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Universidade de São Paulo Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto Departamento de Química Programa de Pós-Graduação em Química

“Estudos sobre a síntese de elagitaninos”

Marcelo Rodrigues de Carvalho

Dissertação apresentada à Faculdade

de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da

Universidade de São Paulo, como parte das

exigências para a obtenção do título de Mestre em

Ciências, Área: Química

RIBEIRÃO PRETO -SP

2010

Livros Grátis

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Universidade de São Paulo Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto Departamento de Química Programa de Pós-Graduação em Química


Marcelo Rodrigues de Carvalho

Orientador: Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva

Dissertação apresentada à Faculdade

de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da

Universidade de São Paulo, como parte das

exigências para a obtenção do título de Mestre em

Ciências, Área: Química

RIBEIRÃO PRETO -SP

2010

FICHA CATALOGRÁFICA

Carvalho, Marcelo Rodrigues


Ribeirão Preto, 2010.

141 p. : il. ; 30cm

Dissertação de Mestrado, apresentada à Faculdade Filosofia Ciências e

Letras. de Ribeirão Preto/USP – Área de concentração: Química Orgânica.

Orientador; Gil Valdo José da Silva.

1. elagitaninos. 2. carboidratos. 3. síntese. 4.vescalina.

"É melhor tentar e falhar, que preocupar-se e ver a vida passar; é melhor tentar, ainda que em vão,

que sentar-se fazendo nada até o final. Eu prefiro na chuva caminhar,

que em dias tristes em casa me esconder. Prefiro ser feliz, embora louco, que em conformidade viver ..."

Martin Luther King

DedicatóriaDedicatóriaDedicatóriaDedicatória

Dedico este trabalho aos meus pais, Ivete e Evaldo,.Dedico este trabalho aos meus pais, Ivete e Evaldo,.Dedico este trabalho aos meus pais, Ivete e Evaldo,.Dedico este trabalho aos meus pais, Ivete e Evaldo,. Ao meu avô Lázaro Rodrigues de Carvalho (in memorian)Ao meu avô Lázaro Rodrigues de Carvalho (in memorian)Ao meu avô Lázaro Rodrigues de Carvalho (in memorian)Ao meu avô Lázaro Rodrigues de Carvalho (in memorian)

Agradecimentos EspeciaisAgradecimentos EspeciaisAgradecimentos EspeciaisAgradecimentos Especiais

À Patrícia Betoni Momo porÀ Patrícia Betoni Momo porÀ Patrícia Betoni Momo porÀ Patrícia Betoni Momo por todo carinho e apoio nas horas mais difíceis. todo carinho e apoio nas horas mais difíceis. todo carinho e apoio nas horas mais difíceis. todo carinho e apoio nas horas mais difíceis.

Agradecimentos:Agradecimentos:Agradecimentos:Agradecimentos:

Ao meu orientador, Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva, Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva, Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva, Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva, pela oportunidade concedida.

Aos professores, Prof. Doutor Maurício Gomes Constantino e Prof. Dr. Paulo Marcos Donate.

À Professora Doutora Ivone Carvalho pela participação na banca de qualificação e pelo seu

conhecimento sobre carboidratos, contribuindo indiretamente para este trabalho.

A Vinícius Pallaretti e Virginia pelos excelentes espectros de RMN.

A Dijalma pelos espectros de IV.

A todo o pessoal do LSO: Daiane, Shirley, Rota, Jader, Tiago, Profa. Dra/Mirela, Aline,

Marcos, Eduardo, Lilian, Viviane, Pedro, Murilo e Daniel.

Ao laboratório de Química Farmacêutica FCF-RP: Pedro, Daniel, Galo, Luis,

Vanessa,Peterson, Tiago, Lilian, Armando.

Aos Funcionários do Departamento de Química: Lâmia, Maria, Sonia, André, Vera, Olímpia,

Vinicius Banhos.

À CNPQ pela bolsa concedida.

Enfim, a todos que torceram por mim:

Um muitíssimo Obrigado

Sumário

Resumo ........................................................................................................................................ 1

Abstract ........................................................................................................................................ 2

Lista deAbreviações ................................................................................................................... 3

Índice de Ilustrações .................................................................................................................. 5

1. Introdução ............................................................................................................................... 8

1.1. Sobre os Taninos: ...................................................................................................... 8

1.2. Classificação dos Taninos: ..................................................................................... 16

1.3. Considerações sobre a síntese de taninos. ......................................................... 28

2. Objetivos ................................................................................................................................ 34

3. Resultados e Discussão...................................................................................................... 39

4. Considerações Finais. ......................................................................................................... 56

5. Parte experimental. .............................................................................................................. 58

6. Seção de Espectros ............................................................................................................. 75

7.Referências Bibliográficas: ................................................................................................ 127

Estudos sobre a síntese dos elagitaninos

Página 1

Resumo Taninos são substâncias polifenólicas encontradas em uma ampla gama

de vegetais superiores tanto angiospermas como giminospermas. Devido à enorme diversidade estrutural, os taninos são reunidos em diferentes subdivisões através de uma sistemática classificação baseado em suas propriedades estruturais e químicas. Portanto os taninos são subclassificados como galotaninos, elagitaninos, taninos complexos e taninos condensados. Os elagitaninos são taninos hidrolisáveis, derivados do metabolismo do ácido gálico no qual as unidades quirais hexahidroxdifenoila (HHDP) e/ou nonahidroxitrifenoila (NHTP) se encontram unidos a um núcleo de glicose através de uma ligação éster. Diversos trabalhos de atividade biológica inerentes aos elagitaninos são reportados ao longo dos anos. Dentre tais atividades podemos destacar: antiHIV, antitumoral, antiviral e antioxidante. Neste presente trabalho, nós apresentamos nossos estudos para elaboração de uma rota viável para o elagitanino vescalina, uma molécula com considerável atividade anti-tumoral que é encontrados nos troncos de madeiras nobres como castanheira e carvalho. Também é encontrado em vinhos como um produto de hidrólise de outros elagitaninos.

OH

O

HO

O

OH

O

HO

HOHO

HOOH

OH

OO

HOOH

OH

O

A proposta sintética inicia-se com um esquema de proteção de núcleo

glicosídico. O esquema de proteção nos forneceu a molécula de glicose convenientemente protegica, fenil 4,6-O-benzilideno-1-tio-β-D-glicopiranosídeo (composto 5). Partindo da D-glicose foi realizada a formação do doador glicosídico (composto 1) o qual foi submetido a uma reação com tiofenol formando a unidade tioglicosídica (composto 2). A reação de proteção das hidroxilas 4 e 6 do anel piranosídico foi realizada com sucesso fornecendo o composto 5. Em uma segunda etapa do trabalho foi realizado a proteção da molécula de metil galato que será posteriormente inserida no núcleo glicosídico através de uma ligação éster. A proteção foi realizada com sucesso, num total de 5 etapas. Foram empregados os reagente (Ph)2CCl2 e TBDMSi para a proteção da hidroxilas fenólicas. Ao final da etapa de proteção foi obtido o composto 9 (ácido 3-tertibutildimetilsiloxi 4,5-difenilmetilenodioxibenzóico). Devido a incompatibilidade de tioglicosídeos na síntese de elagitaninos, diversas tentativas foram conduzidas afim de solucionar os problemas decorrentes da síntese. Doadores glicosídicos alternativos foram testados como 1-O-ortonitrobenzil α-D-glicopiranosideo e (2-trimetil sililetil)-β-D-glicopiranosideo.

Figura i: Estrutura da Vescalina


Página 2

Abstract

Tannins are polyphenolic substances found in superior vegetal in a wide variety of gymminosperms as well as angiosperms. Due to the enormous diversity of tannins, they are gathered in different subdivisions by a systematic classification based on their structural and chemical properties. Thus, tannins are classified as galotannins, ellagitannins, complex tannins and condensed tannins.

Ellagitannins are hidrolisable tannins, derived from acid gallic metabolism in which the chiral units of hexahidroxybiphenoyl (HHDP) and/or nonahidroxytriphenoyl (NHTP) units are esterefied in a glucose core. Many biological activities of ellagitannins like: antiHIV, antitumoral, and the most known antioxidant activity have been reported over recent years.

In this work, we present our efforts towards the synthesis of vescalin, an antitumor agent isolated from chesnut or oak wood and also from aged red wine as a product of hydrolysis of some ellagitannins.

OH

O

HO

O

OH

O

HO

HOHO

HOOH

OH

OO

HOOH

OH

O

The synthetic proposal starts with a protection protocol of the glucose

core. The protection protocol afforded a convenient protected sugar, phenyl 4,6-O-benzylidene-1-thio β-D-glucopyranoside (compound 5). The glycoside donor (compound 1) was synthesized from D-glucose. A glycosylation reaction with thiophenol afforded the thioglycoside (compound 2). Then the sugar´s 4 and 6 hydroxyls were protected trough a benzilidene formation. These 5 step protocol afforded compound 5 in a good overall yield. The gallic acid moiety as also convenient protected afforded 3 t-butyldimethylsiloxi-4,5-diphenilmetilenedioxi-benzoic acid (compound 9) throughout a 5 step protection procedure. Due to the incompatibility of the phenilthio glycosydes applied on ellagitannin synthesis, several attempts were carried out to solve the problem. Alternative glycosyde donors were tested such 1-O-orthonitrobenzyl α-D-glucopyranoside and (2-trimethyl sililethyl)-β-D-glucopyranoside.

Figure i: Estructure of Vescalin


Página 3

Lista deAbreviações (Ac)2O: Anidrido acético

AcOEt:Acetato de Etila

AIDS: Acquired immune deficiency syndrome

COSY:Correlation Espectroscopy

DAHP: 3-deoxi-D-arabino-heptulosonato-7-fosfato

DCC: Diciclohexilcarbodiimida

DEPT: Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

DHQ: 3-desidroquinato

DMAP: Dimetilaminopiridina

DMF: N-N dimetilformamida

DMSO-D6: Dimetilsulfóxido deuterado

DNA: Ácido desoxirribonucléico

DPPH: (1,1-difenil -2-(2,4,6 trinitrofenil)hidrazila)

DSDG: NADP-dependente desidrochiquimato desidrogenase

HHDP: hexahidroxidifenoila

HIV: Human Immunodeficiency Virus

HMBC:Heteronuclear multiple-bond correlation

HMQC:Heteronuclear mutiple-quantum correlation.

