Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Mestrado Integrado em Medicina

Bioquímica II

Interacções medicamentosas,

exemplo baseado no álcool

Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira; Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina SoaresAutores

OBJECTIVOS

1. Explicar de que forma ocorrem as interacções medicamentosas, com base nos mecanismos bioquímicos subjacentes ao metabolismo de xenobióticos;

2. Analisar o exemplo concreto do álcool na interferência terapêutica.

O QUE SÃO XENOBIÓTICOS?

São compostos químicos que se podem encontrar num organismo, mas não são produzidos por ele;

Medicamentos são xenobióticos para o ser humano;

O organismo possui mecanismos de degradação de xenobióticos. Porém, alguns não podem ser degradados.

COMO SE REMOVEM OS XENOBIÓTICOS?

Desintoxificação

Xenobióticos

Neutralização Fígado

Excreção

Urina

Fezes

Suor

Respiração

COMO OCORRE A NEUTRALIZAÇÃO?

CYP450 são as principais enzimas envolvidas no metabolismo

ENZIMAS DO CYP450

NEUTRALIZAÇÃO: FASE I Oxidação

Sistema Citocromo P450 monooxigenase; Sistema Flavina monooxigenase; Álcool desidrogenase e aldeido desidrogenase; MAOs; Co-oxidação por peroxidase;

Redução NADPH-citocromo P450 redutase; Citocromo P450 reduzido(ferroso);

Hidrólise Esterases e amidases Epoxide hidrolase

NEUTRALIZAÇÃO: FASE II

NEUTRALIZAÇÃO: FASE II

INTERACÇÃO MEDICAMENTOSA É uma situação em que uma substância

afecta a actividade de um fármaco. Os efeitos são aumentados ou

diminuídos, ou produzem um novo efeito que nenhum deles produz por si só.

PRINCIPAIS TIPOS DE INTERACÇÕES

Farmacocinéticas

Farmacodinâmicas

Estudo da acção do organismo sobre um fármaco.

Estudo da acção de um fármaco no organismo.

INTERACÇÕES FARMACOCINÉTICAS

São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de processos como absorção, distribuição, metabolismo e excreção de outro fármaco.

INTERACÇÕES ENZIMÁTICAS O sistema do citocromo P450 pode ser

afectado por indução ou inibição enzimatica.

INDUÇÃO ENZIMÁTICA O fármaco A leva o corpo a produzir

maior quantidade de enzima responsável pelo metabolismo de um fármaco B. O que provoca uma diminuição na concetração de B perdendo eficácia, enquanto que a de A não é alterada.FÁRMACO A

ENZIMA B

FÁRMACO B

INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO ENZIMÁTICA

O fármaco A altera o funcionamento da enzima responsável pelo metabolismo B pelo que o aumento da concentração do fármaco B pode conduzir a uma overdose.

FÁRMACO A

ENZIMA B

FÁRMACO B

OVERDOSE

INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs)Exemplos:

Um exemplo são os inibidores de acetilcolinesterases donepezil e galantamine que são usados no tratamento da doença de Alzheimer e são ambos metabolizados pelas CYP 2D6 e 3A4 logo competem entre si pelo local activo destas enzimas.

INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs)

INIBIÇÃO COMPETITIVA (MAOs) As MAOs (monoamina oxidase) catalisam a

oxidação de monoaminas (Catecolaminas, Triptaminas).

Exemplos Fármacos inibidores das MAOs inibem o catabolismo

das aminas da dieta. O consumo de alimentos com Tiramina, presente por

exemplo no queijo e no vinho tinto, juntamente com inibidores da MAOs pode induzir uma crise hipertensiva.

Cocaína

INIBIÇÃO NÃO COMPETITIVA

Exemplo: Cetoconozol(anti-fúngico) que forma uma complexo firme com a forma Fe3+ do ferro hémico da CYP3A4 causando inibição não competitiva reversível.

INIBIÇÃO INCOMPETITIVA

Exemplo: Meloxican (AINE) diminui o Km e o Vm do metabolismo da Quinidina (antiarrítmico do coração) pela CYP3A4

…

Substratos

Inibidores

……

Indutores

INTERACÇÕES FARMACODINÂMICAS

Ocorrem nos sítios de acção dos fármacos e envolvem os mecanismos pelos quais os efeitos desejados são processados. O efeito resulta da acção dos fármacos(desejado e o não desejado) no mesmo receptor ou enzima.

Nota:Interacções Farmacodinâmicas podem acontecer com consumo de álcool pois este é um agonista dos receptores GABA.

Exemplo do álcool

ÁLCOOL• É uma pequena molécula hidro e lipossolúvel;•É um xenobiótico;• 0-5% do etanol ingerido entra nas células da mucosa da porção superior do tracto gastrointestinal• o restante entra na corrente sanguínea

90 – 98% Metabolizado no fígado

2-10% é excretado pelos rins e sistema respiratório

Factores que influenciam a absorção de álcool: Concentração de etanol ingerida; Tipo de bebida; Fluxo sanguíneo no local de absorção (quanto

mais eficiente o fluxo: ); Taxa de absorção; Presença de comida no estômago – retarda a

absorção de etanol.

ABSORÇÃO DE ÁLCOOL

Absorção

METABOLISMO DO ÁLCOOL

EFEITOS GERAIS DO ÁLCOOL

Sistema Nervoso Central

Depressor do SNC

Neurotransmissores

EFEITOS DOS DIFERENTES CONSUMOS DO ÁLCOOL

Exemplo do Metanol a nível clínico

Doente ingere

metanol

Formaldeido prejudicial

para muitos tecidos

EntãoAdministra-se

etanol intravenoso

Actua como inibidor

competitivo

Actividade da álcool-desidrogenase ao

nível da degradação do metanol

acetaldeido[Formaldeido]

Eliminado na urina

INTERACÇÃO PARACETAMOL/ÁLCOOL

O Paracetamol degradado pela CYP2E1 (e possivelmente CYP3A) resulta na formação de um produto tóxico que pode causar danos potencialmente destrutivos ao fígado.

Take home messages:Os xenobióticos substâncias exógenas

•Neutralização

•excreção

Fase I :• oxidação;• redução;• hidrólise

Fase II:• glucoronidação;•Sulfoconjugação;• conjugação com a glutationa

lipossolúvel

hidrossolúvel

•CYP450;• MAOs;• UGT;•NAT;•FMO

Interacções medicamentosasfarmacocinética

farmacodinâmica

enzimas •Competitiva;• Não competitiva;• Incompetitiva

Inibição

Álcool

Eliminado

metabolizado Se consumo crónico a CYP2E1 é induzida e os xenóbioticos são metabolizados mais rapidamente.

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