PROF.: FERNANDA BRITOPROF.: FERNANDA BRITODisciplina Disciplina FarmacologiaFarmacologia

fernandabrito@vm.uff.br

TGI

FÍGADO

ELIMINAÇÃOMETABÓLICA

COMPARTIMENTOCENTRAL

CÉREBRO

OUTROSTECIDOS

EXCREÇÃORENAL

TGI COMPARTIMENTOCENTRAL

TECIDOSPERIFÉRICOS

Kel

EXEMPLOS DE ESQUEMAS COMPARTIMENTAIS DO CORPO

ORDENS DOS PROCESSOS CINÉTICOS

Processos cinéticos de primeira ordem (y = k x 1)Processos cinéticos de segunda ordem (y = k x 2)Processos cinéticos de ordem zero (y = k x 0)Processos cinéticos do tipo Michaelis-Menten ou de capacidade limitada.

y = variável dependentex = variável independentek = constante

Primeira ordem ou exponencial: taxa de transferência ou metabolismo é proporcional à quantidade (concentração) da substância.

Segunda ordem: Reação se processa na taxa proporcional ao produto da concentração de duas substâncias.

Ordem zero: Taxa de metabolismo ou transferência de uma substância é cte, não dependendo da concentração da substância.

CINÉTICA DE ELIMINAÇÃO DE 1a ORDEMC = C0 e- Kt

Taxa de eliminação = KC

Cp

Ordem zero1a Ordem

Tempo

CINÉTICA DE ELIM. DE ORDEM ZEROC = C0 - Kt

Taxa de eliminação = K

Modelo de Modelo de compartimentocompartimento úúniconico

KaVd

CPKel

Diagrama do modelo farmacocinético de compartimentoúnico aberto para a disposição dos fármacos

A concentração plasmática de uma droga (Cp ) é determinada pela velocidade de absorção da droga (Ka ), pelo volume de distribução (Vd ) e pela velocidade de eliminação (Kel )

Via parenteral Ka e não determinado

MeiaMeia -- vidavida

A A meiameia--vidavida (t(t1/21/2 ) ) éé o tempo gasto parao tempo gasto paraqueque a a concentraconcentraçção plasmão plasmáática ou a tica ou a

quantidade quantidade dede um fum fáármacormaco no no organismo seja reduzida em 50%.organismo seja reduzida em 50%.

Fase α: fase de distribuição (do compartimento central, sangue, p/ os compartimentos periféricos

Fase β: fase de eliminação (tb compreende a redistribuição)

Meia-vida dos fármacos (t1/2 )•Tempo que determinada concentração do fármaco leva para reduzir-se à sua metade

•Aplicação: conseguir a concentração máxima plasmática média cte (4 a 6 meias vidas), após repetidas doses, em intervalos que representam a meia-vida.

t1/2 = 0,693/ Kel

Considerações sobre o t1/2 :

•Após o tempo de 4 a 6 meias-vidas, o fármaco atinge sua concentração plasmática máxima cte média (Css );

•Quanto mais curta a meia-vida, mais rapidamente se alcança a Css ;

•Quanto mais curta a meia-vida, mais flutuará a Cp média entre as doses. Tentar empregar formulações de liberação lenta;

•Quando a meia-vida é prolongada acima do valor normal, o tempo é maior para se alcançar a concentração plasmática máxima constante (insuficiência renal). Pode-se atingir valores tóxicos, deve-se diminuir as doses ou prolongar o intervalo.

•A Css de um fármaco, após doses repetidas, pode ser calculada a partir do conhecimento do comportamento cinético de uma única dose, desde que se conheça:-t1/2-Kel-Vd-Dose (D)-Biodisponibilidade (F)-Intervalo entre as doses (t)

Css = ______F . DKel . Vd . t

Concentração Plasmática dos Fármacos

Esquema posológico: Cp em níveis terapêuticos desejados e constantes.

Ajuste posológico:1) Com uma dose inicial, de ataque, seguida por doses de manutenção2) Com uma série de doses repetidas até que, após quatro a seis meias-vidas,

atinja-se a Css

C0

V=dose/C0

32

16

8

4

2

1

μg/m

l

0 2 4 6 8 10 12T1/2C

once

ntra

ção

plas

mát

ica

do fá

rmac

o

Curvas de concentração plasmática-tempo após a administraçãointravenosa de um fármaco(500mg) a um homem de 70 Kg

Tempo (horas)

100

50

25

10

1

Con

cent

raçã

o da

dro

ga

T 1/2

1 2 3 4 5 6 7 Tempo (horas)

Compartimento único aberto para disposição da drogaapós uma dose oral

2

1

0

Con

cent

raçã

o

Estado de equilíbrio estável(quatro t ½)

Equilibrioestável

1 2 3 4 5 6Tempo

(múltiplos da meia-vida de eliminação)

BIODISPONIBILIDADE DOS FÁRMACOS

• É a quantidade de fármaco disponível para ser utilizada pelo organismo.

