farmacocinÉtica clÍnica -...
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Profa. Dra. Viviani milan
Farmacocinética
• Definida como o estudo qualitativo e
quantitativo dos processos de:
▫ Absorção
▫ Distribuição
▫ Metabolização
▫ Excreção
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Biodisponibilidade
• É definida pela:
▫ Quantidade da droga ativa que chega na circulação
sistêmica
Extensão da absorção
Metabolismo de primeira passagem
▫ Velocidade que isso ocorre
Fatores farmacêuticos
Absorção do TGI
Biodisponibilidade
Fase de absorção: Índice de absorção maior que o índice
de eliminação
Cmax: índice de absorção Igual ao índice de eliminação
Fase de distribuição: rápida redução das concentrações plasmáticas devido a distribuição para os tecidos
Fase de eliminação: redução das concentrações plasmáticas devido a eliminação do fármaco
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Existe uma relação entre o efeito
de uma droga e sua concentração
plasmática.
Parâmetros farmacocinéticos
• São valores que refletem um determinado processo, ou um conjunto de processos, sofrido pela droga no organismo.
• Os parâmetros farmacocinéticos são obtidos na sua maioria a partir da curva concentração plasmática X tempo.
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Parâmetros farmacocinéticos
• Meia vida de eliminação (T1/2) – tempo necessário
para reduzir a quantidade de droga no plasma à metade
• Cmax - concentração plasmática máxima
• tmax – tempo para atingir a concentração plasmática
máxima
• ASC – área sob a curva
• Obs: Cmax e Tmax são influenciados pela
velocidade de absorção
Parâmetros farmacocinéticos
• Taxa de absorção – velocidade de absorção
• Extensão de absorção – o quanto da droga foi
absorvida
• Biodisponibilidade - fração da droga absorvida que chega intacta à circulação sistêmica
• Obs: Biodisponibilidade, Cmax e ASC constituem a proporção do fármaco que
atinge a corrente sanguínea sistêmica
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Parâmetros farmacocinéticos
• Volume de distribuição - medida do espaço aparente
do corpo capaz de conter a droga
• Ligação às proteínas plasmáticas – importante
para drogas com alta ligação as proteínas (fenitoína,
varfarina, tolbutamina) e em algumas situações como
insuficiencia renal, hipoalbuminemia, ultimo trimestre
da gravidez e RN.
• Depuração - medida da eficiência do corpo em
eliminar irreversivelmente a droga
Curva concentração plasmática X
tempo.
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Fatores que interferem na taxa de
absorção • Características do medicamento:
▫ Formulação
Compressão do comprimido
Excipientes
Tamanhos das partículas
▫ Hidrossolubulidade
▫ Pka
▫ Coeficiente de partição
Fatores que interferem na taxa de
absorção • Características do meio:
▫ Estômago / intestino ▫ Mecanismo de transporte Transporte ativo Difusão passiva Difusão facilitada
▫ Taxa de esvaziamento gástrico ▫ Motilidade intestinal ▫ Débito sanguíneo ▫ Interação com alimentos
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Fatores que interferem na distribuição
▫ Ligação à proteínas plasmáticas
Drogas ácidas – albumina
Drogas básicas – globulinas e glicoproteínas
▫ Interações medicamentosas: algumas drogas podem ser
deslocadas
▫ Patologias: na inflamação aumentam as glicoproteínas
▫ Ligação saturável: clofibrato
Metabolismo das drogas
• Ocorre na maioria no fígado e intestino. • Fase I: reações de oxidação, redução e hidrolise
efetuadas na maioria das vezes pelo Cit P 450. ▫ Ex: CYP1, CYP2 e CYP3
• Fase II: processo de conjugação como sulfatação, glicuronidação, metilação e acetilação. ▫ Produtos finais são mais hidrossolúveis ▫ Geralmente farmacologicamente inativos
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Maneiras que o metabolismo altera
uma droga
Fatores que afetam o metabolismo
• Genéticos
• Fluxo sanguíneo hepático
• Hepatopatias
• Idade
▫ Idosos e RN apresentam menor metabolização
• Interação com outras drogas:
▫ Inibidores enzimático
▫ Indutores enzimáticos
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Fatores que afetam o metabolismo
• Inibição do citocromo P450
▫ Cloranfenicol: fenitoína, tolbutamina, varfarina
▫ Cimetidina: diazepam, propranolol, varfarina
▫ Izoniazida: fenitoína
• Inibição enzima específica
▫ Alopurinol ------ xantina oxidase ----- azotropina
▫ Carbidopa ------- dopa descarboxilase ---- L-DOPA
▫ Dissulfiram ------ aldeído desidrogenase --- alcool
Fatores que afetam o metabolismo • Indutores enzimáticos:
▫ aumentam a quantidade de retículo endoplasmático no hepatócito
▫ Aumentam o conteúdo citocromo P450
Griseofulvina: varfarina
Barbitúricos: clorpromazina, corticóides, anticoagulantes, cumarina, anticoncepcionais orais, fenitoína
Rifampicina: anticoagulantes, anticoncepcionais
Fenitoína: corticóides, anticoncepcionais, anticoagulantes
Erva de São João: carbamazepina, ciclosporina
Carbamazepina: fenitoína, anticoncepcionais orais
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Excreção dos fármacos
• Principalmente pelos rins, envolve 3 processos:
▫ Filtração glomerular
A extensão da filtração glomerular é diretamente proporcional à taxa de filtração glomerular e a porcentagem de droga livre no plasma.
