farmacologia - princípios gerais

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Farmacologia Princípios Gerais Prof. André Walsh-Monteiro, M.Sc. Para mais acesse: awmonteiro.blogspot.com

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Farmacologia

Princípios Gerais

Prof. André Walsh-Monteiro, M.Sc.

Para mais acesse: awmonteiro.blogspot.com

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Conceituação:

farmakos = droga, medicamento; logos = estudo (origem grega)

Estuda a forma que a função dos sistemas biológicos é afetada

pela ação de agentes químicos (drogas).

Ações desempenhadas pelos farmacologistas:

fazer a prospecção de drogas com uma determinada atividade;

determinar o modo de ação de drogas, e

medir a atividade de determinada droga.

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Terminologia:

Droga: composto biologicamente ativo, utilizado no

diagnóstico, cura, alívio ou prevenção de doenças.

Toxicologia: estuda os efeitos maléficos de substâncias

biologicamente ativas, utilizando para isso os mesmos princípios da

farmacologia.

Farmacodinâmica: estuda o mecanismo de ação das drogas.

Farmacocinética: estuda os mecanismos de absorção,

distribuição, metabolização e excreção das drogas pelo organismo.

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Terminologia:

Farmacoterapêutica: emprego de drogas no tratamento de

doenças com o objetivo de alterar os sintomas e sinais, para substituir

substâncias presentes em quantidades insuficientes ou ausentes, e

destruir parasitas.

Farmacoepidemiologia: estuda os efeitos benéficos e adversos

de uma droga em uma população.

Farmacoeconomia: estuda o custo de produção do

medicamento, levando em conta a doença envolvida, a pesquisa, a

manufatura e a comercialização da droga.

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Desenvolvimento histórico:

Até o séc. XIX relutava-se em unir a terapêutica qualquer princípio

científico (empirismo puro). Tratamentos a base de ervas e misturas.

ex.: mistura de vermes, estrume, urina e musgos do crânio de um morto.

Robert Boyle (Uma coleção de remédios de escolha, 1692)

No séc. XIX Virchow afirmou que a terapêutica aplicada por médicos e

clínicos era totalmente empírica, mas que quando estivesse associada à fisiologia

poderia ser considerada ciência.

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Desenvolvimento histórico:

Empirismo Terapêutico:

Homeopatia (Samuel Hahnemann). princípios: semelhantes

curam-se pelos semelhantes; e a atividade pode ser

potencializada pela diluição.

ex.: diluição de 1:1060

1 molécula para uma esfera do tamanho da órbita de Netuno.

Alopatia (James Gregory). utilização de sangrias, eméticos e

purgativos até que os sintomas principais fossem suprimidos.

Tais tratamentos freqüentemente levavam os pacientes à morte.

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Desenvolvimento histórico:

Fisiológico:

(1809) François Magendie descreve a ação convulsivante

da estricnina

(1842) Claude Bernard descreve a ação paralisante do

curare na junção neuromuscular

Farmacológico:

(1847) Rudolph Buchheim ocupa a 1ª cadeira

universitária de Farmacologia na Estônia

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Desenvolvimento histórico:

Farmacológico:

Oswald Schmiedeberg

(1869) demonstra que a aplicaçao de muscarina no coração tem

o mesmo efeito da estimulação elétrica no nervo vago. Sucede Buchheim.

(1872) Funda o Instituto de Farmacologia de Strasburg. Estuda a

farmacologia do clorofórmio.

(1885) introduz a uretana como hipnótico.

considerado o pai da farmacologia moderna, foi o responsável

pela hegemonia alemã na indústria farmacêutica até a 2ª guerra mundial.

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Desenvolvimento histórico:

(1920) surgem os primeiros produtos químicos sintéticos,

quebrando a constância das misturas e produtos à base de ervas.

Revolução da farmacologia e da indústria farmacêutica.

Paul Ehrlich: “Corpora non agunt nisi fixata”

“Uma droga não irá funcionar, a não ser que esteja ligada”

exceção → antiácidos, diuréticos entre outros

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Alvos farmacológicos:

Proteínas

enzimas

canais de íons exceção

transportadores

receptores agonistas antitumorais e antimicrobianos

antagonistas

Drogas → arranjo 3d: especificidade pelo sítio de ligação

nenhuma droga é totalmente específica, em muitos casos, altas doses

afetam outros alvos provocando efeitos colaterais

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Interações droga-receptor:

A + R AR

droga receptor livre complexo

(Xa) (Ntot – Na) (Na)

segue a Lei de Ação das Massas (Guldberg & Waage). a velocidade de

uma reação é proporcional ao produto das concentrações dos reagentes.

sendo:

(Xa) → concentração da droga

(Ntot – Na) → número total de receptores – os ocupados

(Na) → número de receptores ocupados

k + 1

k - 1

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Equação de Hill-Langmuir:

pa = Xa . ou pa = Xa/Ka .