LDL: Lipoproteína de baixa densidade

Li2CuCN: Cianocuprato de litio II

MHz: Megahertz

MMP-2: Matriz de metaloproteinase tipo 2

MMP-9: Matriz de metaloproteinase tipo 9

NBS: N-Bromosuccinimida

NHTP: nonahidroxitrifenoila

NO: Óxido nítrico

Pb(OAc)4: Tetracetato de chumbo IV

PDC: Dicromato Piridina

Ph2C(Cl)2: Diclorodifenilmetano

RMN 13C: Ressonância magnética nuclear de carbono 13

RMN 1H: Ressonância magnética nuclear de hidrogênio


Página 4

Sn2: Substituição nucleófila de segunda ordem

TBDMSiCl: Cloreto de tertbutildimetilsilil

THF: Tetrahidrofurano

TLC: Thyn layer cromatografy (cromatografia de camada delgada)

TPA: 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato

UDP-glicose: uridina difosfato glicose


Página 5

Índice de Ilustrações Figura 1: Exemplos de diversas classes de taninos ...................................................... 8

Figura 2: Estruturas de dois elagitaninos, A corilagina e B geraniina .......................... 12

Figura 4: Elagitanino de cadeia aberta extraído da planta Shepherdia argentea......... 13

Figura 3: Elagitanino punicalina e seu derivado 2-galoilpunicalina .............................. 13

Figura 5: Estrutura do elagitanino punicalagina .......................................................... 14

Figura 6: Estruta dos epímeros castalagina e cescalaginos ........................................ 15

Figura 7: Estrutura da punicafolina ............................................................................. 15

Figura 8: Estrutura da 1,2,3,4,6-penta-O-galoil-β-D-glicose, precursor dos elagitaninos. ................................................................................................................................... 17

Figura 9: Reação de hidrólise da vescalagina ............................................................. 20

Figura 10: Padrões de acoplamento resultantes das conformações 1C4 e 4C1 ............ 21

Figura 11: Exemplos de um elagitanino dímero coriariína A e moléculas da família das roburinas ..................................................................................................................... 22

Figura 12: Acido chebulágico ...................................................................................... 23

Figura 13: Telimagrandina II ....................................................................................... 25

Figura 14: Subunidades dos taninos complexos ......................................................... 26

Figura 15: Exemplos de taninos complexos. A: Proantocianidina tipo B 4-6, B: Proantocianidinas tipo B 4-8, C: Proantocianidina tipo C e D: Proantocianidina tipo A. ................................................................................................................................... 27

Figura 16: Exemplo das Acutissiminas A e B, elagitaninos C-glicosilados .................. 28

Figura 17: Reação de acoplamento biarílico utilizando Pb(OAc)4 ............................... 29

Figura 18: Estrutura da Vescalina ............................................................................... 34

Figura 19: Reação de formação da 2,3,4,6-O-acetil-α-glucopiranosídeo. ................... 39

Figura 20: Reação de formação da Fenil -2,3,4,6- O- acetil-1-tio-β-D-glicopiranosídeo. ................................................................................................................................... 40

Figura 21: Estabilização do cátion pela carbonila. ...................................................... 41

Figura 22: Reação de formação da fenil 1-tio-β-D-glicopiranosídeo. ........................... 41

Figura 23: Reação de formação da fenil 2,3-O-acetil-4,6-O-benzilideno-1-tio-β-D-glicopiranosideo. ......................................................................................................... 42

Figura 24: Reação de formação da fenil 4,6-O- benzilideno-1-tio-β-D-glicopiranosideo. ................................................................................................................................... 42

Figura 25: Formação composto 6 ............................................................................... 44

Figura 26: Reação de hidrólise originando o composto 7 ............................................ 44

Figura 27: Reação de proteção das hidroxilas por TBDMSi e mecanismo de hidrólise do silil éster. ................................................................................................................ 45

Figura 28: Reação hipotética entre composto 5 e 9. ................................................... 46

Figura 29: Reação de redução do orto-nitro benzaldeído ........................................... 48

Figura 30: Reação de formação 2,3,4,6,-O-acetil-1-O-nitrobenzil-α-D-glicopiranosideo ................................................................................................................................... 49

Figura 31:Estabilização promovida por substituinte adjacente .................................... 50

Figura 32: Equilibrio termodinâmico entre conformações α e β. .................................. 50

Figura 34:Reação de glicosilação utilzando BF3.Et2O como agente promotor............. 51

Figura 33: Estabilização por hiperconjugação do confôrmero α .................................. 51

Figura 35: Reação de formação do 2-trimetilsilil acetato de etila ................................ 52

Figura 36: Redução do composto 11 formando 2-trimetilsilil etanol ............................ 52

Figura 38:Reação de transesterificação utilizando do composto 14 ............................ 53

Figura 37: Reação de glicosilação emprgando HgO/HgBr2 como promotor ............... 53

Figura 39: Reações análogas de glicosilação. ............................................................ 56

Figura 40:Espectro de hidrogênio composto 1 ............................................................ 76

Figura 41:Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto 1 ............................ 77


Página 6

Figura 42:Espectro de hidrogênio composto 2 ............................................................ 79

Figura 43: Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto 2 ........................... 80

Figura 44: Espectro de hidrogênio composto 3 ........................................................... 82






Figura 50: Espectro bidimensional HMQC ................................................................. 90

Figura 51: Espetro bidimensional HMBC .................................................................... 91



Figura 54: Espectro bidimencional HMQC .................................................................. 95

Figura 55: Espectro bidimensional HMBC ................................................................... 96



Figura 58: Espectro de Infravermelho composto 7 .................................................... 100

Figura 59: Espectro de hidrogênio composto 8 ......................................................... 102

Figura 60: Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto 8 ......................... 103

Figura 61: Espectro de hidrogênio composto 9 ......................................................... 105

Figura 62: Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto 9 ......................... 106

Figura 63: Espectro de hidrogênio composto 10 ....................................................... 108

Figura 64: Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto 10 ....................... 109

Figura 65: Espectro bidimensional COSY ................................................................. 110

Figura 66: Espectro bidimensional HMQC ................................................................ 111

Figura 67: Espectro de Hidrogênio composto 11 ...................................................... 113


Figura 69: Espectro de hdrogênio composto 12 ........................................................ 116


Figura 71: Espectro dee hidrogênio do composto 13 ................................................ 119


Figura 73: Espectro de hidrogênio figura 14 ............................................................. 122

Figura 74: Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto14 ........................ 123

Figura 75: Espectro bidimensional COSY ................................................................. 124

Figura 76: Espectro Infravermelho tiofenol ................................................................ 126

Esquema 1: Rota biossintética do ácido gálico ........................................................... 18

Esquema 2: Formação da 1,2,4,6 –β- pentagaloilglicose. ........................................... 19

Esquema 3: Formação de elagitaninos C-glicosilados ................................................ 24

Esquema 4:Rota sintética da telimagrandina II empre gando CuCN ..................... 29

Esquema 5:Rota sintética proposta por Khanbabaee et al. de um precursor de Lagerstanino C. .......................................................................................................... 30

Esquema 6: Reação de dimerização do ácido gálico realizada for Feldman e Quideau. ................................................................................................................................... 31

Esquema 7: Continuação ............................................................................................ 31

Esquema 8: Rota sintética da corilagina, elagitanino na conformação 1C4. ................. 32

Esquema 9: Rota Sintética Proposta .......................................................................... 35

Esquema 10: Rota sintética de proteção da D-glicose ................................................ 39

Esquema 11: Etapas de proteção do ácido gálico. ..................................................... 43

Esquema 12: Mecanismo de reação de esterificação empregando DCC e DMAP ...... 46

Esquema 13: Rota sintética empregando orto-nitro benzil .......................................... 47

Esquema 14: Rota sintética empregando trimetilsilil-etil ............................................. 48


Página 7

1. Introdução


Página 8

1. Introdução

1.1. Sobre os Taninos: O termo tanino designa uma ampla gama de substâncias naturais

polifenólicas. Sua origem é a palavra tannin[1], que em francês se traduz como

curtimento, ou seja, o processo de transformar peles animais em couro.

Originalmente, como a própria origem do termo indica, eram utilizados extratos

vegetais ricos em polifenóis, entretanto com o avanço da tecnologia do

processo de fabricação de couro este método se tornou obsoleto.

Devido à grande diversidade, os taninos são subdivididos quanto as

suas propriedades estruturais e químicas (figura 1). Vários taninos podem ser

clivados hidrolíticamente; esta propriedade lhes confere a classificação de

taninos hidrolisáveis. Dentre os taninos hidrolisáveis encontramos os

galotaninos e elagitaninos. Os taninos que não são sujeitos à hidrólise são

classificados como taninos condensados. Estes se constituem de subunidades

de catequina polimerizadas; encontrado na natureza com diferentes graus de

polimerização. A exclusão do grupo de taninos hidrolisáveis e condensados dá

origem ao grupo dos taninos complexos.

Na natureza, os taninos são encontrados em diversas plantas

superiores[35,36]: Castanheira, Carvalho, divi-divi (Caesalpinia coriaria), aroeira

preta (Myracrodruon urundeuva), Angelica archangélica, Cinnamomum

camphoravat e Rosmarinus officinalis.

Aparentemente, o papel biológico dos taninos no vegetal está

Figura 1: Exemplos de diversas classes de taninos


Página 9

relacionado com os mecanismos de defesa contra as infecções e ataques de

predadores (insetos e herbívoros).

Os taninos geralmente possuem uma alta massa molecular (MM>500),

são caracterizados morfologicamente como substancias sólidas amorfas com

coloração branca ou amarelo pálido, possuem um aroma característico e gosto

adstringente. A maioria dos vegetais são portadores de taninos que podem ser

encontrados nas raízes, no lenho, na casca, nas folhas, nos frutos, nas

sementes e na seiva. O teor e a espécie de taninos variam, não só de um

vegetal para outro, como também de uma parte para outro do mesmo vegetal

conforme demonstra Tabela 01[37] .