Compreende os seguintes aspectos da maneira dinâmica pela qual o fármaco e/ou seus metabólitos:

a) Atingem a circulação sistêmicab) Chegam aos locais de ação (biofase)c) Liberam-se em locais pré-absortivos do corpo

1. Biodisponibilidade absolutaa) Sistêmicab) Biofásicac) Pré-absortiva2. Bioequivalência comparativa3. Biodisponibilidade in vitro

Biodisponibilidade absoluta: velocidade e extensão com que o fármaco penetra no corpo ou é liberado em locais pré-absortivos para, em seguida, alcançar a circulação sistêmica.

Biodisponibilidade sistêmica: entrada do fármaco na circulação sistêmicaBiodisponibilidade biofásica: chegada do fármaco no seu local de açãoBiodisponibilidade pré-absortiva: fármaco para efeitos locais

Bioequivalência comparativa: dois produtos farmacêuticos devem possuir mesma biodisponibilidade, equivalência farmacêutica (mesma forma farmacêutica, mesma forma de fabricação)

Biodisponibilidade in vitro: Previsão da biodisponibilidade in vivo, utilizando-se padrões de dissolução já estabelecidos pela USP e FDA.

Variação da biodisponibilidade:

Via intravenosa: 100% biodisponível

Outras vias: dependem das características físico-químicas, processos de industrialização, forma farmacêutica, além das características do paciente

Ex.: comprimido: desintegração, dissolução

paciente: motilidade gastrintestinal, pH, idade, sexo, peso corpóreo, quadros patológicos, características genéticas, estresse, ingestão de água, pH da urina, ingestão concomitante de alimento, interação com outros fármacos.

Revestimentos, ligantes, lubrificantes, edulcorantes, compactação, excipientes

AVALIAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE

Objetivo: determinar quanto de determinado fármaco é absorvido no organismo para prevenir ou curar uma doença.

Determinada à partir da Cp ou da excreção do fármaco na urina.

•Cmax•tmax•ASC

•Tmax relacionado com a taxa de absorção•ASC (AUC): medida fiel da quantidade de fármaco que penetra na circulação sistêmica. Calculada por integração matemática e é expressa pelo produto da concentração pelo tempo.

Fatores que influenciam na biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral

Características do fármaco

Forma farmacêutica

Interação com outras substâncias no TGI

Características do paciente

Inativação antes da absorção GIAbsorção incompletaEfeito de primeira passagem

Estado físico do fármacoExcipientes ou veículos

AlimentosFármacos

pH GIMotilidade GIPerfusãoFlora Estados nutricionaisFunção hepáticaFenótipo genético

VARIAÇÕES DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA

-As variações não devem ultrapassar a janela terapêutica (toxicidade x ineficácia terapêutica)

-Ligação às ptns plasmáticas

-Patologias insuficiência cardíaca (diminuição da perfusão hepática)hipertireoidismo (aumento do metabolismo)insuficiência renaldisfunção hepática

CLEARANCE RENAL DOS FÁRMACOS (CL)

DepuraçãoDepende da KelInversamente proporcional ao t1/2Diretamente proporcional ao Vd

CL = (0,693) (Vd)t1/2

TEMPO DE MEIA-VIDA P/ CINÉTICA DE 1a ORDEM

0,5 = Cp2 / Cp1

Cp2 = Cp1 e –K T1/2

Cp2 / Cp1 = 0,5 = e –K T1/2

0,5 = e –K T1/2

ln 0,5 = – K T 1/2

T1/2 = 0,693 / Kel ClT = Vd . 0,693 / T1/2

CLEARANCE P/ CINÉTICA DE 1a ORDEM

Taxa de eliminação total de um fármaco = ClT . Cp

Taxa de eliminação (TE) = Kel . Q

TE = Kel . Vd . Cp

TE = ClT . Cp = Kel . Vd . Cp

ClT = Kel . Vd