A taxa de filtração glomerular é relacionada com o clereance de creatinina
▫ Reabsorção tubular
▫ Secreção tubular ativa
Processos Farmacocinéticos
Irreversíveis • Absorção - transporte por membranas (difusão
lipídica, transporte por carreadores)
• Metabolismo - atividade enzimática
• Excreção - passagem por membranas ou transportadores
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Processos Farmacocinéticos
Reversíveis • Distribuição – passagem por membranas,
ligação a diferentes estruturas
T1/2 (meia vida; “half-life”)
• Importante para:
▫ Interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos
▫ Duração do efeito esperado
▫ Regime posológico
• A [ ] sanguínea da droga pode elevar-se ou diminuir conforme o equilíbrio entre a administração e eliminação
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Cmax
Cmax (concentração plasmática máxima)
Obtida diretamente da curva concentração plasmática-tempo
tmax
tmax (yempo para chegar à Cmax)
Obtido diretamente da curva concentração plasmática-tempo
A ASC descreve a concentração da droga na circulação sistêmica em função do
tempo (de zero a infinito).
Reflete a exposição do corpo à droga
Taxa e extensão de biodisponibilidade
Área sob a curva (ASC)
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Taxa de absorção
(velocidade, “rate”) •Taxa de absorção = velocidade de absorção
•varia conforme a via de administração
•via intramuscular – absorção mais rápida
•via oral – absorção mais lenta
Extensão de absorção
Via oral
A extensão indica a quantidade da droga que foi absorvida
pela mucosa do trato gastrintestinal.
A extensão indica a quantidade absorvida.
Biodisponibilidade (F)
- fração da droga (não modificada) que atinge a circulação
sistêmica após administração por qualquer via.
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Quais parâmetros de alteram se houver mudanças ou
na velocidade ou extensão de absorção ou na
biodisponibilidade de uma droga?
Cmax, tmax, AUC,
Extensão de absorção
Extensão de absorção influi Cmax
AUC
Taxa de absorção
Velocidade de absorção influi tmax
Cmax
Taxa de absorção • Para uma mesma quantidade absorvida, quanto
mais lenta a absorção, maior o tmax e menor o pico plasmático (Cmax).
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Volume de distribuição
• Parâmetros relacionados à fase de distribuição
• Medida do espaço aparente do corpo capaz de conter a droga
Volume de Distribuição (L)
Vd = quantidade de droga no corpo
concentração plasmática da droga
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Volume de Distribuição
A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics
David Bourne, Ph.D.
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Volume de distribuição
quantidade da droga dada = 500 mg
por extrapolação Cplasm = 12 g/ml
exemplo: 500 mg
0,012 mg/l Vd = = 41,7 litros
Volume de Distribuição (L)
Como e quando pode ser medido o volume de distribuição?
Vd = quantidade de droga no corpo
concentração plasmática da droga
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O que determina o volume de
distribuição de uma droga?
• Características da droga:
▫ lipossolubilidade ou hidrossolubilidade,
▫ estado de ionização,
▫ capacidade de ligação aos tecidos.