Tabela 1: Teor de taninos totais em algumas espécie s de vegetais

Produtos Teor de taninos Referência[37]

Abacaxi Folha Caule

0,81 % 0,61 %

Santos et al., 2001 Santos et al., 2001

Sorgo 0,60-2,61 % Rodrigues, 1991 Mandioca 0,62-1,11 % Carvalho et al., 1993 Cajú 0,35-0,72 % Embrapa, 1992 Café (Casca) 1,31-2,97 % Filho et al., 2000 Folha de Couve Flor 0,21 % Santos et al., 2000 Folha de Brócoli 0,32 % Santos et al., 2000 Couve 0,29 % Santos et al., 2000 Taioba Folhas Limbo Caule

1,00 % 1,17 % 0,82 %

Santos, 2000 Santos, 2000 Santos, 2000

Taninos são aplicados em diversas áreas dentre as quais merecem

destaque sua utilização medicinal e na indústria. Os estudos de atividade

biológica de muitos representantes dos taninos revelaram uma diversidade de

atividades biológicas como: anti-viral[2,38,39,42,43], anti-bacteriana[44] e

antitumoral[3,40,41].

Na medicina popular oriental utiliza-se plantas ricas em taninos

(polifenóis), pois são considerados os princípios ativos dos extratos vegetais

empregados como remédios. Estes são utilizados no tratamento de

inflamações, lesões hepáticas, arteriosclerose, pressão arterial, hipertensão,

distúrbios hormonais e nervosos, diarréia[45], úlceras[47] de estômago e

duodeno, antisséptico e anti-inflamatório[11]. Do mesmo modo são usados como

diuréticos[46], antidiarréicos e hemostáticos.


Página

10

Uma grande atenção é voltada a agentes antioxidantes devido à sua

atuação direta no combate aos radicais livres. Esses estão intimamente

relacionados às patologias associadas ao envelhecimento, diabetes tipo 2 e ao

câncer. Os radicais livres desempenham um importante papel fisiológico,

atuando como mediadores no processo de obtenção de energia, no sistema

imunológico e no processo de regulação celular. Em certas condições os

radicais livres podem tornar-se danosos ao organismo; existem mecanismos de

defesa em que o corpo regula a atuação redox dos radicais livres prevenindo a

sua presença em demasia. Devido à suas propriedades antioxidantes, os

taninos, bem como os flavonóides, auxiliam o organismo no processo de

regulação de radicais livres através de três diferentes formas: neutralização

(scavening) de radicais, complexação com metais de transição, inibição de

enzimas pró-oxidativas[113].

O conceito básico que rege a neutralização de radicais livres, inclusive

por taninos, é a capacidade de doar elétrons ao radical livre tornando-o mais

estável e conseqüentemente menos danoso ao organismo. Um número

considerável de taninos hidrolisáveis e condensados foram testados in vitro na

neutralização de radicais como: DPPH (1,1-difenil -2-(2,4,6

trinitrofenil)hidrazila)[48,49,50], hidroxilas[53,54],superóxidos[50,51], peróxidos[54] e

oxido nítrico[55].

A atividade de neutralização de radicais, aplicada às proantocianidinas

ou taninos condensados, aumenta à medida que o número de hidroxilas

aumenta e também quanto ao grau de condensação dos taninos condensados,

ocorrendo um acréscimo de atividade quando se vai de monômeros a trímeros.

No entanto observou-se um decréscimo da atividade quando o grau de

condensação é maior do que três[113,49,114] .

Proantocianidinas oligoméricas e monoméricas como catequina e

epicatequina, são os principais compostos bioativos do extrato de Pinus

maritima (Pycnogenol®). Este extrato inibe enzimas que causam inflamação,

reduz a produção de histamina, que ajudam as paredes das artérias a resistir a

ataques de agentes mutagênicos que podem provocar doenças

cardiovasculares, restaurando a integridade capilar e melhorando a circulação.

Estudos recentes têm chamado atenção devido a atividade biológica

Pycnogenol® contra radicais livres. Foi estudada[56] a atuação antioxidante do


Página

11

Pycnogenol®, onde este participa em conjunto com o mecanismo antioxidante

celular, atuando na proteção contra estresse oxidativo e regeneração do radical

ascorbila. Outra propriedade[56] deste extrato é modulação do metabolismo do

NO, neutralizando radicais *NO. O desequilíbrio do metabolismo do NO está

relacionado diretamente com desordens do sistema circulatório e doenças

neurodegenerativas.

A formação de complexos com metais de transição e taninos é também

uma atividade inerente ao combate de radicais livres. Esses metais, como Fe,

que usualmente estão ligados a proteínas e quando se encontram livres podem

catalisar reações de formação de radicais, como por exemplo, a reação entre

Fe e H2O2:

Há estudos[57] que comprovam a atividade quelante dos polifenóis como

o ácido tânico atuando na degradação de radicais hidroxila. Outros trabalhos[58]

comprovaram a capacidade dos taninos condensados de formarem quelatos

com íons de Fe e Al.

A inibição de enzimas pró-oxidativas é também um meio pelo qual os

taninos podem atuar como antioxidantes. Como exemplo[59], existem trabalhos

relacionando os taninos hidrolisáveis com o decréscimo da produção de

radicais *NO por macrófagos através da inibição da óxido nítrico sintetase. Os

macrófagos[60] desempenham papéis importantes no mecanismo de inflamação

e defesa imunológica. A óxido nítrico sintetase é ativada pela presença de

toxinas bacterianas e a presença de NO pode acarretar dano ás células e

tecidos.

Uma propriedade interessante relacionada aos taninos, principalmente

às proantocianidinas, é a de proteção cardiovascular devido à capacidade

antioxidante, inibindo a oxidação do LDL (lipoproteína de baixa de densidade).

A modificação oxidativa do LDL está intimamente relacionada a patogenias

cardíacas como lesões arterioscleróticas[61]. A capacidade de inibir a oxidação

do LDL é de certo modo análoga ao processo de neutralização de radicais

livres, pois o processo de oxidação lipídica é iniciado por radicais *OH. Diversos

taninos condensados como também hidrolisáveis apresentaram atividade

lipídica antioxidativa [50,62,51,63].


Página

12

Atualmente o grande interesse científico pelos taninos são as novas

possibilidades de aplicações farmacêuticas destes compostos em males como

o câncer[3,40,41] e a AIDS[38,39,42].

Diversos polifenóis foram testados biologicamente contra o HIV, dentre

estes encontramos uma quantidade substancial de trabalhos envolvendo

elagitaninos. Extratos da Phyllanthus amarus[42] rico em elagitaninos como

geraniina e corilagina (figura 1) mostraram-se eficazes no processo de

replicação do HIV, inibindo a entrada do vírus através do bloqueio dos

receptores CD4. Ambos os elagitaninos mostram-se também eficientes na

inibição da HIV-1protease[65]. Esta enzima desempenha um papel significativo

no ciclo de vida do vírus, clivando proteínas sintetizadas pela célula hospedeira

em lugares específicos, tornando-as assim proteínas funcionais. A capacidade

de inibição do vírus através do receptor CD4 foi recentemente relata por

Bedoya et al[66] onde extratos ricos em elagitaninos, extraídos da espécie

Tuberia lignosa, inibiram a infecção por HIV em células cultivadas.

Figura 2: Estruturas de dois elagitaninos, A corila gina e B geraniina

A transcriptase reversa também é alvo da atuação inibitória dos

elagitaninos frente ao combate do HIV. Ensaios[64] com extratos da planta

Terminlia triflora, planta nativa da América do Sul, demonstraram uma

significante atividade contra a transcriptase reversa. Em tais extratos verifica-se

a presença dos taninos punicalina e 2-O-galoilpunicalina (figura 3) sendo estes

os responsáveis pela sua atividade antiviral


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13

Segundo Yoshida et al[67], elagitaninos derivados do ácido glucônico

como Shephagenina (figura 4) obtidos através do extrato Shepherdia argentea

exibiram resultados positivos em testes em vitro quando a capacidade de

inibição da HIV transcriptase reversa.

Figura 4: Elagitanino de cadeia aberta extraído da planta Shepherdia argentea

.

As propriedades anticancerígenas dos taninos estão relatas em uma

significativa quantidade de trabalhos onde tanto os taninos hidrolisáveis como

taninos condensados apresentam tal atividade. A indução da apoptose de

células tumorais é um dos principais fatores que relacionam os taninos à suas

propriedades anticancerígenas. A apoptose é uma autodestruição celular que

ocorre de maneira ordenada pelo organismo. As suas causas podem ser de

origem fisiológica, como por exemplo: durante o desenvolvimento embrionário,

Figura 3: Elagitanino punicalina e seu derivado 2 -galoi lpunicalina


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14

renovação de células lábeis e no processo de resposta imunológica. Há

também o processo de apoptose patológico causado por lesões no material

genético. Entretanto uma características em comum entre todos os tumores

malignos é a resistência à apoptose[111] .

Estudos realizados com o extrato da fruta Punica granatum,

popularmente conhecida como romã, demonstraram propriedades antitumorais

contra o câncer de próstata[69]. A substância a qual é atribuída as principais

propriedades benéficas é o elagitanino punicalagina (figura 5) que é encontrado

com maior abundância[68] em comparação com outras substâncias bioativas.

Estudos realizados sobre câncer de pele comprovaram a ação inibitória do

câncer em ratos, através da aplicação tópica do extrato da Punica granatum

após a estimulação do tumor através do agente carcinogênico TPA (12-O-

tetradecanoilforbol-13-acetato).

