Ezulen®

oxaliplatina50 mg e 100 mg

Pó Liófilo InjetávelUSO EXCLUSIVAMENTE INTRAVE-NOSOUSO ADULTO

FORMA FARMACÊUTICA EAPRESENTAÇÕESPó liófilo injetável.Embalagem com 1 frasco-ampola de 50 mgou de 100 mg.

COMPOSIÇÃOCada frasco-ampola de pó liófilo injetável de50 mg contém:oxaliplatina ..............................................50 mgExcipiente: manitol

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável de100 mg contém:oxaliplatina ............................................100 mgExcipiente: manitol

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Cuidados de conservação: este medica-mento deve ser conservado em temperatu-ra ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger daluz e da umidade. Após o preparo dasolução, esta deve ser conservada sob refri-geração (entre 2 e 8°C) e utilizada dentro de48 horas.Prazo de validade: desde que sejamobservados os cuidados de conservação,EZULEN® (oxaliplatina) apresenta prazo devalidade de 24 meses. Não utilize o medica-mento após o vencimento do prazo de vali-dade.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

CARACTERÍSTICASO EZULEN® (oxaliplatina) pertence a umanova classe de sais da platina, na qual oátomo central de platina é envolvido por umoxalato e um 1,2-diaminociclohexano(“dach”) em posição trans. A oxaliplatina éum estéreo-isômero. Assim como outrosderivados da platina, a oxaliplatina atuasobre o DNA, formando ligações alquil quelevam à formação de pontes inter e intrafila-mentos, inibindo a síntese e posterior for-mação de novas moléculas nucléicas deDNA. A cinética de ligação da oxaliplatinacom o DNA é rápida, ocorrendo no máximoem 15 minutos, enquanto que com a cis-platina essa ligação é bifásica, com umafase tardia após 4 a 8 horas. No homem,observou-se presença dos complexos deinclusão nos leucócitos 1 hora após aadministração. A replicação e posterior se-paração do DNA são inibidas, da mesmaforma que, secundariamente, é inibida asíntese do RNA e das proteínas celulares. OEZULEN® (oxaliplatina) é eficaz sobre cer-tas linhas de tumores resistentes à cisplati-na.

FARMACOCINÉTICAO pico plasmático de platina total é de 5,1±0,8 mcg/mL e a área sob a curva de 0 a 48horas é de 189±45 mcg/mL/h, após adminis-

tração por 2 horas de perfusão venosa de130 mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da per-fusão, 50% da platina estão fixados noseritrócitos e 50% se encontram no plasma,sendo que 25% na forma livre e 75% liga-dos às proteínas plasmáticas. A ligação àsproteínas aumenta progressivamente, esta-bilizando-se em 95% no quinto dia após aadministração. A eliminação é bifásica, commeia-vida terminal de cerca de 40 horas.Um máximo de 50% da dose administrada éeliminado na urina em 48 horas, e 55% aofim de 6 dias. A excreção fecal é pequena(5% da dose ao final de 11 dias). Não hánecessidade de adaptação posológica nospacientes com insuficiência renal modera-da, pois apenas a depuração da platinaultra-filtrável se mostrou diminuída nessespacientes, não ocorrendo, portanto, aumen-to da toxicidade. A eliminação da platina doseritrócitos é bastante lenta; no 22º dia o nívelde platina intra-eritrocitária corresponde a50% da concentração plasmática máxima,sendo que a maior parte da platina plas-mática já foi eliminada nesse período. Aolongo do curso de ciclos sucessivos detratamento, observou-se que não háaumento significativo dos níveis plasmáti-cos de platina total e ultrafiltrável, enquantoque há um acúmulo nítido e precoce daplatina eritrocitária.Em animais de laboratório, o EZULEN®

(oxaliplatina) demonstra o perfil de toxici-dade geral característica dos complexos deplatina. Entretanto, nenhum órgão-alvo emparticular foi identificado, a não ser a cardio-toxicidade no cão, própria desta espécieanimal. Digno de nota é que EZULEN®

(oxaliplatina) não apresenta a nefrotoxicida-de da cisplatina nem a mielotoxicidade dacarboplatina.