• Características do indivíduo –
▫ tamanho corpóreo,
▫ sexo, teor de gordura,
▫ patologias (edema),
▫ proteínas plasmáticas
O que pode alterar o volume de
distribuição em uma dada pessoa?
• Constituição física:
▫ teor de gordura (obesidade; homem e mulheres)
▫ tamanho corpóreo
• Idade:
▫ crianças – maior proporção de água corpórea, menor quantidade de proteínas plasmáticas
▫ idosos – menor proporção de água corpórea, menor massa muscular, maior proporção de gordura
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O que pode alterar o volume de
distribuição em uma dada pessoa?
• Patologias:
▫ Problemas cardiovasculares (alteração de perfusão de tecidos, alteração de atividade renal)
▫ Problemas renais (edema)
Influência do teor de gordura no volume de distribuição
Drogas com diferentes coeficientes de partição óleo/água
Teor de gordura
normal – água total do corpo = 70% do peso
obeso – água total do corpo = 50% do peso
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Parâmetros relacionados à fase de
eliminação
• Depuração (Clearance)
▫ depuração renal
▫ depuração hepática (metabolismo e excreção biliar)
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Clearance (CL)
(mL/min)
Clearance sistêmico clearance total
Os principais órgãos que conseguem retirar a droga do
organismo são os rins e o fígado.
CLsistêmico = CLrenal + CLhepático + CLoutros
Descreve a eficiência de eliminação
irreversível da droga do corpo
Clearance (CL)
(mL/min)
volume de sangue a partir do qual a droga pode ser
completamente removida na unidade de tempo
Clearance renal
fluxo sanguíneo renal
filtração glomerular
secreção tubular
reabsorção tubular
Clearance hepático
fluxo sanguíneo hepático
atividade enzimática
atividade biliar
capacidade
intrínseca
fluxo
O clearance não indica o quanto da droga está sendo eliminada,
mas sim, o volume de plasma que está sendo limpo.
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• Clearance:
▫ Retira sempre uma porcentagem da droga do sangue, portanto,“limpa” sempre um mesmo volume, independentemente da concentração da droga
• Taxa (velocidade, “rate”) de eliminação:
▫ Varia com a concentração plasmática da droga.
▫ Quanto mais entra no órgão extrator mais será retirado (mas sempre a mesma fração por mL).
O que determina o clearance de
uma droga?
• Características da droga
• Características do indivíduo:
▫ atividade do órgão excretor:
Atividade enzimática,
fluxo sanguíneo,
transportadores
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O que pode alterar o clearance da
droga em uma dada pessoa?
• Patologias:
▫ problemas cardiovasculares (alteração de perfusão renal ou hepática, alteração de atividade renal)
▫ problemas renais ou hepáticos
• Idade:
▫ crianças – atividade renal e hepática não estão maduras
▫ idosos – menor atividade renal e hepática
• Interações medicamentosas:
▫ alteração da atividade enzimática,
▫ competição por carreadores
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A meia vida é o tempo requerido para que a concentração
plasmática da droga se reduza à metade.
50% de decréscimo
(conc. = 50)
50% de decréscimo
(conc. = 25)
50% de decréscimo
(conc. = 12,5)
MEIA VIDA
(t1/2)
Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação está
cerca de 94% completa.
T1/2 de eliminação (h)
t1/2 – não depende da
concentração da droga
0,693
Keliminação t 1/2 =
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T1/2 de eliminação (h)
• A meia vida é um parâmetro dependente e calculado a partir de outros, principalmente Vd e CL.
• Portanto sua alteração só ocorre se Vd e/ou CL mudarem.
▫ se Vd aumenta - t1/2 aumenta
▫ se CL aumenta - t1/2 diminui
Quando a meia vida pode mudar?
• Alterações renais:
▫ Fluxo renal diminuído
▫ Problemas renais
• Alterações hepáticas:
▫ Mudanças de metabolismo
▫ Problemas hepáticos
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Como calcular a meia vida?