Figura 5: Estrutura do elagitanino punicalagina

A capacidade dos elagitaninos punicalina e punicalagina de induzirem

apoptose é descrita por Kasimsetty et al[70] e Seeram et al[71] pois em ambos

os trabalhos são relatados a indução da apoptose em células de câncer de

cólon do útero HT-29. Os elagitaninos C-glicosilados castalagina e vescalagina

foram testados[72] em vitro e comprovaram potente ação inibitória contra as

células HT-29. Tais elagitaninos são encontratos em troncos de espécies como

carvalho e castanheira e são consumidos pelo homem através de bebidas

envelhecidas, como por exemplo o vinho. O processo de inibição das células


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15

HT-29 se concentram da supressão dos receptores de tirosina-quinase. A

principal função da tirosina quinase está relacionada com a regulação de

processos celulares como, por exemplo, crescimento, diferenciação, adesão e

morte[73]. A atuação específica da vescalagina e da castalagina (figura 6) se

concentra na inibição do receptor do fator de crescimento epidermal, sendo

este uma das diversas classes de receptores de tirosina quinase, que

conseqüentemente inibe o desenvolvimento das células cancerosas[112].

Figura 6: Estruta dos epímeros castalagina e cescal aginos

Segundo trabalho reportado por Tanimura et al[75] taninos hidrolisáveis

inibiram a capacidade de invasividade das células tumorais atuando

diretamente nas metaloproteinases de matriz (MMP-2 e MMP-9). Dentre os

taninos testados destaca-se o elagitanino punicafolina (figura 7).

Figura 7: Estrutura da punicafolina


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16

As metaloproteinases[76] de matriz são uma família de endopeptidases

dependentes de zinco, que estão envolvidas em diversos processos fisiológicos

e patológicos: clivagem de receptores na superfície celular, proliferação celular,

migração, e apoptose. Dentre as MMP´s, a MMP-2 e MMP-9 tem atraído

atenção de pesquisadores[77,78] devido às suas relações entre a invasão

tumoral e metástase.

1.2. Classificação dos Taninos:

Os Taninos Hidrolisáveis:

Os taninos hidrolisáveis, como citado anteriormente correspondem aos

galotaninos e elagitaninos, estão presentes em folhas e galhos de diversas

espécies como[37] Terminalia, Phyllantus e Caesalpina. Os taninos hidrolisáveis

são constituídos de uma unidade central, D-glicose, esterificada a unidades de

galoíla no caso dos galotaninos ou unidades HHDP (hexa-hidroxidifenoila) no

caso de elagitaninos.

Galotaninos são os taninos hidrolisáveis mais simples em ocorrência,

sua estrutura básica corresponde a um núcleo poliol ligado a moléculas de

ácido gálico. Apesar da grande variedade de combinações possíveis os

galotaninos apresentam um núcleo poliol, de glicose na maioria dos casos,

sendo que as hidroxilas podem estar totalmente ou parcialmente substituídas

por unidades galoila. Os galotaninos (figura 8) são encontrados em grande

parte das plantas e atuam como um intermediário para a biossíntese de taninos

hidrolisáveis mais complexos.


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17

OO

O OO

OO

OHOH

OH

O

HO OH

OH

O

O

OH

OH

HO

HO

OH

HO

OHO

HOOH

Figura 8: Estrutura da 1,2,3,4,6-penta- O-galoil- β-D-glicose, precursor dos elagitaninos.

A biossíntese do ácido gálico foi alvo de estudos durante décadas.

Estudos realizados por Haslam e Dewick[79] sugerem que a formação do ácido

gálico provem de um intermediário do ciclo de formação do ácido chiquímico,

mais precisamente o composto 3-dehidrochiquimato. Tal hipótese é ainda

sustentada por Werner et al[80] e Ossipov et al[81].

A rota biossintética (esquema 1) para a formação do ácido chiquímico

inicia-se com a 4-fosfatoeritrose e fosfoenolpiruvirato que reagem para formar

3-deoxi-D-arabino-heptulosonato-7-fosfato (DAHP), catalisada através da

enzima DAHP- sintetase. DAHP é então transformado em 3-desidroquinato

(DHQ), catalisado pela enzima DHQ-sintetase. Subseqüentemente o DHQ é

hidrolisado formando o composto 3-desidrochiquimato. Reações de

deshidrogenação enzimáticas levam a formação do ácido chiquímico.

A conversão do intermediário 3-desidrochiquimato ácido gálico se dá

através da atuação da enzima NADP-dependente desidrochiquimato

desidrogenase (DSDG).


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18

Esquema 1: Rota biossintética do ácido gálico

O processo biossintético (esquema 2) dos galotaninos inicia-se com a

reação de esterificação entre o ácido gálico e o substrato ativo UDP-glicose

(uridina difosfato glicose) formando a α-glucogalina (α-1-galoil-D-glicose), sendo

este o metabólito primário no processo de biossíntese de galotaninos. A α-

glucogalina desempenha um duplo papel no processo biossintético, pois esta

age não apenas como receptor, mas também como doador de grupos galoila

durante as etapas posteriores de inserção dos grupos galoila. Processos de

esterificação subseqüentes são realizados produzindo 1,6-digaloilglicose, 1,2,6-

trigaloilglicose, 1,2,3,6-tretragaloilglicose e 1,2,3,4,6 pentagaloilglicose, sendo

este o precursor para a formação dos elagitainos e galotaninos mais

complexos. É interessante enfatizar que o padrão de substituição das hidroxilas

por grupos galoila segue exatamente a ordem dos compostos citados

anteriormente, ou seja, o segundo grupo galoila irá se adicionar na posição 6


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19

da glicose, o terceiro na posição 2 e assim sucessivamente. Tal fato se deve às

características químicas das hidroxilas primárias e secundárias, impedimento

estérico e ativação pela mudança dos grupos vizinhos.

Esquema 2: Formação da 1,2,4,6 – β- pentagaloilglicose.

Elagitaninos são polifenóis oriundos do metabolismo secundário das

espécies dicotiledôneas das angiospermas[19]. São formados a partir dos

galotaninos, mais especificamente da pentagaloilglicose por um processo de

acoplamento oxidativo de pelo menos duas das espécies galoila, formando as

unidades quirais HHDP (hexahidroxidifenoila).


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20

A hidrólise (figura 9) dos elagitaninos resulta na liberação da porção

HHDP formando o ácido hexa-hidroxidifenóico que espontaneamente desidrata

formando sua dilactona estável, o ácido elágico.

A pentagaloilglicose (figura 8), substrato de partida de todos os

elagitaninos, possue duas conformações distintas 4C1 ( uma conformação do

tipo cadeira onde todos os substituintes estão na posição equatorial) e 1C4

(conformação do tipo cadeira invertida onde os substituintes estão na posição

axial), o que conseqüentemente torna a conformação 1C4 menos estável

termodinamicamente devido à repulsão entre os grupos galoila (figura 10).

A conformação do anel de glicose parece influenciar no padrão de

acoplamento oxidativo entre unidades galoila. A conformação 4C1 favorece o

acoplamento entre as unidades galóicas ligadas aos carbonos C-2 e C-3 da

glicose e outro acoplamento entre as unidades ligadas ao carbono C-4 e C-6.

A conformação 1C4 favorece ao padrão de acoplamento entre 1-6, 1-3, 2-4 e 3-

6. A diferença entre as energias das conformações 4C1 e 1C4 é de

aproximadamente 24,8 kJ.mol-1 [21] e tal diferença explica a maior ocorrência de

elagitaninos com padrões de acoplamento provenientes da conformação 4C1,

devido à sua estabilidade, do que da conformação 1C4.

Figura 9: Reação de hidrólise da vescalagina

O

O

O

O

OH

O

HOHO

HO O

HOOH

OH

O

HO

HOHO

HOOH

OH

OO

HOOH

OH

O

H

-H2O

OH

O

HO

O

OH

O

HO

HOHO

HOOH

OH

OO

HOOH

OH

O

H

+ HO

HOO O

OHOO

OH


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21

Algumas espécies de plantas tem a capacidade de condensar

elagitaninos monoméricos a dímeros,trímeros e tetrâmeros[19]. Os elagitaninos

oligoméricos com maior predominância são dímeros e tetrâmeros. O processo

de polimerização dos elagitaninos ocorre primariamente através de

acoplamento oxidativo C-O entre unidades de galoila e HHDP ou de um

acoplamento oxidativo C-C entre o carbono 1 da glicose e uma unidade HHDP

do elagitanino precursor. Tal padrão de acoplamento ocorre apenas em

elagitaninos de cadeia aberta e os oligômeros formados dão origem à classe

das roburinas (figura 11).

Figura 10: Padrões de acoplamento resultantes das conformações 1C4 e 4C1


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22

Figura 11: Exemplos de um elagitanino dímero coriar iína A e moléculas da família das

roburinas

Algumas de famílias de plantas como: Cercidifilaceae, Ericaceae,

Onagraceae, Combretaceae, Nyssaceae, Aceracerae e Punicaceae, possuem

a capacidade de realizar acoplamentos oxidativos entre moléculas galoila

adjacentes onde o núcleo de glicose apresenta-se em uma conformação mais

energética, ou seja, a conformação 1C4. Umas das modificações estruturais

associadas aos elagitaninos que apresentam uma conformação 1C4 é a perda

da aromaticidade das unidades galoila, o que ocorre tipicamente quando temos

um padrão de acoplamento entre unidades galoila ligadas ao carbono 2 e 4 do

núcleo de glicose. Um dos mais conhecidos representantes desta classe de

compostos é o acido chebulágico (figura 12).


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23

Figura 12: Acido chebulágico

Uma única e interessante série de variações no padrão de metabolismo

dos elagitaninos ocorre em membros da família Fagaceae, Casuarinaceae e

Stachyraceae. Pertencentes ás famílias das plantas citadas encontra-se

espécies de valor econômico como por exemplo, carvalho e castanheira. O

metabolismo diferenciado destas plantas dá origem a elagitaninos de cadeia

aberta apresentando uma ligação glicosídica entre a porção HHDP e o carbono

1 da glicose. Como exemplo de tais compostos pode-se citar os elagitaninos

ilustrados na figura 6. Os elagitaninos C-glicosilados de cadeia aberta são

originados a partir dos elagitaninos monoméricos: pedunculagina e

casuarictina. Um possível caminho (esquema 3) para formação de elagitaninos

C-glicosilados de cadeia aberta é através da abertura do anel piranosídico do

núcleo de glicose. Complexas etapas subseqüentes de C-glicosilação,

estereficação entre a hidroxila do carbono 5 e uma molécula de ácido gálico e

por fim um acoplamento C-C oxidativo entre a unidade galoil em C-5 e o grupo

hexahidroxidifenoila ligado adjacente, formando o grupamento NHTP

(nonahidroxitrifenoila).