INDICAÇÕESEZULEN® (oxaliplatina) é indicado nocarcinoma metastático colorretal associadoàs fluoropirimidinas. Pode ser administradoem pacientes que não toleram fluoropirimi-dinas.

CONTRA-INDICAÇÕESEZULEN® (oxaliplatina) é contra-indicadoa pacientes que apresentem antecedentesalérgicos à oxaliplatina ou a outrosmedicamentos contendo platina ou ma-nitol. Não deve ser empregado empacientes com supressão medular, san-gramento severo ou insuficiência renalgrave. Como qualquer citostático, oEZULEN® (oxaliplatina) pode ser tóxicopara o feto e para o lactente; portanto,não deve ser utilizado durante a gravideze lactação.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIASEZULEN® (oxaliplatina) deve ser adminis-trado sob a supervisão de médico capacita-do, com experiência no uso de quimiote-rapia antineoplásica. A tolerabilidade neuro-lógica deve ser objeto de especial atenção,sobretudo quando o EZULEN® (oxaliplati-na) é associado a outros medicamentoscom potencial toxicidade neurológica. A to-xicidade gastrintestinal do EZULEN® (oxali-platina) justifica o uso profilático e/ou tera-pêutico de antieméticos.Proceder à avaliação do hemograma antes

de iniciar o tratamento e antes de cada novociclo. A depressão da medula aumenta empacientes que tenham recebido terapiaanterior, especialmente terapias incluindoderivados de platina.Em caso de reação hematológica (neutró-filos < 1,5 X 109/L ou plaquetas < 75 X 109/L),o início do ciclo seguinte de tratamento deveser adiado até recuperação.EZULEN® (oxaliplatina) não demonstrouser nefrotóxico, entretanto, não foi estudadoem pacientes com insuficiência renal grave.É, portanto, contra-indicado em pacientescom insuficiência renal grave. As infor-mações quanto à segurança em pacientescom insuficiência renal moderada são limi-tadas, e o uso da oxaliplatina nestespacientes deve ser considerado após umaavaliação de risco e benefício, porém, otratamento pode ser iniciado na dose usual-mente recomendada. Nesta situação, afunção renal deve ser monitorizada e a doseajustada em função da toxicidade.Gravidez: categoria D de risco na gravidez(segundo FDA).Este medicamento não deve ser utilizadopor mulheres grávidas sem orientaçãomédica. Informe imediatamente seumédico em caso de suspeita de gravidez.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASDevido à incompatibilidade com cloretode sódio e com soluções básicas (emparticular a 5-fluoruracila e o trometanol),o EZULEN® (oxaliplatina) não deve sermisturado com essas substâncias ouadministrado pela mesma via venosa.Deve-se evitar o uso de materiais de adminis-tração intravenosa contendo alumínio.Não foi observada in vitro nenhuma alte-ração importante na fixação protéica daoxaliplatina com as seguintes substâncias:eritromicina, salicilatos, granisetrona, pacli-taxel e valproato de sódio.Foi constatado sinergismo in vivo com a 5-fluoruracila, tanto no homem como em ani-mais de laboratório.

REAÇÕES ADVERSASApesar de ter menor mielotoxicidade quea carboplatina, EZULEN® (oxaliplatina)pode provocar depressão da medula,sobretudo quando associado à 5-fluoru-racila. Pode também causar sintomasdigestivos às vezes graves, acentuadospela 5-fluoruracila.Sistema hematopoiético: EZULEN®

(oxaliplatina) é pouco hematotóxico.Quando em monoterapia, pode causar osseguintes efeitos indesejáveis: anemia,leucopenia, granulocitopenia e tromboci-topenia (neutrófilos < 500/mm3, plaque-tas < 25000/mm3, hemoglobina < 6,5 g%).A associação com a 5-fluoruracilaaumenta a toxicidade quanto à neutrope-nia e à trombocitopenia. Foram observa-dos raros casos de anemia hemolíticaimuno alérgica.Sistema digestório: administrado emmonoterapia, EZULEN® (oxaliplatina)pode causar mucosite, dor abdominal,anorexia, náuseas, vômitos e diarréia, àsvezes grave, podendo levar à desi-dratação, hipocalemia, acidose metabó-lica e comprometimento renal e hepáticoprincipalmente quando associado a 5-

