Farmacogentica o estudo de diferenas nas respostas a drogas decorrentes da variao allica em genes que afetam seu metabolismo.O desenvolvimento de um perfil gentico com um valor preditivo positivo razovel para a toxicidade ou uma reao adversa provavelmente trar benefcio imediato ao permitir aos mdicos escolher um medicamento ou uma dose do medicamento para os quais o paciente no est sob risco para um evento adverso. A relevncia da farmacogentica se d por uma possvel variao individual de resposta a drogas por duas formas:1 Variao na prpria farmacocintica, ou seja, a taxa que o organismo absorve, transporta, metaboliza, ou excreta um frmaco e seus metablitos.2 Variao na farmacodinmica de uma droga em si, ou seja, a causa gentica da variabilidade da resposta droga se deve variao allica dos alvos posteriores, tambm chamados de downstrea, da droga como enzimas, receptores ou vias metablicas por exemplo.

Variao Na Resposta FarmacocinticaVariao na fase I do metabolismo das drogas diz respeito ao citocromo P450, a qual uma grande famlia de enzimas 56 enzimas funcionais sendo que cada uma um delas codificada por um gene CYP diferente. Todas as protenas do complexo citocromo P450 so hemeprotenas do fgado, sendo que o FE2+ do grupo heme da hemcia permite que elas aceitem eletros de doadores, como NADPH, e os use para catalisar uma variedade de reaes, como por exemplo adio de um tomo de oxignio do oxignio molecular (O2) a um tomo de carbono, nitrognio ou enxofre.Exemplo de uma hidroxilao:

O citocromo P 450 um agrupamento de 20 famlias de acordo com a homologia entre as sequencias de aminocidos. As famlias CYP1, CYP2 e CYP3 contm enzimas atuantes em uma ampla variedade de substratos e que tambm participam no metabolismo de uma gama enorme de substncias externas ao corpo, tambm chamadas de xenobiticos, ou substancias exgenas, como por exemplo medicamentos.Para a farmacogentica, em especial, sei genes so de maior importncia:

CYP1A1 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4Essas seis enzimas so importantes pois so as responsveis por codificar os medicamentos na fase I em mais de 90% das drogas que so hoje utilizadas.O CYP3A4 est envolvido em 40% de todas as drogas utilizadas hoje em dia na medicina clnica. Importante salientar que muitos CYP so altamente polimrficos, ou seja eles possuem alelos que tem consequncias funcionais reais de como os indivduos vo responder a terapia com drogas.Fase IA fase I do metabolismo de uma droga se d com essa adio, tambm chamada de adio de uma hidroxila pelo citocromo P450. O grupo hidroxila um grupo mais polar, o que permite a ligao de um grupo lateral mais rapidamente. Em outras palavras, o stio hidroxila fornece uma maior possibilidade que outros grupos se liguem a molcula, como por exemplo um acar ou um grupo acetil droga para assim destoxific-la e torna-la mais facilmente excretada em uma etapa chamada fase II do metabolismo da droga.Fase IINo somente na fase I onde a variao allica causa variabilidade individual em como as drogras so metabolizadas. Os genes codifcantes da fase II tambm do essa variabilidade individual de resposta a droga que esta sendo utilizada.Uma importante via da fase II a chamada glicuronidao pela UDP-glicosil-transferase, qual a parte da via metablica normal para a excreo de bilirrubina na bile.Em resumo se tem que:Na fase I as principais reaes so Oxidao Hidroxilao HidrliseJ na fase II: Acetilao Glicuronidao SulfataoSendo que tanto a fase I quanto a fase II leva a enzimas polimrficas.

Variao na resposta FarmacodinmicaA deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) o defeito enzimtico associado doena mais comum no homem, que afeta cerca de 400 milhes de pessoas no mundo sendo: 10% dos afro-americanos do sexo masculinos deficientes em G6PD e com isso so clinicamente suscetveis hemlise induzida por droga.A deficincia dessa enzima possui tambm 400 variantes descritas, sendo que dessas mais de 70 j foram caracterizadas a nvel molecular. A hemlise induzida pela droga se d pela seguinte forma:O NADPH nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato a qual catalisada pela G6PD, a principal fonte de equivalentes redutores na hemcia, protegendo-a contra o dano oxidativo por regenerar a glutadiona reduzida a partir de sua forma oxidativa.Na deficincia dessa enzima, G6PD, as drogas chamadas drogas oxidantes, como por exemplo primaquina, esgotam a glutadiona reduzida da clula, e por consequncia leva a um dano oxidativo da clula causando a hemlise. Outros compostos prejudiciais so: antibiticos sulfonamidas, sulfonas tais como dapsona e naftaleno, entre outros.Porm a deficincia da G6PD tambm trouxe alguns benefcios ao homem, como por exemplo proteo contra malria, e por isso essa enzima despertou o interesse dos pesquisadores.Hipertermia Maligna uma condio autossmica dominante que pode existir em uma marcante reao adversa administrao de muitos anestsicos por inalao e de relaxantes despolarizantes musculares como exemplo succinilcolina. Logos aps a induo do processo de anestesia, o paciente cursa com febre com risco de morte, contrao muscular prolongada, e hipercatabolismo concomitante.Fisiologicamente, a anormalidade que se encontra nesses pacientes que apresentam a hipertermia maligna, elevao do clcio ionizado no sarcoplasma do musculo, o que leva a rigidez muscular, o que leva a elevao da temperatura corprea, leso rpida do msculo, chamada de rabdomilise, e outras anormalidades.Sua incidncia de um em cada 50.000 adultos submetidos a anestesia. Em crianas, a incidncia maior, sem causa aparente, de 10 vezes mais.A mutao gnica associada a patologia seria a mutao no gene chamado RYR1. Esse gene codifica um canal de clcio intracelular, porm quando h a patologia somente 50% dos casos de mutao so responsveis por esse gene. Outro gene que tambm pode levar a patologia o CACNL1A3.Tratamento com varfarina na variao gentica Varfarina um anticoagulante oral usado na preveno de tromboembolismo. Seu mecanismo de ao bloquear a enzima complexo da vitamina K epxido redutase, subunidade I, que serve para reduzir a vitamina K de forma que ela possa ser reciclada e usada na biossntese do fator de coagulao. A vitamina K um cofator essencial para carboxilao dos cofatores II, VII, IX, X.A dose de varfarina correta para cada paciente dificultada por fatores ambientais e fatores genticos, e a onde entra a farmacogentica.A combinao dos gentipos CYP2C9 e VKORC1 explica aproximadamente metade da diferena interindividual na dose do medicamento necessrio para manter a anticoagulao. sabido que os homozigotos para os alelos de atividade reduzida de CYP2C9, e alelos A de VKORC1 requerem um quinto a um sexto da dose de varfarina que um homozigoto com alelos normais.