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24

O mecanismo de formação dos elagitaninos de cadeia aberta ainda não

foi completamente elucidado, no entanto tais elagitaninos têm despertado o

interesse de pesquisadores devido à sua capacidade de realizar ligações

carbono-carbono com unidades de taninos condensados reunindo assim

características de ambas as classes de taninos, condensados e hidrolisáveis.

Tais compostos são reunidos em uma classe distinta dos taninos hidrolisáveis

e condensados, abrindo uma nova classificação onde são chamados de

taninos complexos.

Os primeiros estudos[97] realizados com o objetivo de elucidar o processo

biossintético de formação dos elagitaninos datam dos anos 1930, mas apenas

nos anos 50 que Schmidt e Mayer[109] propuseram as primeiras teorias sobre o

acoplamento oxidativo entre unidades vizinhas de ácido gálico provindas do

galotanino 1,2,3,4,6 pentagaloilglicose. Décadas mais tarde, o trabalho de

Schimdt e Mayer foi sustentado por Haslam et al[83].

Esquema 3: Formação de elagitaninos C-glicosilados


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25

O processo biossintético de formação dos elagitaninos começou a ser

melhor elucidado a partir do trabalho publicado por Niemtz et al[84], através da

pentagaloil glicose marcada com o isótopo 14C. Pode-se, desta forma,

acompanhar a formação elagitaninos marcados isotopicamente empregando

extrato de enzimas provenientes da espécie Tellima grandiflora. Comparação

dos tempos de retenção de um dos produtos marcados isotopicamente

coincide com o elagitanino telimagrandina II, iniciando-se uma metodologia

para o estudo de enzimas envolvidas na formação dos elagitaninos. Em 2003,

Niemtz[96] continuando com seus estudos sobre a biossíntese dos elagitaninos

isola a fenol oxidase, tal enzima depende de O2, responsável pela ligação entre

as unidades de ácido gálico sendo, conseqüentemente, a enzima responsável

pela formação da telimagrandina II (figura 13) a partir da pentagaloilglicose

(figura 8).

Figura 13: Telimagrandina II

Os Taninos Condensados:

Proantocianidinas, como também são conhecidos os taninos

condensados, são formados a partir de estruturas básicas[26] como a catequina,

epicatequina, galogatequina e epigalogatequina (figura 14). Estes compostos

são resistentes à reação de hidrólise, porém são sujeitos à clivagem em meio

oxidativo dando origem às antocianidinas.


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26

Figura 14: Subunidades dos taninos complexos

Uma das propriedades[1] das catequinas é a de converter-se em

polímeros e oligômeros, através da ação de ácidos ou enzimas.

Biossintéticamente os taninos condensados são formados por sucessivas

reações de condensação, chegando a um grau que varia de dois a até

cinqüenta.

A diversidade estrutural (figura 15) pode variar no padrão de

hidroxilação, estereoquímica dos centros quirais e o local da ligação

interflavana. As proantocianidinas dímeras e trímeras são sub-classificadas

recebendo a denominação de proantocianidinas B e proantocianidinas C,

respectivamente. As diferentes variações das proantocianidinas B e C resultam

da variação da ligação interflavana, onde o carbono 4 de uma molécula de 3-

flavanol se liga com o carbono 6 ou 8 de outra unidade flavanol.

Proantocianidinas do tipo A são as espécies que possuem uma ligação

adicional tipo éter entre unidades de flavanol.


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Figura 15: Exemplos de taninos complexos. A: Proant ocianidina tipo B 4-6, B:

Proantocianidinas tipo B 4-8, C: Proantocianidina t ipo C e D: Proantocianidina tipo A.

A maior parte dos taninos[1,26] encontrados no vinho tinto são taninos

condensados que estão intimamente ligados ao processo de produção de

vinho, devido a numerosas reações com proteínas. Também durante o

processo de produção do vinho ocorre a formação de taninos complexos

através da reação de adição de monômeros de taninos condensados no

carbono 1 da unidade glicosídica de elagitaninos.

Taninos Complexos.

Também conhecidos como flavano- elagitaninos, os taninos complexos

recebem tal nome devido à resposta positiva para testes colorimétricos

característicos de taninos hidrolisáveis e também a testes de taninos

condensados[25].

Os flavano-elagitaninos são constituídos por uma unidade de tanino

hidrolisável e uma unidade de tanino condensado. A porção hidrolisável liga-se

à unidade de tanino condensado (flavanol) através de uma ligação carbono-

carbono entre o carbono C1 da glicose de cadeia aberta e carbono 6 ou 8 do

anel da unidade de flavanol (figura 16).


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Figura 16: Exemplo das Acutissiminas A e B, elagita ninos C-glicosilados

1.3. Considerações sobre a síntese de taninos. Um dos principais desafios no que se refere à síntese de elagitaninos é

a formação da ligação entre as unidades de ácido gálico respeitando a estéreo-

química de seus análogos produzidos biossintéticamente. No caso de

elagitaninos contendo um núcleo de glicose na conformação 4C1, têm-se a

formação de atropoisômeros entre as unidades de ácido gálico que se

apresentam exclusivamente na conformação (S). Apesar dos elagitaninos

serem objeto de estudo há varias décadas, apenas nos anos 90 foram

publicados trabalhos relatando metodologias sintéticas no que se refere à

reação de acoplamento biarílico, conseqüentemente, formação da porção

HHDP e sínteses totais[86, 85, 17, 87, 88].

Em 1993, Feldman et al[34]. publicou uma metodologia de acoplamento

biarílico oxidativo (figura 17) originando espécies HHDP com estéreo-química

correta, utilizando como agente oxidante Pb(OAc)4. A utilização de Pb(OAc)4 foi

previamente descrita[95] como um oxidante de compostos fenólicos, que no

entanto demonstrou ser muito bem sucedida nas reações de acoplamento

biarílico envolvidos na síntese de elagitaninos. A metodologia proposta por

Feldman et al empregando Pb(OAc)4 rendeu anos mais tarde a síntese total

dos elagitaninos monoméricos: Punicalagina[86], Telimagrandina I[85] e sangüina

H-5[17].


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Figura 17: Reação de acoplamento biarílico utilizan do Pb(OAc) 4

Outras metodologias sintéticas foram relatadas por Lipshutz et al [87]

(esquema 4) utilizando como precursores moléculas de metil galato

halogenadas, ligadas a um suporte quiral, conferindo a estereo-química correta

e como agente oxidante Li2CuCN. Após a reação de acoplamento biarílico o

suporte quiral é liberado e a unidade HHDP e ligada à molécula de glicose.

. Esquema 4:Rota sintética da telimagrandina II empre gando CuCN


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Em 1999, Khanbabaee e Lötzerich[88] publicaram um estudo sobre a

síntese de elagitaninos de cadeia aberta derivados de ácido glucônico. A

metodologia descrita (esquema 5) está baseada na oxidação do carbono 1 do

anel de glicose, utilizando para este fim o reagente PDC. A oxidação do anel de

glicose leva a formação de uma lactona que devido ao alto grau de tensão,

proporcionada pelos diversos substituintes, sofre fácil hidrólise e conseqüente

abertura do anel em meio ácido.

Esquema 5:Rota sintética proposta por Khanbabaee et al. de um precursor de

Lagerstanino C.

Feldman[89], continuando com seu trabalho sintético sobre elagitaninos,

publica em 1999 a síntese total do elagitanino dímérico coriariína A (figura 10).

Tal trabalho merece destaque devido à metodologia apresentada (esquema

6,7): a formação de uma ligação O-C entre duas unidades galoila, ou seja, a

formação de uma ligação entre a hidroxila fenólica de um grupo galoila e um

carbono do anel aromático de outra unidade galoila. Tal metodologia foi


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inicialmente estudada por Feldman e Quideau, basicamente consiste na

oxidação das hidroxilas fenólicas a ortoquinonas, seguida de uma reação de

dimerização utilizando ácido Lewis B(OAc)3.

Esquema 6: Reação de dimerização do ácido gálico re alizada for Feldman e Quideau.

Após a obtenção dos dímeros C e D, a eliminação da ligação β-fenóxido

através do tratamento com AcOH/AcO-Na e posterior redução Na2S2O4, origina

os compostos desidrodigaloil desejados.

Esquema 7: Continuação


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Em 2004, a síntese de elagitaninos na conformação menos estável 1C4,

foi reportada por Ikeda et al[90]. Em seu trabalho Ikeda apresentou a síntese

total (esquema 8) da corilagina baseada em uma diferente metodologia de

acoplamento biarílico e posterior abertura e fechamento do anel de glicose.

Esquema 8: Rota sintética da corilagina, elagitanin o na conformação 1C4. 1

1 G*=ácido 2-iodo-3,4,5-trimetoxibenzóico, PMB**=para-metoxibenzil, G1***=Cloreto de 3,4,5 trimetoxibenzoila


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2. Objetivos


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2. Objetivos

Este projeto tem como objetivo principal o estudo de uma rota viável

para a síntese da (-)-vescalina. Tais estudos representam uma contribuição ao

desenvolvimento da metodologia sintética de polifenóis biologicamente ativos,

substâncias que têm demonstrando enorme empregabilidade na área

farmacológica.

OH

O

HO

O

OH

O

HO

HOHO

HOOH

OH

OO

HOOH

OH

O

Figura 18: Estrutura da Vescalina

O elagitanino vescalina foi isolado e estruturalmente elucidado por

Mayer et al.[91,92]. Mais recentemente um estudo sobre atividade biológica de

elagitaninos C-glicosilados provou a capacidade da vescalina de inibir a

topoisomerase II[93], enzima que desempenha importante papel no processo de

replicação e transcrição de DNA. A topoisomerase II[94] é uma enzima alvo no

desenvolvimento de quimioterápicos, capazes de danificar o DNA de células

cancerosas.