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fluoruacila. Os pacientes devem ser ori-entados a informar imediatamente ao seumédico a ocorrência destas reações.Aconselha-se o uso profilático e/ou tera-pêutico de um antiemético potente.Sistema nervoso: observa-se com fre-qüência, neuropatias periféricas sensiti-vas, caracterizadas por parestesias dasextremidades. Podem ser acompanhadasde câimbras, de disestesias da regiãoperioral e laringe, podendo mesmo simu-lar quadro clínico de espasmos delaringe sem substrato anatômico, rever-sível espontaneamente sem seqüelas.Tais manifestações são freqüentementeprovocadas ou agravadas por tempera-turas baixas. As parestesias geralmenteregridem entre os ciclos de tratamento,mas podem tornar-se permanentes eprovocar distúrbios funcionais apósdose acumulada, geralmente superior a800 mg/m2 (6 ciclos). A neurotoxicidaderegride ou desaparece em mais de 3/4dos pacientes nos meses que se seguemà interrupção do tratamento. A ocorrên-cia de parestesias espontaneamentereversíveis não requer o ajuste da dosenos eventuais novos ciclos de tratamento.Entretanto, aconselha-se ajustar a poso-logia do EZULEN® (oxaliplatina) emfunção da duração e da gravidade dossintomas neurológicos observados. Oaumento do tempo de infusão nos ciclossubseqüentes ajuda a reduzir a incidên-cia destes sintomas. Em caso de pareste-sias persistentes entre dois ciclos, deparestesias dolorosas e/ou início decomprometimento funcional, recomenda-se reduzir em 25% a dose de EZULEN®(oxaliplatina) (ou seja, 100 mg/m2); caso asintomatologia se mantenha ou seagrave a despeito da redução da dose,aconselha-se interromper o tratamento.A critério médico, o tratamento poderá serreiniciado na dose padrão ou com dosereduzida após regressão total ou parcialdos sintomas. Outros efeitos foramobservados, em caráter excepcional: di-sartria, neurite óptica, surdez, febre,erupção cutânea e mal-estar geral.Nos casos de sintomas como tosse nãoprodutiva, dispnéia, estertores ou pre-sença radiológica de infiltrado pulmonarao EZULEN (oxaliplatina), a terapia deveser descontinuada até a possibilidade dedoença pulmonar ser descartada.Não se constatou ocorrência de alopecia,nem toxicidades auditiva, renal, hepáticaou cardíaca por ocasião dos estudosclínicos.Interferência em exames laboratoriais:não se conhece, até o presente momento.

POSOLOGIA A dose recomendada é de 130 mg/m2, sejaem monoterapia ou em associação a outroquimioterápico. Essa dose deve ser repetidaem intervalos de três semanas, caso nãoocorram sinais e sintomas de toxicidadeimportante.EZULEN® (oxaliplatina) é geralmenteadministrado em infusão venosa de curtaduração (2 a 6 horas), diluída em 250 a 500mL de glicose a 5%. A dose pode ser modifi-cada em função da tolerabilidade, particular-mente neurológica.

