dos dados 61 foram rejeitado por causa dos dados

incompletos e culturas incorretas ou incompletos e culturas incorretas ou incompletas. incompletas.

A colonização ocorreu em 201(32.1%) dos 628 A colonização ocorreu em 201(32.1%) dos 628 neonatesneonates

Albicans (168 pacientes); Parapsilosis (32 Albicans (168 pacientes); Parapsilosis (32 pacientes); Glabrata (16 pacientes); Krusei(8 pacientes); Glabrata (16 pacientes); Krusei(8 pacientes); Tropicalis (3 pacientes); e pacientes); Tropicalis (3 pacientes); e Fumigatus, Lusitaniae, e Guilliermondii (2 Fumigatus, Lusitaniae, e Guilliermondii (2 casos cada). casos cada).

30 RN foram colonizados por 2 espécies, com 30 RN foram colonizados por 2 espécies, com associações variáveis.associações variáveis.

IFI ocorreu em 51 neonatos (8.1%). IFI ocorreu em 51 neonatos (8.1%). idade mediana de 21 dias.idade mediana de 21 dias.

Foram causados por Albicans (42 pacientes); Foram causados por Albicans (42 pacientes); Parapsilosis (7 pacientes); Glabrata (4 Parapsilosis (7 pacientes); Glabrata (4 pacientes); Krusei(2 pacientes); e Fumigatus, pacientes); Krusei(2 pacientes); e Fumigatus, Tropicalis, e Guilliermondii (1 paciente cada).Tropicalis, e Guilliermondii (1 paciente cada).

7 RN estavam colonizados por 2 espécies: 7 RN estavam colonizados por 2 espécies: Albicans e Parapsilosis (4 pacientes), Albicans Albicans e Parapsilosis (4 pacientes), Albicans e Krusei (1 paciente), Parapsilosis e tropicalis e Krusei (1 paciente), Parapsilosis e tropicalis (1 paciente), Albicans e Glabrata (1 paciente).(1 paciente), Albicans e Glabrata (1 paciente).

Sepse Fúngica(IFI)Sepse Fúngica(IFI)Localização:Localização:

38 eram Fungemias, 38 eram Fungemias, 8 infecções de aparelho urinário, 8 infecções de aparelho urinário, 4 meningites, e4 meningites, e 1 detectada na autópsia. 1 detectada na autópsia.

A mortalidade total nos 201 neonates colonizados A mortalidade total nos 201 neonates colonizados estava 13.2% (comparado com 9.8% nos estava 13.2% (comparado com 9.8% nos neonates não colonizado no mesmo período). neonates não colonizado no mesmo período).

A mortalidade total era significativamente BAIXA A mortalidade total era significativamente BAIXA (P = 01) nos neonates colonizados que (P = 01) nos neonates colonizados que receberam a profilaxia do fluconazol (5.8% receberam a profilaxia do fluconazol (5.8% contra 17.0% respectivamente).contra 17.0% respectivamente).

A colonização de CVC, colonização em A colonização de CVC, colonização em locais múltiplos, duração da internação locais múltiplos, duração da internação em NICU, baixo peso ao nascimento, em NICU, baixo peso ao nascimento, baixa idade gestacional, cultura + do baixa idade gestacional, cultura + do aspirado gástrico, cultura + da TOT, aspirado gástrico, cultura + da TOT, intubação, presença de Sepsis intubação, presença de Sepsis bacteriana e o uso de cefalosporinas 3ª bacteriana e o uso de cefalosporinas 3ª geração geração FORAMFORAM significativamente (P significativamente (P < 05) associadas com IFI, embora a < 05) associadas com IFI, embora a profilaxia c/ fluconazol fosse protetora.profilaxia c/ fluconazol fosse protetora.

Foram analisamos alguns grupos de Foram analisamos alguns grupos de RN : < 750, 750 a 1000, 1001 a RN : < 750, 750 a 1000, 1001 a 1250, e 1251 a 1500 para PN e 27, 1250, e 1251 a 1500 para PN e 27, 28 a 32, e 33 semanas IG. 28 a 32, e 33 semanas IG.

Houve associação significativa Houve associação significativa somente para os RN c/ 750-1000g e somente para os RN c/ 750-1000g e IG< 27 semanas.IG< 27 semanas.

