Farmacologia Farmacologia dos dos

AgonistasAgonistas ColinColinéérgicosrgicos

Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica

Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de Farmacologia

I.IntroduçãoSNA: transmissores e SNA: transmissores e efetoresefetores

GlândulasMúsc. liso

Músc. cardíaco

GlândulasMúsc. liso

Músc. cardíaco

SIST

EMA

N

ERVO

SO

CEN

TRA

L

1. SSííntese ntese

e Liberae Liberaççãoão

da da AcetilcolinaAcetilcolina

COLINA

ACETILCOENZIMA A

COLINORRECEPTOR

AChACh

ACh, ATPvesiculina

NEURÔNIOCOLINÉRGICO

ColinaAcetil Transferase

COLINACOLINA

α2M2

ACh

Colina+

AcetatoAChEAChE

44--aminopiridinaaminopiridina

Toxina Toxina botulbotulíínicanica

αα-- latrotoxinalatrotoxina

Hemicolínio

VesamicolVesamicol

AnticolinesterAnticolinesteráásicossicos

II.TransmissãoII.TransmissãoColinColinéérgicargica

ACh

2. S2. Síítios de Atios de Açção da ão da AcetilcolinaAcetilcolina

MuscarMuscaríínicosnicos

membranas celulares dos tecidos inervados porfibras pós-ganglionares

parassimpáticas

membranas celulares dos tecidos inervados porfibras pós-ganglionares

simpáticas colinérgicas

(gl. sudoríparas e vasos musc. esquelética)

membrana pré-sináptica de terminaçõesnervosas simpáticas e parassimpáticas

NicotNicotíínicosnicosgânglios autonômicos

placa motora

células da supra-renal

3. Receptores de 3. Receptores de AcetilcolinaAcetilcolina

Muscarínicos

acoplados à

proteína G(M1

a M5

)

Nicotínicos

canais iônicos (Nm

e Nn)

AgAg

III. Agonistas Colinérgicos

(Muscarínicos)

AmanitaAmanita muscariamuscaria

1. Agonistas

Colinérgicos

ÉÉ ste

res

de c

olin

ast

eres

de

colin

aA

lcal

Alc

alóó i

des

natu

rais

ides

nat

urai

se

sin

te

sin

t ééti

cos

tico

s

(sint(sintéético)tico)

Arecolina

Agonistas

Colinérgicos

++

M1

, M3

, M5

2.Mecanismo de Ação dos Agonistas Muscarínicos

Gq Gi

IP3

Ca++ ↑↑

Ca++

PLC

(+)

DAG

PKCproteínas

proteínas-PO4

PKC

proteínas-PO4

PKA PKA

proteínas

(-)

AC

ATP

AMPc

M2

, M4

Podem ativar outros sistemas enzimPodem ativar outros sistemas enzimááticos como PLAticos como PLA22

e PLDe PLD

Citoplasma

mAChRmAChR

Núcleo

αβγ

ProliferaProliferaççãoãoe diferenciae diferenciaççãoão

celularcelular

MLK?

SEK

JNK

Raf

MEK

MAPK

P P

MEKK

Fatores detranscrição

PI3kγ

sos

Grb2

Shc

SrcRac-1 Ras PKC

Outras vias de transdução

podem ativar outros efetores atravpodem ativar outros efetores atravéés de s de ““βγβγ””

como como MAPKMAPK

e e canais de Kcanais de K++

3.Efeitos Farmacol3.Efeitos Farmacolóógicos dos Agonistas Colingicos dos Agonistas Colinéérgicosrgicos

/ M1/ (M2 )

3.1. Sistema Cardiovascular3.1. Sistema Cardiovascular

Efeito inotrópico negativo (↓ força de contração cardíaca- M2)

Efeito cronotrópico negativo (↓ frequência cardíaca- M2)

Efeito dromotrópico negativo (↓ taxa condução-nódulos sinoatrial, atrioventricular)- M2

Vasodilatação (todos os leitos vasculares- M3 / NO)

3.2. Sistema Gastrointestinal3.2. Sistema Gastrointestinal

Contração do músculo liso do TGI → (M3: PLC, IP3/DAG e abertura canal de Ca++ LM2

: PI3quinase, Src, ERK, p38 MAPK)Estimulação da secreção ácida (M1)

Efeitos FarmacolEfeitos Farmacolóógicos dos Agonistas Colingicos dos Agonistas Colinéérgicosrgicos

3.3. Sistema 3.3. Sistema GenitourinGenitourinááriorio

Contração do músculo destrusor da bexiga urinária

Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters

Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula

seminal e próstata

TR feminino → contração do miométrio

Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli

e secreção da próstata e epidídimo.

Efeitos FarmacolEfeitos Farmacolóógicos dos Agonistas Colingicos dos Agonistas Colinéérgicosrgicos

3.4. Sistema Nervoso Central3.4. Sistema Nervoso Central

Regulação de funções cognitiva (memória e aprendizagem), comportamental,sensorial e motora.

Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias comoAlzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, entre outras

(agonistas

M1

em estudo –

cevimelina, milamelina, talsaclidina, sabcomelina, xanomelina)

3.5. Outros efeitos3.5. Outros efeitosPulmão Pulmão → broncoconstrição e ↑ da secreção traqueobrônquica

GlândulasGlândulas →↑ da secreção salivar, sudorípara e lacrimal

OlhoOlho → contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação

visual)

Efeitos FarmacolEfeitos Farmacolóógicos dos Agonistas Colingicos dos Agonistas Colinéérgicosrgicos

Efeitos de Efeitos de AgonistaAgonista

ColinColinéérgico Sobre o Olhorgico Sobre o Olho

4. Usos Terapêuticos dos Agonistas Colin4. Usos Terapêuticos dos Agonistas Colinéérgicosrgicos

BetanecolBetanecol (urecolina) → estimular músculo liso do TGI e bexiga em certos quadros neurológicosou pós-cirúrgicos de atonia.(v.o. 10-20 mg/3xdia, ou s.c.)

PilocarpinaPilocarpina → glaucoma (sol. oftálmica 0,5-4%)xerostomia

(v.o. 5-10 mg/3xdia)

CevimelinaCevimelina → xerostomia (v.o. ap, - ef. colaterais)

AgonistasAgonistas MM11--seletivos seletivos (em estudo) →→ dç de Alzheimer(agonista

M1 reduz síntese de β-amilóide s/ M2 pré-sináptico q/ ↓

lib. ACh)

5. Efeitos Adversos de Agonistas 5. Efeitos Adversos de Agonistas ColinColinéérgicosrgicos

SudoreseSudorese

CCóólicas abdominaislicas abdominais

Dificuldade de acomodaDificuldade de acomodaçção visualão visual

SalivaSalivaçção, vômitoão, vômito

Dor de cabeDor de cabeççaa

ContraContra--indicaindicaçções:ões:AsmaAsmaDistDistúúrbios prbios péépticos pticos áácidoscidosHipotensãoHipotensãoInsuficiência coronarianaInsuficiência coronarianaHipertireoidismoHipertireoidismo (fibrilação)

IntoxicaIntoxicaçção por cogumelos:ão por cogumelos:••

InocybeInocybe, , ClitocybeClitocybe →→

sintsint..colincolinéérgicosrgicos

((atropinaatropina

11--2 2 mgmg

IM/cada 30min)IM/cada 30min)

••

MuscariaMuscaria , , PsilocybePsilocybe

ee

PanaeolusPanaeolus spsp →→ halucinhalucinóógenosgenos

((diazepamdiazepam))••

AmanitaAmanita phalloidesphalloides →→ 90% fatal90% fatal

Agonistas

Colinérgicos

InocybeInocybe amygdalosporaamygdalospora ClitocybeClitocybe geotropageotropa

PsilocybePsilocybe fimetariafimetaria PanaeolusPanaeolus foeniseciifoenisecii AmanitaAmanita phalloidesphalloides

AmanitaAmanita muscariamuscaria

AgonistasAgonistas ColinColinéérgicosrgicosde Ade Açção indireta:ão indireta:

AnticolinesterAnticolinesteráásicossicos

Transmissão Transmissão ColinColinéérgicargica

e e AChEAChE

1. Intera1. Interaçção entre ão entre AChACh

e e AChEAChE

AChACh

AChEAChE Sítio aniônico Sítio esterásico

AcetatoAcetato+ +

ColinaColina

2. Acetilcolinesterase

e Inibidores

CarbamilCarbamil--serinaserinaHidrHidróólise (lenta)lise (lenta)

EnzimaEnzimareativadareativada

AnticolinesterAnticolinesteráásicosico

reversreversíívelvel AnticolinesterAnticolinesteráásicosico

irreversirreversíívelvel

SSíítio tio catalcatalííticotico

SSíítio tio aniônicoaniônico

Enzima ativadaEnzima ativada

histidinahistidina

PralidoximaPralidoxima

SerinaSerina GlutamatoGlutamato

3. AnticolinesterásicosO

rgan

ofos

fora

dos

Org

anof

osfo

rado

sIr

reve

rsIr

reve

rsíí v

eis

veis

Am

inas

e

Am

inas

e C

arba

mat

osCa

rbam

atos

Reve

rsRe

vers

íí vei

sve

is

((EserinaEserina))

* Sarin, Soman, Tabun→ “gases dos nervos”

* Galantamina, Rivastigmina, Donepezila →

SNC

6. Usos Terapêuticos dos 6. Usos Terapêuticos dos AntiAChEsAntiAChEs

ÍÍlio parallio paralíítico tico ((neostigminaneostigmina -- 0,50,5mgmg s.c.s.c.))