Meia Vida ( t1/2 )
0,693 X Vd
Cl
t 1/2 =
Parâmetros farmacocinéticos e
farmacodinâmicos de algumas drogas
Acetaminofen 88 0 21 67 2 10-20mg/L >0,3g/L
Ac. Salicílico 100 85 0,84 12 13 200 mg/mL >200mg/mL
Carbamazepina 70 74 5,34 98 15 6 mg/mL >9 mg/mL
Ciclosporina 23 93 24,6 85 5,6 200 ng/mL >400ng/L
Cloroquina 89 61 45 13000 214 20ng/m l >250ng/mL
Digoxina 70 25 7 500 50 1 ng/mL >2 ng/mL
Imipramina 40 90 63 1600 18 0,2g/mL >1mg/L
Indometacina 98 90 8,4 18 2,4 1mg/L >5mg/L
Lidocaína 35 70 38,4 77 1,8 3mg/L >6mg/L
Nortriptilina 51 92 30 1200 31 100 ng/mL >500 ng/mL
Droga dispon. ligação depuração vol. de meia conc. conc. .
oral plasm. (L/h/70 distrib. vida eficaz tóxica .
(F) (%) (%) kg) (L/70kg) (h)
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Esquemas posológios Objetivo
dose ideal que leve à
concentração sanguínea ideal que leve ao
efeito terapêutico ideal
Conforme o que se deseja, isso pode ser conseguido com:
Dose única uma só dose é suficiente para o que se deseja
(ex: analgésico para dor de cabeça)
ou pode ser necessário o esquema de:
Doses múltiplas
ou
Infusão endovenosa
quando é necessário um tempo maior para
que o efeito se manifeste e seja atingido o
sucesso terapêutico
Margem de segurança
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Ceficaz x Vd
F Dose =
Dose x F = Ceficaz x Vd
ou
ex: se é desejado obter uma concentração plasmática de 10µg/L e o Vd é 20
L, será necessário dar 200mg da droga.
Dose = 10µg/L x 20L = 200 µg
Para a via oral tem que ser considerada a biodisponibilidade (F)
Ex: se F for 0,5
Dose = 10µg/L x 20L = 400 µg
0,5
ex: Ceficaz = 10µg/L Vd = 20L
Dose = Ceficaz x Vd
Dose única
quando a quantidade dada for estado de equilíbrio dinâmico
igual a quantidade eliminada da droga no organismo
taxa de administração deve ser igual à taxa de eliminação
. (taxa de entrada) (taxa de saída)
Manutenção da droga na
faixa terapêutica desejada
(Css) por longos períodos
INFUSÃO ENDOVENOSA ou DOSES MÚLTIPLAS
Objetivo
conforme a droga é dada,
ela irá sendo eliminada.
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Infusão endovenosa
taxa de administração = taxa de eliminação
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Infusão endovenosa
taxa de administração = taxa de eliminação
taxa de administração = CL x Css
Exemplo: paciente asmático deverá ser medicado com teofilina. O nível sanguíneo terapêutico ideal é
conhecido, sendo de 10 mg/L. A depuração da teofilina em condições normais é de 2,8L/h. A droga será
dada por infusão endovenosa, portanto F=1.
taxa de administração = CL x CA
= 2,8 L/h/kg x 10 mg/L
= 28 mg/h
.
portanto será necessário
infundir 28 mg por hora
taxa de eliminação= Cl x CA
CA= concentração arterial (que chega ao órgão excretor.
No caso será a Css (que é o que se quer manter
chegando ao órgão excretor
Doses múltiplas
Dose de manutenção = taxa de administração x intervalo entre doses
= 28 mg/h x 12h
= 336 mg
A partir do exemplo anterior:
infusão de 28 mg/h em 24h será infundido 672mg totais.
é a dose diária para se
manter o nível de 10mg/L.
A cada hora é necessário dar 28mg 6 horas 168mg
8 horas 224 mg
12 horas 336 mg
24 horas 672 mg
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Planejamento de esquemas
posológicos • Dose de ataque:
▫ Quantidade do fármaco que estaria presente no organismo se a dose de manutenção fosse administrada por período suficiente para atingir o estado de equilíbrio.
Dose de Ataque = [ ] Eficaz X vol aparente de distribuição
F
DA = Css X Vd
F
Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F)
Planejamento de esquemas
posológicos • Dose de manutenção:
▫ Administração da dose de manutenção corresponde a metade da dose de ataque.
Css = F X D
Cl X T
DM = Css X Cl
F
F = biodisponibilidade
D = dose
Cl = clearence
T = intervalo das doses
Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F)
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Intervalo de administração
• Regra geral:
▫ O intervalo entre duas tomadas tem o valor de
T 1/2