DISCUSSÃODISCUSSÃO A colonização por A colonização por CandidaCandida spp é muito spp é muito

freqüente na UTIN. freqüente na UTIN. Como a maioria das infecções fúngicas Como a maioria das infecções fúngicas

invasivas começam de forma endógena e invasivas começam de forma endógena e são geralmente precedidas por são geralmente precedidas por colonização pela mesma espécie, a colonização pela mesma espécie, a identificação de fatores que levem à identificação de fatores que levem à disseminação poderia fornecer disseminação poderia fornecer ferramentas para identificar os RNPT ferramentas para identificar os RNPT com alto risco.com alto risco.

BPN, RNPT, uso de cefalosporinas de 3ª BPN, RNPT, uso de cefalosporinas de 3ª geração, esteróides e bloqueadores H2, geração, esteróides e bloqueadores H2, intubação + VM, e trombocitopenia foram intubação + VM, e trombocitopenia foram descritos como fatores associados à descritos como fatores associados à infecção fúngica invasiva(OR= 2 a 10,6). infecção fúngica invasiva(OR= 2 a 10,6).

No entanto, estas relações parecem No entanto, estas relações parecem perder significância quando se analisam perder significância quando se analisam apenas os neonatos colonizados.apenas os neonatos colonizados.

CVC participação relevante como CVC participação relevante como fator de risco.fator de risco.

Alguns estudos defendem a Alguns estudos defendem a profilaxia com antifúngicos em RNPT profilaxia com antifúngicos em RNPT em uso deles. em uso deles.

CVC colonizado faz com que o bebê CVC colonizado faz com que o bebê tenha 10 X mais chance de evoluir tenha 10 X mais chance de evoluir para infecção fúngica invasiva. para infecção fúngica invasiva.

Quanto > número de sítios colonizados > Quanto > número de sítios colonizados > a chance de infecção fúngica invasivaa chance de infecção fúngica invasiva

Quanto > as concentrações de Quanto > as concentrações de CandidaCandida no no TGI > as chances de translocação.TGI > as chances de translocação.

A colonização é um importante preditor da A colonização é um importante preditor da progressão para infecção fúngica invasiva. progressão para infecção fúngica invasiva.

Enfatizam a importância de realizar Enfatizam a importância de realizar pesquisas sistemáticas com culturas no pesquisas sistemáticas com culturas no ambiente da UTIN. ambiente da UTIN.

Fluconazol profilático reduziu de forma Fluconazol profilático reduziu de forma importante o risco e foi o único fator importante o risco e foi o único fator independente de proteção no estudo.independente de proteção no estudo.

Previne a colonização, logo a sepse, quando Previne a colonização, logo a sepse, quando administrado desde os primeiros dias vida.administrado desde os primeiros dias vida.

Sua eficácia em reduzir a progressão para Sua eficácia em reduzir a progressão para infecção fúngica invasiva em bebês já infecção fúngica invasiva em bebês já colonizados só foi demonstrada como colonizados só foi demonstrada como relevante em 1 estudo.relevante em 1 estudo.

Profilaxia c/ Nistatina oral é ineficaz em Profilaxia c/ Nistatina oral é ineficaz em pacientes colonizados.pacientes colonizados.

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

A colonização venosa central do A colonização venosa central do cateter e a colonização de múltiplos cateter e a colonização de múltiplos locais são fatores de risco locais são fatores de risco independentes e preditores da sepse independentes e preditores da sepse fúngica RNMBP colonizados por fúngica RNMBP colonizados por Candida spp na NICU. Candida spp na NICU.

A PROFILAXIA COM FLUCONAZOL A PROFILAXIA COM FLUCONAZOL permaneceu um fator protetor permaneceu um fator protetor independente.independente.

ConclusãoConclusão

Os novos fatores de risco descritos Os novos fatores de risco descritos neste artigo podem levar a estratégias neste artigo podem levar a estratégias de prevenção selecionadas e mais de prevenção selecionadas e mais eficazes e podem ajudar a diagnosticar eficazes e podem ajudar a diagnosticar precocemente a disseminação no precocemente a disseminação no momento em que ela acontece, assim momento em que ela acontece, assim como a decidir pelo manejo empírico como a decidir pelo manejo empírico (e não apenas profilático).(e não apenas profilático).

