Etiopatogenia de la artritis reumatoide

Antonio GonzálezInstituto de Investigación Sanitaria -

Hospital Clínico Universitario de

Santiago de Compostela

Esta reunión ha sido organizada por Bristol-Myers Squibb S.A.U.29/05/19 A Gonzalez

¿Qué es la AR?

https://inforeuma.com/wp-content/uploads/2017/04/50_Artritis-Reumatoide_ENFERMEDADES-A4-v03.pdfIcon made by: https://www.freepik.com/

La AR es una enfermedad inflamatoria

crónica que afecta preferentemente a las

articulaciones de forma simétrica...una

enfermedad sistémica... Si la inflamación

se mantiene a lo largo del tiempo puede

conducir a la destrución articular y a la

invalidez progresiva.

...unas 200 000 personas en España. Es

más frecuente en mujeres... entre los 45 y

los 55 años. Doña Carmen Garcia

29/05/19 A Gonzalez

Fases en la AR

Mankia K, Emery P. Arthritis Rheumatol. 2016;68(4):779-88. doi: 10.1002/art.39603

Autoinmunidad Inflamación

Carmen: 0 16-47 50 57 58 59 65

29/05/19 A Gonzalez

Predisposición genética

Tamaño de efecto (OR) de los 106 loci de susceptibilidad a la AR ACPA+ y fracción acumulada de heredabilidad explicada

BSIP/UIG/Getty Images

Viatte S, Barton A. Semin Immunopathol 2017;39(4):395

Carmen tiene 23 alelos de riesgo.

Su marido tiene 51 y no tienen AR.

29/05/19 A Gonzalez

Presentación antigénica e inflamación

Kim K, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(1):13-24. doi:10.1038/nrrheum.2016.176

Los genes asociados

están en naranja.

Carmen tiene alelos

de riesgo en

HLA-DRB1

CTLA4

TNFAIP3

29/05/19 A Gonzalez

El tabaquismo aumenta el riesgo

Anderson R, et al. Nicotine Tob Res. 2016;18(7):1556-65. doi: 10.1093/ntr/ntw030

Källberg H, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):508-11. doi: 10.1136/ard.2009.120899

van Wesemael TJ, et al. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):285

Carmen ha fumado 20-

paquetes-año y tiene 3

anticuerpos.

Su vecina Luisa tiene AR y

no tiene anticuerpos.

16-47 años

29/05/19 A Gonzalez

Los autoantígenos son “raros”

Shi J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2011;108(42):17372-7. doi: 10.1073/pnas.1114465108

Titcombe PJ, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70(12):1933-1945. doi:10.1002/art.40590

Proteínas modificadas

post-traducionalmente

Son modificaciones

comunes,

y no hay clara correlación

entre su abundancia y

anticuerpos

Los anticuerpos muestran

polireactividad pero

reteniendo especificidad

29/05/19 A Gonzalez

Preferencia por citrulinados/nativos

Scally SW, et al. J Exp Med. 2013;210(12):2569-82. doi:10.1084/jem.20131241

James EA, et al. Arthritis Rheumatol. 2014;66(7):1712-22. doi:10.1002/art.38637

arginina (+) repelida

la citrulina (polar) no

Cél. T CD4+ autoreactivas

29/05/19 A Gonzalez

Células Th en centros germinales

Rao DA, et al. Nature. 2017;542(7639):110-114. doi: 10.1038/nature20810

Rao DA. Front Immunol. 2018;9:1924. doi: 10.3389/fimmu.2018.01924

29/05/19 A Gonzalez

Primeras anomalías detectadas

Reynisdottir G,et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1722-7. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208216

Reynisdottir G,et al. Arthritis Rheumatol. 2014;66(1):31-9. doi: 10.1002/art.38201

Willis VC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2545-54. doi:10.1002/art.38066

BAL = bronchoalveolar lavage

Carmen, 50 años

29/05/19 A Gonzalez

Lenta progresión desde autoinmunidad

Shi J, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(4):780-3. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204154

van de Stadt LA, et al. Arthritis Rheum. 2011;63(11):3226-33. doi: 10.1002/art.30537

Carmen empezó con un anticuerpo a

los 50 años. Empezó con artritis a los

58 años y con 3 tipos de anticuerpos.

Sigue con los mismos a los 65 años.

29/05/19 A Gonzalez

Cambios detectables en plasma

Ridgley LA, et al. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):207-214. doi:10.1097/BOR.0000000000000470

29/05/19 A Gonzalez

Los ACPA se hacen patogénicos

Pfeifle R,et al. Nat Immunol. 2017;18(1):104-113. doi: 10.1038/ni.3579

Coutant F.Joint Bone Spine. 2019 pii: S1297-319X(19)30005-3. doi: 10.1016/j.jbspin.2019.01.005

29/05/19 A Gonzalez

ACPA, osteoclastos e IL8

Krishnamurthy A, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):721-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208093

Wigerblad G, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):730-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208094.

Estos artículos han sido corregidos

Carmen empezó a tener

dolor 8 meses antes de

tener artritis. En la primera

articulación dolorosa tiene

una erosión.

Transición de la autoinmunidad

a la inflamación

Los osteoclastos tienen proteínas

citrulinadas de membrana sin

inflamación

29/05/19 A Gonzalez

Artritis y erosión

Mc Ardle A, et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:141. doi:

10.1186/s13075-015-0652-z

Múltiples mediadores llevan a

angiogénesis, inmigración de

linfocitos y monocitos, activación

y proliferación de fibroblastos,

macrófagos y osteoclastos con

erosión del hueso periarticular

que termina causando deformidad

e incapacidad

Alternativas:

- ICC + monocitos o

PMN

- stress mecánico +

quimiocinas +

monocitos

- infección o trauma

Manos de Juana con AR antes de

los bDMAR

29/05/19 A Gonzalez

Red de células y citoquinas

McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7(6):429-42

29/05/19 A Gonzalez

Dianas terapéuticas exitosas

Smolen JS, et al. Nat Rev Dis Primers 2018;4:18001

Fallidas:

IL1

IL17

p38

Syk

BTK

PI3K

CCR1

CCR2

CCR5

29/05/19 A Gonzalez

El nuevo panorama

29/05/19 A Gonzalez

Fibroblastos = 4

Monocitos = 4

Cél. T = 6

Cél. B = 4

Expandidos:

FLS sub. HLAhi 34x

B asoc. auto. 6x

Tph 3x

Zhang F, et al. Nat Immunol. 2019 May 6. doi: 10.1038/s41590-019-0378-1

Información muy detallada

Zhang F, et al. Nat Immunol. 2019 May 6. doi: 10.1038/s41590-019-0378-129/05/19 A Gonzalez

Conclusión

Mankia K, Emery P. Arthritis Rheumatol. 2016;68(4):779-88. doi: 10.1002/art.39603

Autoinmunidad Inflamación

Carmen: 0 16-47 50 57 58 59 65

29/05/19 A Gonzalez