O esquema 9 representa a rota sintética planejada:


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Esquema 9: Rota Sintética Proposta


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3. Resultados e Discussão


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3. Resultados e Discussão

Na parte inicial do trabalho foi realizado o procedimento de inclusão de

grupos protetores na unidade glicosídica de acordo com o esquema 10[5].

A partir da D-glicose é realizada a síntese do doador glicosídico 2,3,4,5-

O- acetil- 1-Bromo α-D-glicopiranosídeo (composto 1).

33% HBr/AcOH

(Ac)2O

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH H

OAcO

H

HO

HHO

H

OHOHH H

OH

1 Figura 19: Reação de formação da 2,3,4,6-O-acetil- α-glucopiranosídeo.

O procedimento realizado para a preparação do doador glicosídico foi

realizado da seguinte maneira: a uma suspensão de D-glicose em anidrido

acético (aprox. 1 g em 5 ml) foi adicionado 1 ml de solução de 33% HBr/AcOH.

Após aproximadamente 1 hora, completa-se a processo de acetilação e toda a

glicose solubiliza-se, após este período á adicionado um volume de 5 mL de

solução 33% HBr/AcOH. Ao final de 4 horas, após a verificação do consumo de

todo o material de partida por TLC a reação foi interrompida e rota-evaporado o

solvente. Através da análise de RMN pode-se comprovar a acetilação total da

glicose, mas não a inserção de bromo no carbono anomérico.

Numa segunda tentativa foi adicionado 1mol equivalente de H2O que,

segundo literatura[23], atua como catalisador na reação. O procedimento foi

executado como descrito no parágrafo anterior com a adição de 1 mol

equivalente de água. Após um período de 3,5 horas foi rota-evaporado o

solvente, sem necessidade de qualquer neutralização prévia, e obtido o

O

OHHOHOHO

O

OHHOHOHO

SPhO

OAcAcOO SPh

OPh O

OHHOO SPh

OPh

OH

H O

OAcAcOAcOAcO

SPh33% HBr/AcOH

(Ac)2O

PhSH/1M Na2CO3

NaOMe PhC(Br)2/(Ac)2O NaOMe

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH H

OAc

Esquema 10: Rota sintética de proteção da D-glicose


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composto 2,3,4,6 – tetra-O- acetil-1- α-bromo -D-glicopiranosideo, com

rendimento de 88%, comprovado através de analise de RMN de hidrogênio e

carbono 13 e comparado com dados da literatura[23]. A hidratação do meio

reacional contribui com o aumento da velocidade da reação, sem detrimento do

rendimento, devido à capacidade de tornar mais ácido o meio, portanto

catalisando assim a reação de acetilação e aumento da quantidade de HBr livre

no meio.

Os tioglicosídeos são amplamente usados em reações de síntese

envolvendo carboidratos, pois funcionam muito bem como grupo protetor

ortogonal da posição anomérica, ou seja, são grupos protetores que reagem

sob condições altamente específicas, não interferindo nas demais reações de

proteção e desproteção dos diferentes sítios da molécula de açúcar.

Primeiramente o reagente tiofenol, PhSH, foi sintetizado a partir da

clivagem redutiva do dissulfeto de difenila, Ph-S-S-Ph, com o agente redutor

LiAlH4. Após 1,5 hora de reação todo reagente de partida foi consumido

produzindo quantitativamente PhSH. Para análise qualitativa, efetuou-se

análise de infravermelho na busca de estiramento típico de mercaptanas,

banda S-H. O espectro de infravermelho mostrou uma banda em 2568 cm-1

evidenciando a presença do tiofenol.

A preparação do composto Fenil -2,3,4,6- O- acetil-1-tio-β-D-

glicopiranosídeo foi realizada a partir do composto 1. Este foi submetido a

reação com tiofenol em AcOEt e sol. aquosa 1M de Na2CO3 utilizando

catalisador de transferência de fase, Bu4NHSO4. O produto da reação foi

extraído e cristalizado com EtOH absoluto. Obteve-se o composto Fenil 2,3,4,6-

tetra-O-acetil-1-tio-D-glucopiranose, composto 2, com rendimento de 82%.

Após a evaporação do solvente foi comum a presença de resíduo de tiofenol.

A purificação com coluna de sílica utilizando eluente AcOEt e hexano

mostrou-se um método não eficaz pois parte do produto epimeriza-se durante a

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH H

OAc

O

H

AcO

H

AcO

H

HOAcH S

OAc

Ph

PhSH/1M Na2CO3

(Bu)4NHSO4

1 2Figura 20: Reação de formação da Fenil -2,3,4,6- O- acetil -1-tio -β-D-glicopiranosídeo .


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eluição, portanto preferiu-se a lavagem do composto com hexano a frio devido

à baixa solubilidade do composto 2 e a alta solubilidade do PhSH em hexano.

A mudança da conformação α do composto 1 para conformação β do

composto 2 pode ser atribuída a fatores decorrentes do mecanismo da reação

e substituintes da posição 2 do anel piranosídico, no caso o grupo acetil. A

ligação glicosídica é formada através da substituição nucleófila de um grupo

abandonador, no caso o bromo, por um aceptor glicosídico no caso tiofenol.

Após a liberação do átomo de bromo há a formação de um intermediário

catiônico na posição 1, o qual é estabilizado pela carbonila da posição 2

deixando a posição axial impedida, favorecendo o ataque pela face β.

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH H

OAc

-Br

OH

AcO

H

AcO

H

OHH

OAc

O

PhSH OH

AcO

H

AcO

H

HOAcH S

OAc

Ph

Figura 21: Estabilização do cátion pela carbonila.

Para a próxima etapa o composto 2 foi submetido a uma reação de

trans-esterificação empregando NaOMe em MeOH anidro. Após um período de

15 min. a solução foi então extraída e neutralizada através de uma coluna de

aproximadamente 5 ml de resina de troca iônica, DOWEX X8 50W H+ (200-400

mesh). Através do espectro de RMN foi comprovado sucesso na obtenção do

composto 3 ( fenil1-tio-β-D-glicopiranosídeo) com 96 % de rendimento.

OH

AcO

H

AcO

H

HOAcH S

OAc

Ph

2

NaOMe

MeOH

OH

HO

H

HO

H

HOHH S

OH

Ph

3

Figura 22: Reação de formação da fenil 1-tio -β-D-glicopiranosídeo .


Página 42

Na próxima etapa o composto 3 foi diluído em piridina anidra, utilizando-

se do composto α, α- dibromotolueno efetuou-se a reação de proteção

regiosseletiva das hidroxilas das posições C 4 e C 6 no anel glicosídico. Após o

período de 2 horas sob agitação e refluxo a 140 ºC foi adicionado uma alíquota

de anidrido acético a fim de acetilar momentaneamente as posições 2 e 3 que

são posteriormente retiradas originando o composto 5 (figura 23). A acetilação

das hidroxilas 2 e 3 aumenta a solubilidade em AcOEt (solvente utilizado no

processo de extração), portanto minimiza perdas durante o procedimento de

neutralização e lavagem da fase orgânica. Após purificação em coluna

cromatográfica (6:4 hexano/AcOEt) o composto fenil 2,3-O-acetil-4,6-O-

benzilideno-1-tio-β- D-glicopiranosideo (composto 4) foi obtido com rendimento

de 65%.

Figura 23: Reação de formação da fenil 2,3- O-acetil-4,6- O-benzilideno-1-tio- β-D-glicopiranosideo.

Finalizando o procedimento de proteção da glicose o composto 4 foi

submetido novamente ao ataque com NaOMe. Procedendo-se da mesma

maneira referente à preparação do composto 3, resultando no composto fenil-

4,6-O- benzilideno-1-tio-β-D-glicopiranosídeo (composto 5). O rendimento

obtido nesta etapa foi de 95%.

OH

O

H

AcO

H

HOAcH S

O

OH

O

H

HO

H

HOHH S

O

MeOH

NaOMe

4 5

Figura 24: Reação de formação da fenil 4,6- O- benzilideno-1-tio- β-D-glicopiranosideo.

O

H

HO

H

HO

H

HOHH S

OH

PhC(Br)2/ (Ac)2O

Piridina

OH

O

H

AcO

H

HOAcH S

O

3 4


Página 43

Após completo o procedimento de proteção da glicose partiu-se para

uma segunda etapa onde o objetivo foi a proteção das hidroxilas fenólicas do

metil galato conforme esquema 11[34].

Partindo do éster galato de metila e Ph2C(Cl)2 (diclorodifenilmetano),

ambos foram aquecidos a 180 ºC durante 10 min em reação sem solvente. O

produto proveniente do aquecimento foi diluído em benzeno e cristalizado

adicionando-se hexano. Após um período de 12 horas o produto, na forma de

sólido branco, foi filtrado e rotaevaporado o excesso de solvente. Obteve-se o

composto, metil- 3- hidroxi-difenilmetileno-4,5-dioxi-benzoato produto 6 com

79% de rendimento.

Diversas reações sem solventes são realizadas em microondas o que

nos levou a realizar tentativas de adaptar o procedimento para realização em

microondas. Uma tentativa bem sucedida foi realizada e o composto 6 foi

sintetizado utilizando equipamento de microondas CEM® mod. Discover

System, com parâmetros fixados em: temperatura 150 ºC, potencia 100 W e

tempo 5 min. O rendimento obtido foi de 81%.

O O

OO

OH

O O

HOOH

OH

(Ph)2C(Cl)2/180°C LiOH/ refluxo

O OH

OO

OH

O OH

OO

OH

TBDMSiCl(Et)3N

DMF

O O

OO

O

MeOH

Si

Si O OH

OO

O Si

AcOHH2O

THF

Esquema 11: Etapas de p roteção do ácido gálico.


Página 44

O éster 6 foi submetido à hidrólise utilizando-se solução aquosa 2M de

LiOH e metanol, a uma temperatura de refluxo de aproximadamente 100º C

durante 1 hora. Após decorrido o tempo de reação, a solução foi diluída em

acetato de etila, lavada com solução 1M de H3PO4 e posteriormente água.