EZULEN® (oxaliplatina) deve ser adminis-trado antes das fluoropirimidinas.Atenção:EZULEN® (oxaliplatina) para injeçãodeve ser administrado sob a supervisãode um médico qualificado e experienteno uso de agentes quimioterápicos.Manuseio apropriado (da terapia e com-plicações) é possível somente quandofacilidades de um tratamento adequadoestão rapidamente disponíveis. Ao semanipular e reconstituir EZULEN® (oxali-platina), deve-se adotar precauçõesindispensáveis para todo agente citotó-xico. Os procedimentos de manipulaçãoe de destruição apropriados devem serrespeitados, tanto para EZULEN® (oxali-platina), como para todos os objetos queentrem em contato com este medica-mento. Estes procedimentos devemseguir as recomendações vigentes parao tratamento dos resíduos citotóxicos.Cuidados de administração:Recomenda-se não administrar em injeçãointravenosa direta.Nunca utilizar solução salina como diluente.Não misturar com outros medicamentos.Não misturar com solução salina como 5-fluoruracila na mesma ampola ou nomesmo frasco de infusão.O alumínio reage com o EZULEN® (oxali-platina) formando precipitados e levando àperda da potência; portanto, agulhas ouinstrumentos de uso intravenoso contendopartes em alumínio que possam entrar emcontato com o fármaco não devem ser usa-dos para preparação ou administração domedicamento.Como em toda preparação de soluçãocitotóxica, certas precauções especiaisdevem ser seguidas para segurança nomanuseio e descarte:• A preparação do fármaco deverá ser feitaem área restrita; o ideal é manipulá-lo emum fluxo laminar vertical identificado(Biologycal Safety Cabinet - Class II). Asuperfície de trabalho deverá estar cobertacom plástico descartável revestida porpapel absorvente.• Devem ser utilizadas roupas protetorasadequadas, tais como: luvas descartáveis,óculos de segurança, vestimentas e más-caras descartáveis. Em caso de contatocom os olhos, lavar com grande quantidadede água ou solução fisiológica.• Todos os instrumentos e seringas a seremusados devem possuir acessórios Luer-Lock. Uma possível formação de aerossóispode ser reduzida pelo uso de agulhas delargo calibre e/ou agulhas hipodérmicascom abertura de escape.No caso de extravasamento, a infusão deveser interrompida e instituído tratamento sin-tomático no local. Inutilizar soluções comsinais de precipitação.Reconstituição da oxaliplatina:A reconstituição da solução de EZULEN®(oxaliplatina) e sua manipulação devemobedecer aos cuidados especiais indispen-sáveis para todos os medicamentos cito-tóxicos. Mulheres grávidas devem evitar ocontato com agentes citotóxicos.Os solventes a serem utilizados são a águapara preparações injetáveis ou a solução deglicose a 5%. A concentração do soluto não

deve ser menor que 0,2 mg/mL.EZULEN® (oxaliplatina) 50 mg: adicionar aomedicamento liofilizado 10 a 20 mL de sol-vente, para obter concentração de oxaliplati-na de 2,5 a 5,0 mg/mL.EZULEN® (oxaliplatina) 100 mg: adicionarao medicamento liofilizado 20 a 40 mL desolvente, para obter concentração de oxali-platina de 2,5 a 5,0 mg/mL.As soluções assim reconstituídas podemser conservadas no frasco original por 24 a48 horas, sob refrigeração (entre 2 a 8°C).Para infusão venosa, essas soluçõesdevem ser subseqüentemente diluídas em250 mL a 500 mL de glicose a 5%. Essasnovas soluções podem ser conservadas por24 horas em temperatura ambiente (entre15 e 30°C). A inutilização das sobras domedicamento e de todo o material que entreem contato com o mesmo deve obedecer àsrecomendações vigentes para o tratamentode resíduos citotóxicos.

SUPERDOSAGEMNão se conhece um antídoto específicopara o EZULEN® (oxaliplatina). Deve seresperada uma exacerbação das reaçõesadversas, em caso de superdose. O trata-mento é sintomático, e deve ser realizado omonitoramento dos parâmetros hematológi-cos. Nos casos de nefrotoxicidade, deve-seadministrar de 3 a 4 litros de fluidos diáriospela via intravenosa (normalmente salinos).Em intoxicações mais severas, o volumedeve ser aumentado para 5 a 6 litros diários.Têm sido usados manitol e furosemida paramelhorar a diurese. Reações alérgicassuaves a moderadas devem ser tratadas comanti-histamínicos associados ou não a beta-agonistas, corticosteróides ou epinefrina.

PACIENTES IDOSOSExistem poucos estudos sobre a utilizaçãodo medicamento em idosos, entretanto,estes parecem ser mais susceptíveis aomedicamento.

USO RESTRITO A HOSPITAISVENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

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Farmacêutico Responsável:Alberto Jorge Garcia GuimarãesCRF-SP nº 12.449Nº lote, data de fabricação e validade: videcartucho.Produzido por:Delta Farma S.A. – Buenos Aires, ArgentinaImportado e embalado por:BIOSINTÉTICA FARMACÊUTICA LTDA.Av. das Nações Unidas, 22.428São Paulo - SPCNPJ nº 53.162.095/0001-06Indústria Brasileira

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