Atonia de bexiga Atonia de bexiga ((neostigminaneostigmina))

Glaucoma Glaucoma (refrat(refratáário a outros agentes rio a outros agentes -- ecotiofatoecotiofato))

MiasteniaMiastenia gravisgravis ((piridostigminapiridostigmina, , neostigminaneostigmina, , ambenônioambenônio))

DDçç de Alzheimer de Alzheimer ((galantaminagalantamina, , donepeziladonepezila, , rivastigminarivastigmina))

IntoxicaIntoxicaçção por ão por anticolinanticolinéérgicosrgicos

Efeitos Efeitos Colaterais: Colaterais: semelhantes aos semelhantes aos colincolinéérgicosrgicos

4. Intoxicação por Anticolinesterásicos

Sintomas Sintomas colincolinéérgicosrgicos exacerbados exacerbados ((muscarmuscaríínicosnicos))

Tratamento:Tratamento:•• Cuidados não farmacolCuidados não farmacolóógicos gicos •• Antagonista Antagonista muscarmuscarííniconico

(atropina 2(atropina 2--4mg/10min)4mg/10min)

•• PralidoximaPralidoxima

11--2g i.v.lenta2g i.v.lenta

(p/ (p/ organofosforadosorganofosforados))

Fraqueza, Fraqueza, fasciculafasciculaççõesões, paralisia (, paralisia (nicotnicotíínicos)nicos)SNC: confusão, depressão respiratSNC: confusão, depressão respiratóória, convulsãoria, convulsãoNeuropatias tardias Neuropatias tardias (independe da (independe da AChEAChE))

Farmacologia Farmacologia dos dos

Antagonistas Antagonistas ColinColinéérgicosrgicos

Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica

Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de Farmacologia

FFáármacos X rmacos X NeurotransmissãoNeurotransmissão

ColinColinéérgicargica

GmAChRpós-sináptico

M2

AChACh, ATP, ATPvesiculinavesiculina

44--aminopiridinaaminopiridina

AgonistasAgonistasmuscarmuscaríínicosnicos

AntagonistasAntagonistasmuscarmuscaríínicosnicos

Subtipos de Receptores Muscarínicos

MetoctraminaDarifenacinZamifenacin

AF-DX116Tropicamida

Toxina MT2AntagonistasAntagonistasseletivosseletivos

Antagonistas Antagonistas MuscarMuscaríínicosnicos

AtropaAtropa

belladonnabelladonna ScopoliaScopolia

carniolicacarniolica

AlcalAlcalóóides naturaisides naturais

SemiSemi--sintsintééticosticos

Atropina Escopolamina

(hioscina)

HyoscyamusHyoscyamus

nigernigerDaturaDatura

stramoniumstramonium

Homatropina

Br N-butilescopolamina

Ipratrópio Tiotrópio, OxitrópioSintSintééticosticos

Antagonistas Antagonistas MuscarMuscaríínicosnicos

PIRENZEPINA

IPRATRÓPIO TIOTRÓPIO TOLTERODINA

HOMATROPINAESCOPOLAMINAATROPINA

Efeitos FarmacolEfeitos Farmacolóógicos dos Antagonistas gicos dos Antagonistas ColinColinéérgicosrgicos

Efeitos da Atropina em RelaEfeitos da Atropina em Relaçção ão àà

DoseDose

Antagonistas Antagonistas MuscarMuscaríínicosnicos

Antagonistas Antagonistas MuscarMuscaríínicosnicos

CompostoComposto Propriedades farmacolPropriedades farmacolóógicagica Uso clUso clííniconico

BiperidenoBiperideno

BenzexolBenzexol

Antagonistas colinAntagonistas colinéérgicos rgicos no SNCno SNC

DoenDoençça de Parkinsona de Parkinson↓↓

tremor, salivatremor, salivaççãoão((efef. extrapiramidais). extrapiramidais)

OxibutininaOxibutinina

TolteridinaTolteridina

Relaxa mRelaxa múúsculo liso sculo liso do ureterdo ureter

Incontinência Incontinência urinurinááriaria

Usos Terapêuticos dos Antagonistas ColinUsos Terapêuticos dos Antagonistas Colinéérgicosrgicos

ÚÚlcera plcera péépticaptica

MotilidadeMotilidade do TGI do TGI ↑↑Exame de fundo de olhoExame de fundo de olho

Asma, BronquiteAsma, Bronquite

DoenDoençça de Parkinsona de Parkinson

CinetoseCinetose

MedicaMedicaçção prão préé--anestanestéésicasica

CCóólica renallica renal

IntoxcaIntoxcaççãoão por por organofosforadoorganofosforado

Efeitos Adversos de Antagonistas ColinEfeitos Adversos de Antagonistas Colinéérgicosrgicos