Após rotaevaporado o solvente o extrato bruto foi purificado em coluna

cromatográfica (6:4 Hexano/ AcOEt). Obteve-se o rendimento de 83 % para o

composto ácido 3- hidroxi-difenilmetileno-4,5-dioxi-benzóico (composto 7).

Para a proteção das hidroxilas ácidas e fenólicas do composto 7 utilizou-

se TBDMSiCl (cloreto de tertbutildimetilsilil) em solução com DMF, empregando

como base de Brönsted (Et)3N (trietilamina). A solução foi agitada à

temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 12 horas. Após decorrido o

período a reação foi neutralizada com solução 1M de H3PO4, diluída em éter e

O O

OO

OH

O O

HOOH

OH

(Ph)2C(Cl)2/180°C

6

Figura 25: Formação composto 6

O O

OO

OH

LiOH/ refluxo

O OH

OO

OH

MeOH

6 7Figura 26: Reação de hidrólise originando o composto 7


Página 45

lavada com sol. saturada de NaCl. O solvente foi rotaevaporado obtendo o

intermediário 8. A hidrólise ácida do silil éster foi realizada utilizando solução de

THF, AcOH, H2O em proporção 3:1:1, obtendo o composto 9 ( ácido 3 t-

butildimetilsiloxi-4,5 difenilmetilenodioxi-benzóico) na forma ácida e com a

hidroxila fenólica protegida. O rendimento sobre as duas etapas foi de 71%.

Figura 27: Reação de proteção das hidroxilas por TB DMSi e mecanismo de hidrólise do silil éster.

Prosseguindo com a rota sintética, o composto 9 e o composto 5 foram

submetidos a uma reação de esterificação[17] utilizando DCC (diciclo-

hexilcarbodiimida) e DMAP, DMAP.HCl (dimetil amino piridina e cloridrato de

dimetilamino piridina). A ativação da carbonila por DCC e o uso de DMAP como

catalisador fornece um método sob condições brandas para reações de

condensação entre ácidos e alcoóis[98,99,100]. Tal método é amplamente usado

na síntese de elagitaninos[17,20,34,87,88] em etapas de formação da ligação éster

entre moléculas de ácido gálico e glicose. O mecanismo de atuação do DCC

combinado com DMAP está ilustrado no esquema a seguir.


Página 46

2

Esquema 12: Mecanismo de reação de esterificação em pregando DCC e DMAP

Contrariando as expectativas a reação entre o produto 5 e 9 não se

concretizou. Um dos fatores para um possível impedimento para a realização

da reação, seria a baixa solubilidade do produto 5 em CH2Cl2.

Tentativas de promover a reação em refluxo foram efetuadas, mas não

se obteve sucesso. Buscando outros solventes que solubilizem

apropriadamente o composto 5 utilizou-se DMF, em condições idênticas à

reação com CH2Cl2. Após 3 dias de agitação não houve sinal da formação do

éster. Testes utilizando THF foram realizados, mas também não se obteve

sucesso. A hipótese de baixa solubilidade é, portanto, descartada. Devido a

2 DCU= Diciclohexil uréia

O

OHHOO

SH

OPh+

COOH

O

O

O

PhPh

DCC/DMAP/DMAP.HClCH2Cl2X

O

OOO SPhOPh

O

OO

O

O

O

O

PhPh Ph

Ph5 9

OSi Si Si

Figura 28: Reação hipotética entre composto 5 e 9.


Página 47

várias tentativas de promover a reação de esterificação com o grupo tiofenólico

protegendo o carbono 1 da glicose, abandonou-se o uso deste grupo protetor e

buscamos na literatura[27,28] outros grupos protetores que são mais adequados

na síntese de elagitaninos.

Conseqüentemente houve a necessidade de reformular a rota sintética.

Dentre os grupos protetores que poderiam ser utilizados no lugar do tiofenol

destaca-se o orto-nitrobenzil[28] (esquema 13), pois este apresenta fácil

remoção através de reação fotoquímica em comprimento de 300 nm e o grupo

trimetilsilil-etil[27] (esquema 14) pode ser clivado utilizando ácido

trifluoroacético[101].

Esquema 13: Rota sintética empregando orto-nitro be nzil

Com a possibilidade de trabalhar com os dois grupos protetores, foram

elaboradas duas rotas distintas e testes foram conduzidos para verificar a

viabilidade de utilização dos grupos protetores. Fatores como disponibilidade

de reagentes, rendimento e complexidade das reações foram levados em

conta.


Página 48

Esquema 14: Rota sintética empregando trimetilsilil -etil

Os estudos iniciaram a partir da rota proposta no esquema 13. Para

realizar a reação de glicosilação utilizando orto –nitrobenzil álcool foi realizada

a redução do orto-nitrobenzaldeído utilizando NaBH4 em THF e quantidades

catalíticas de H2O[29]. Após cinco minutos de reação obteve-se com sucesso o

álcool orto-nitrobenzílico com rendimento de 95 %.

O H

NO2NaBH4 H2O cat

THF 95%

HO

NO2

Figura 29: Reação de redução do orto -nitro benzaldeído


Página 49

Para a glicosilação empregando o orto-nitro benzil como aceptor

glicosídico, utiliza-se segundo literatura[28] o reagente AgClO4 em uma reação

empregando método de glicosilação koenings -knorr.

Devido à indisponibilidade deste reagente procurou-se métodos

alternativos para a síntese. Baseado em trabalho publicado[30] que descreve

reações de proteção de carboidratos promovidas por ultra-som, foi decidido

efetuar testes empregando BF3.Et2O para a preparação da 1-nitrobenzil-

glicopiranosídeo. A reação foi conduzida a partir do doador glicosídico tetra-O-

acetil 1- α bromo-D- glicopiranosídeo (composto 1 ) e álcool orto-nitrobenzílico

com 1 eq. mol de BF3.Et2O. Após 5 minutos de reação sob ultra-som à

temperatura ambiente obteve-se 2,3,4,6-O-acetil-1-O-nitrobenzil-α-D-

glicopiranosídeo (composto 10) com 81% de rendimento.

A reação entre o composto 1 e álcool orto-nitro benzílico realizada sob

as condições descritas no parágrafo anterior resultou no produto 10 em

conformação exclusivamente α. Em contrapartida o produto desejado era a sua

correspondente conformação β. Os fatores que levaram o produto á exclusiva

conformação α (alfa) podem ser entendidos como um conjunto de condições

que direcionam a reação de glicosilação para uma conformação ou outra. Tais

fatores podem ser repulsão estéreo-eletronica, mecanismo de substituição[102],

efeitos de solvente[103] e grupamentos vizinhos adjacentes.

A influencia dos grupos vizinhos frente a estéreo-seletividade das

reações de glicosilação pode ser explicada pela capacidade de alguns

substituintes têm de estabilizar o intermediário iônico formado após a saída do

grupo abandonador, tornado assim uma das faces impedidas, α ou β.

Conseqüentemente o ataque nucleófilo realizado pelo aceptor glicosídico é

oposto à face impedida. A assistência anquimérica (figura 30) promovida pelo

grupo 2- acetoxi estabiliza energeticamente o intermediário oxocarbonico,

devido à deslocalização da carga positiva entre dois átomos de oxigênio o que

BF3.Et2O (ultra-som)

CH2Cl2 81%

HO

NO2+

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH H

OAc

10

OH

AcO

H

AcO

H

OOAc

H H

OAc

NO2

Figura 30: Reação de formação 2,3,4,6, -O-acetil -1-O-nitrobenzil -α-D-glicopiranosideo


Página 50

é uma situação mais energeticamente favorável do que um carbocátion

secundário[104].

ORO

ROO

OR

L

O

AtivadorO

RORO

O

OR

O

R1OH

ORO

ROO

OR

O

OR1H

ORO

ROO

OR

O

ORO

ROO

OR

O

Figura 31:Estabilização promovida por substituinte adjacente

O efeito anomérico pode ser entendido como um efeito estéreo-

eletrônico que descreve a tendência de um substituinte adjacente ao

heteroátomo preferir uma orientação axial ao invés da equatorial.

Uma explicação para este efeito foi formulada por J. T.Edwardl[110], o

qual afirma que os dipolos alinhados dos heteroátomos causem repulsão entre

estes (figura 31) quando estes se encontram na posição β (equatorial). Porém

quando os dipolos se encontram na posição α (axial) a repulsão entre os

dipolos se anula, tornando-os mais estáveis.

Outra explicação bastante aceita[104,105] é a de estabilização eletrônica

(hiperconjugação) entre os pares de elétrons não compartilhados do oxigênio

do anel pirano e o orbital antiligante da ligação axial ( ) (figura 32). A

sobreposição é eficiente é apenas na posição axial. É importante salientar que

O

H

RO

H

RO

H

HORH O

OR

O

H

RO

H

RO

H

OORH H

OR

R

R

Figura 32: Equilibrio termodinâmico entre conformações α e β.


Página 51

a magnitude do efeito anomérico depende do substituinte ligado ao carbono

anomérico, dos substituintes ligados ao anel e até mesmo do solvente.

A utilização de BF3.Et2O como promotor da reação de glicosilação,

utilizando como doador glicosídico o composto 2,3,4,6-O-acetil-1-bromo-α-D-

glicopiranosídeo, tem como mecanismo de ação o ataque eletrófilo ao grupo

abandonador (átomo de Bromo), enfraquecendo a ligação C-Br do anel

piranosídico tornando-o suscetível a uma reação de substituição Sn2 (figura

33). A obtenção do composto 10, na forma exclusiva α, pode ser explicada pela

ausência da assistência do grupo substituinte vizinho, o que implica dizer que

temos a predominância do efeito anomérico, que se caracteriza pela

predominância da conformação α.