ABSTRACT ABSTRACT   OBJECTIVE. Colonization by OBJECTIVE. Colonization by CandidaCandida spp is a major risk factor for development of spp is a major risk factor for development of fungal sepsis, but little is known about the variables associated with progression fungal sepsis, but little is known about the variables associated with progression to invasive disease in already colonized neonates. We investigated such variables to invasive disease in already colonized neonates. We investigated such variables in a large number of colonized preterm neonates in an NICU. in a large number of colonized preterm neonates in an NICU.

SETTING. This study was conducted in the Department of Neonatology and the SETTING. This study was conducted in the Department of Neonatology and the NICU at Sant'Anna Hospital in Torino, Italy. NICU at Sant'Anna Hospital in Torino, Italy.

DESIGN AND PATIENTS A database search of clinical charts and weekly DESIGN AND PATIENTS A database search of clinical charts and weekly surveillance cultures was used to identify all neonates with birth weights <1500 g surveillance cultures was used to identify all neonates with birth weights <1500 g (very low birth weight) who were admitted to our NICU during 1998–2005 and (very low birth weight) who were admitted to our NICU during 1998–2005 and were colonized ( 1 site) by were colonized ( 1 site) by CandidaCandida spp during their stay, as well as infants with spp during their stay, as well as infants with invasive fungal infection. The association between a number of factors with invasive fungal infection. The association between a number of factors with progression to invasive fungal infection was evaluated. Those shown to be progression to invasive fungal infection was evaluated. Those shown to be significantly associated by univariate analysis were cross-checked by logistic significantly associated by univariate analysis were cross-checked by logistic regression. regression.

RESULTS. Colonization occurred in 201 infants (32.1% of very low birth weight RESULTS. Colonization occurred in 201 infants (32.1% of very low birth weight admitted neonates), and invasive fungal infection occurred in 51 (8.1%) of them, admitted neonates), and invasive fungal infection occurred in 51 (8.1%) of them, with an overall progression rate of 0.25. At univariate analysis, 10 factors (namely with an overall progression rate of 0.25. At univariate analysis, 10 factors (namely low birth weight, low gestational age, use of third-generation cephalosporins, low birth weight, low gestational age, use of third-generation cephalosporins, endotracheal intubation, duration of stay in the NICU, bacterial sepsis, endotracheal intubation, duration of stay in the NICU, bacterial sepsis, colonization of central venous catheter, of endotracheal tube, of gastric aspirate, colonization of central venous catheter, of endotracheal tube, of gastric aspirate, or in 3 [multiple] sites) were associated with an increased risk of progression, or in 3 [multiple] sites) were associated with an increased risk of progression, whereas prophylaxis with fluconazole was associated to a decreased risk. After whereas prophylaxis with fluconazole was associated to a decreased risk. After logistic regression, only colonization of central venous catheter and colonization logistic regression, only colonization of central venous catheter and colonization in multiple sites remained significantly associated with invasive fungal infection. in multiple sites remained significantly associated with invasive fungal infection. Fluconazole prophylaxis remained an independent protective factor. Fluconazole prophylaxis remained an independent protective factor.

CONCLUSIONS. Central venous catheter colonization and multiple-site CONCLUSIONS. Central venous catheter colonization and multiple-site colonization are independent risk factors and predictors of progression to fungal colonization are independent risk factors and predictors of progression to fungal sepsis in preterm very low birth weight neonates colonized by sepsis in preterm very low birth weight neonates colonized by CandidaCandida spp during spp during their stay in the NICU. Fluconazole prophylaxis is an independent protective their stay in the NICU. Fluconazole prophylaxis is an independent protective factor. These findings can be used to improve the surveillance, prophylaxis, or factor. These findings can be used to improve the surveillance, prophylaxis, or preemptive measures in neonates at high risk. preemptive measures in neonates at high risk.

Referências do artigo:Referências do artigo: Makhoul IR, Sujov P, Smolkin T, Lusky A, Reichman B. Epidemiological, clinical, Makhoul IR, Sujov P, Smolkin T, Lusky A, Reichman B. Epidemiological, clinical,

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