Xa+Ka Xa/Ka+1

sendo:

(pa) → receptores ocupados pela droga

(Ka) → número de receptores ocupados

quanto maior for a afinidade droga-receptor, menor será Ka.

afinidade droga-receptor

(pa)

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Curvas de concentração:

Concentração-efeito ou dose-resposta

permite a verificação da resposta fisiológica gerada pela ação da droga

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Antagonismo competitivo:

o receptor pode ligar-se a apenas uma droga por vez

(Lei de Ação das Massas)

pa = Xa/Ka .

Xa/Ka+Xb/Kb+1

ao adicionarmos uma droga B (antagonista) ao sistema, ocorrerá uma redução da

ocupação do receptor pela droga A, caso sua concentração seja mantida

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Antagonismo competitivo:

se Xa for aumentada para Xa’, pa pode ser restabelecida para o valor

alcançado quando na ausência do antagonista

Equação de Schild:

r = Xb .+ 1

Kb

sendo:

(r) → relação da dose

r depende apenas da concentração (Xb) e da constante (Kb) do antagonista, não

tendo qualquer relação com a resposta gerada

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Antagonismo competitivo:

Equação de Schild:

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Tipos de agonistas:

total: produz a maior resposta capaz de ser dada pelo tecido

parcial: gera uma resposta submáxima

a potência de um agonista depende de sua afinidade (tendência a ligar-se

ao receptor) e sua eficácia (produzir algum efeito quando ligado)

aos antagonistas a eficácia é zero

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Modelo de dois estados:

a eficácia reflete a afinidade da droga pelo

receptor no estado de repouso e ativado

(complexo droga-receptor). Os agonistas

apresentam seletividade pelo estado

ativado, enquanto que os antagonistas

carecem de seletividade.

agonista inverso: possui

preferência pelo estado de repouso, uma

vez que o receptor tem sua ativação

constitutiva.

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Tipos de antagonistas:

químico: o antagonista combina-se a uma substância para que

um efeito seja perdido.

ex.: quelantes de metais pesados

farmacocinético: o antagonista reduz a concentração da

substância, afetando de alguma forma seu metabolismo.

ex.: fenobarbital reduz a ação anticoagulante da varfina

fisiológico: o antagonista produz efeito fisiológico inverso ao do

agonista.

ex.: histamina vs. omeprazol sobre a mucosa gástrica

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Tipos de antagonistas:

não-competitivo: o antagonista bloqueia algum ponto da cascata

de eventos da resposta gerada pelo agonista.

ex.: nifedipina impede o influxo de Ca++

competitivo reversível: o antagonista compete o receptor com o

agonista, porém sua dissociação é muito rápida.

ex.: riboxetina inibe a recaptação de noradrenalina

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Tipos de antagonistas:

competitivo irreversível ou não-equilibrado: o antagonista

compete o receptor com o agonista, porém sua dissociação é lenta ou

inexistente.

ex.: aspirina

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Conceitos:

dessensibilização ou taquifilaxia: quando a droga perde seu

efeito gradualmente, devido a administração contínua ou repetida

tolerância: redução mais gradual na resposta à droga, leva mais

tempo para ocorrer

resistência à drogas: quando ocorre perda da eficácia de

agentes (antimicrobianos ou antitumorais)

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Tipos de resistência à drogas:

alteração de receptores: o receptor modifica sua forma 3d de

maneira que mesmo ligado à droga não gera qualquer resposta

perda de receptores: a exposição prolongada de agonistas

resulta, frequentemente, na redução no número de receptores

aumento da degradação metabólica: a administração repetida de

doses iguais não geram o mesmo efeito, devido a diminuição de sua

concentração plasmática pelo aumento de sua degradação

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Tipos de resistência à drogas:

exaustão de mediadores: associada a depleção de uma

substância intermediária essencial à geração da resposta

adaptação fisiológica: anulação da ação da droga pela geração

de uma resposta fisiológica homeostásica

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Moléculas alvos para drogas:

receptores: sensores no sistema de comunicação química que

coordenam a função celular

ex.: nACh (receptor nicotínico de acetilcolina)

canais iônicos: canais que ao serem ativados por um modulador

permitem a passagem de íons pela membrana plasmática

diretos – quando a ligação ao receptor ativa

imediatamente a abertura do canal

indiretos – quando a ligação ao receptor envolve ptn G e

intermediários para a abertura do canal

ex.: benzodiazepínicos sobre canais GABA

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Moléculas alvos para drogas:

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Moléculas alvos para drogas:

enzimas: atuando sob catalizadores podem gerar diferentes

respostas

inibidor enzimático – droga que bloqueia ação enzimática

ex.: aspirina sobre COX

substrato falso – a droga sofre uma alteração, gerando

uma substância anormal que subverte uma via metabólica normal

ex.: fluorouracil (antineoplásico) substitui U na replicação

pró-droga – substância inativa que precisa sofrer ação

enzimática para tornar-se ativa (droga). Associado a efeitos colaterais

ex.: heroína morfina

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Moléculas alvos para drogas:

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Moléculas alvos para drogas:

transportadores: permitem a passagem de moléculas e íons pela

membrana, que geralmente são muito polares (hidrossolúveis)

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Superfamílias de proteínas receptoras:

tipo 1: receptores ligados a canais iônicos (receptores

ionotrópicos)

tipo 2: receptores ligados a proteínas G (receptores

metabotrópicos)

tipo 3: receptores ligados à quinase (possuem ptns quinase

ligadas em seu domínio intracelular)

tipo 4: receptores que regulam a transcrição de genes

(receptores nucleares)

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Superfamílias de proteínas receptoras:

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Dinâmica dos receptores:

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Características dos receptores ionotrópicos:

estrutura molecular (ex.: receptor nicotínico de ACh – nACh)

2 α

subunidades 1 β

1 γ

1 δ

40-58KDa

2 ACh devem ligar-se às subunidades α para

retirar as constrições intramembranares que

mantém o canal fechado

outros ex.: GABAA, 5-HT3, NMDA

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Características dos receptores metabotrópicos:

estrutura molecular (ex.: receptor muscarínico de ACh – mACh)

(ex.: receptor β-adrenérgico)

7 α-hélices porção N-terminal (extra)

porção C-terminal (intra) α (móvel)

alça 3 ligada à ptn G (trimérica) β

δ

receptor β-adrenérgico

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Características dos receptores metabotrópicos:

dessensibilização: após ativação (fosforilação) a maioria dos

receptores pode ser internalizado por endocitose para ser degradado

funcionalidade ativação

inibição

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Resposta dos receptores metabotrópicos:

ação sobre canais ação de mensageiros intracelulares

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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:

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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:

ação excitatória e inibitória

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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:

sistema adenilato-ciclase / AMPc

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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:

respostas do sistema

adenilato-ciclase / AMPc

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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:

sistema fosfolipase C / fosfato inositol

ptn G ativa fosfolipase C (PLC), que cliva PIP2 (fosfatidil-inositl difosfato)

em DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato)

IP3: induz a liberação de Ca++ pelo RE.

DAG: ativa PKC (proteína quinase C) que fosforila ser / ter, levando a

outras vias efetoras ntracelulares

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Tipos de sistemas efetores relacionados a ptn G:

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Classificação dos receptores transcricionais:

tirosina-quinase: medeiam ações sobre fatores de crescimento

citocinas

ação hormonal

guanilato-ciclase: medeiam ações sobre peptideos

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Receptores relacionados à transcrição:

fatores que regulam a transcrição hormônios esteróides

hormônios tireoidianos

ligante – receptor formação de dímeros

DNA

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Controle da regulação da expressão de receptores:

as próprias proteínas receptoras auto-regulam seu controle de expressão

gênica, e conseqüente síntese.

uma vez ativos pela ação de seus ligantes, muitos receptores mudam sua

conformação o que não permite novas ligações, assim são internalizados

e degradados.

devido sua importância na ação de respostas celulares, conforme estão

sendo degradados, novos receptores são sintetizados

outras situações respostas adaptativas

dependência

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Doenças relacionadas a receptores:

disfunção de receptores auto-anticorpos

mutações

miastenia gravis mutações

nACh receptores ACTH

vasopressina

mimetizam ligantes resistência a hormônios

hipertensão grave

miocardiopatia receptor LH (constante)

epilepsias

puberdade precoce

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Obrigado!

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Créditos pelas Imagens:

1. Rang, H. P. et al. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2.007.