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH H

OAc

BF

F F

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH

H

OAc

BF

F F

HO

NO2

OH

AcO

H

AcO

H

BrOAcH

H

OAc

BF

F F

HO

NO2

BF3.Et2OHBr

OH

AcO

H

AcO

H

OOAcH H

OAc

NO2

Figura 34:Reação de glicosilação utilzando BF 3.Et2O como agente promotor

ORO

ROOR

O

OR

ORO

RO

OOR

OR

R

RFigura 33: Estabilização por hiperconjugação do confôrmero α


Página 52

Diante de tais resultados foi decidido realizar testes empregando como

protetor glicosídico 2-trimetilsilila conforme elaborado na rota sintética

alternativa do esquema 14.

A reação de glicosilação foi realizada[31] apartir do 2-trimetilsilil etanol,

que foi sintetizado a partir de redução do α trimetilsilacetato de etila (composto

11). O composto 11 por sua vez foi sintetizado a partir de uma reação com

bromoacetato de etila e clorotrimetilsilano, empregando Zn metálico em

solução de benzeno e éter, sob refluxo, com rendimento de 68%. Tal reação é

uma variação da reação de Reformatsky que consiste basicamente na

condensação de aldeídos ou cetonas com α-halo ésteres através da formação

de um intermediário complexo organozinco.

Obtido o composto 11 este foi submetido a redução com LiAlH4, em éter

previamente tratado. Após tempo de 2,5 horas foi obtido o composto, 2-

trimetilsilil etanol com rendimento de 92%. Vale observar a resistência do grupo

de trimetilsilil frente a agentes redutores fortes como LiAlH4.

Tendo em mãos o 2-Trimetilsilil etanol (composto 12) efetuou-se a

reação a reação de glicosilação utilizando também para este procedimento o

doador glicosídico 2,3,4,6-O- acetil 1- bromo- α –D – glicopiranosídeo

(composto 1). Foram utilizados como agentes promotores óxido de mercúrio

(HgO) combinado com catalisador (HgBr2). Este método é uma das variações

do método Koenings-Knorr[105] o qual é um método tradicional de glicosilação

que utiliza como agentes promotores sais de metais de transição, como Ag e

Hg. Alguns sais empregados neste tipo de reação são: AgTf[106], AgCO3,

AgClO4[28], HgO/HgBr2

[27,108], Hg(CN)2[107,27]. A reação foi conduzida segundo

Br

O

O Si Cl+Zn / refluxo

Benzeno/Éter 69%

Si

O

O11

Éter/ 92%Si

O

OLiAlH4 Si

OH

12

Figura 35: Reação de formação do 2 -trimetilsilil acetato de etila

Figura 36: Redução do composto 11 formando 2 -trimetilsilil etanol


Página 53

métodos descritos na literatura[27], HgO com quantidades catalíticas de HgBr2

em CHCl3 previamente tratado. No caso do emprego de CHCl3 o tempo

reacional total foi de 48 horas, utilizando CH2Cl2 o tempo de reação diminuiu

para 24 horas Após purificação através de cromatográfica em coluna com a

proporção da fase móvel 1:1 AcOEt/Hexano foi obtido o composto 13 (2,3,4,6-

O-acetil-1-O-(2-trimetilsilil etil) -β-D-glicopiranosídeo). O rendimento da reação

foi de 42% deixando ainda espaço para testes empregando outros reagentes

que possibilitem o aumento do rendimento. Dentre outros reagentes descritos

na literatura[32,33] destaca-se AgO3SCF3 (triflato de prata).

Continuando com o protocolo, os grupos acetilas foram clivados

utilizando solução 1M de NaOMe em metanol anidro. Após 2 horas de tempo

reacional o NaOMe é neutralizado através de uma coluna de 5 mL contendo

resina de troca iônica DOWEX X8 50W H+ (200-400 mesh). O rendimento da

reação foi de 89% obtendo o composto 14 (2-trimetilsilil etil -β-D-

glicopiranosídeo).

OH

AcO

H

AcO

H

HOAcH

OAc

O Si

NaOMe

MeOH

OH

HO

H

HO

H

HOHH

OH

O Si

Figura 38:Reação de transesterificação utilizando d o composto 14

Na seguinte etapa o composto 14 foi submetido a uma reação de

formação de benzilideno com a finalidade de proteger as hidroxilas C 4 e C 6

do anel piranosídico. O procedimento foi realizado utilizando benzaldeído

dimetil acetal em THF. Quantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfônico

foram adicionadas à reação (0,06 mol eq mol de composto 14). Após o período

de 24 horas notou-se a formação de produto através de TLC (8:1

CHCl3/AcOEt). O solvente foi rotaevaporado e resíduo impuro foi submetido ao

SiOH O

H

AcO

H

AcO

H

HOAcH Br

OAc

+ OH

AcO

H

AcO

H

HOAcH

OAc

O Si

HgO/HgBr2

CH2Cl2 40%

Figura 37: Reação de glicosilação emprgando HgO/HgBr2 como p romotor


Página 54

processo de purificação utilizando cromatografia em coluna (SiO2). Durante a

eluição do produto ocorreu a sua degradação no interior da coluna . Tentativas

de utilizar a neutralização da sílica adicionando 1% V/V de Et3N foram

realizadas, mas não tiveram efeito positivo. Outros métodos cromatográficos

foram testados, como cromatografia preparativa, porém também não se obteve

sucesso.


Página 55

4. Considerações Finais


Página 56

4. Considerações Finais. A rota sintética proposta mostrou inúmeros desafios dentre os quais a escolhe do aceptor glicosídico,com a ortogonalidade adequada, ainda permanece em questão. Este é um problema delicado, pois como o produto natural é derivado de uma molécula de glicose de cadeia aberta o grupo que permanece ligado ao carbono 1 da glicose deverá ter a labilidade correta para ser retirado sem afetar os demais grupos ligados á molécula de glicose. Temos ainda como ressalva que as funções ésteres ligadas ao anel piranosídico apresentam também uma alta labilidade quando expostas a condições extremas. A utilização de fenil tioglicosídeos foi de uma decepcionante surpresa, pois este não se mostrou adequado quando submetido a reações de condensação utilizando DCC e DMAP. Porém um estudo futuro poderá ser realizado utilizando fenil tioglicosídeos, atuando como um doador glicosídico temporário. Os fenil tioglicosídeos são sensíveis á NBS e reações de glicosilação utilizando NBS como promotor em condições brandas já foram descritas. Uma reação de glicosilação utilizando entre trimetil silil etanol e 4,6-O-benzilideno-2,3-O-β-D-glicopiranosídeo talvez resolvesse o problema de formação do benzilideno no composto 14.

O

H

AcO

H

AcO

H

HOAcH Br

OAc

O

H

AcO

H

AcO

H

HOAcH O

OAc

SiHgO/

(CH3)3SiOH

O

H

O

H

AcO

H

HOAcH S

O

NBS/O

H

AcO

H

AcO

H

HOAcH O

OAc

Si

(CH3)3SiOH

Figura 39: Reações análogas de glicosilação.


Página 57

5. Parte Experimental


Página 58

5. Parte experimental.

Nesta seção, os compostos foram nomeados conforme recomendações

oficiais de International Union of Pure and Apllied Chemistry (IUPAC) para

nomenclatura de compostos orgânicos.

Para concentrar as soluções orgânicas foram utilizados evaporadores

rotatórios do tipo Buchler e Büchi, operando sob pressão reduzida de

aproximadamente 30 mmHg.

As análises por cromatografia em camada delgada foram realizadas

utilizando-se placas de sílica gel 60 da Merck®. As purificações por

cromatografia em coluna foram realizadas utilizando sílica gel 70-230 mesh da

Aldrich®.

Os pontos de fusão foram determinados em uma placa de aquecimento

segundo com um termômetro não aferido, instalado em microscópio modelo

Bristoline®.

Os solventes e reagentes foram convenientemente purificados conforme

métodos usuais[115].


Página 59

5.1- Preparação do composto 1 (2,3,4,5- O- acetil- 1-Bromo α-D-

glicopiranosídeo) .

Anidrido acético (5ml), foi adicionado a uma balão contendo glicose

(1,000 g 5,55 mmol) sob agitação. Em seguida adicionou-se solução 33% m/m

de HBr em AcOH (1 mL) e H2O (0,05 mL 2,77 mmol). A solução foi agitada até

a solubilização completa da glicose (cerca de 70 minutos). Em seguida, foi

adicionado uma nova alíquota da solução de HBr/AcOH 33% (5 mL),

mantendo-se agitação por 3 horas. A solução foi concentrada através de

coevaporação com tolueno. O resíduo sólido foi cristalizado com éter etílico

fornecendo 2,021 g, com 88% de rendimento.

Rendimento: 2,021 g (4,914 mmol) 88%

RMN 1H,500 MHz,CDCl3 δδδδ (ppm): 6,61 (d, 1H J=3,8 H 1), 5,56 (t 1H J=9,7 H3)

5,17 (t 1H J=9,9 H4), 4,84 (dd 1H J 1=6,0 J2=9,6 H2), 4,35 (dd 1H J 1=12,3

J2=4,1 H6) 4,31 (1H multipleto H 5) 4,13 (dd 1H J 1=10,9 J2=1,5 H6) 2,09-2,10-

2,06-2,04 (3H s CH3).

RMN 13C CDCl3 125 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 169,5-169,8-196,9-170,1 (CO), 87,0

(C1) 72,5 (C2) 71,0 (C3) 67,2 (C4), 61,0 (C6) 20,5-20,6-20,7-20,7 (CH3).


Página 60

5.2- Preparação do Tiofenol

Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de bissulfeto de fenila (0,831

g 3,80 mmol) em THF anidro (2,5 mL) foi adicionada gota a gota, através de um

funil de adição, a um balão de duas bocas de 50 mL, contendo LiAlH4 (0,12 g

3,15 mmol) em THF (5 mL), mantido sob agitação por uma hora. O excesso de

LiAlH4 foi destruído pela adição cuidadosa de H2O (3 mL) e em seguida o meio

foi acidificado pela adição de uma alíquota de 4 mL de solução 6M de HCl. A

mistura foi transferida para um funil de separação, adicionou-se éter etílico e as

fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter etílico (3x 15 mL).

As fases orgânicas foram cominadas, lavadas com água, solução saturada de

NaCl e secadas com MgSO4 anidro. O solvente foi eliminado em um

rotaevaporador fornecendo 0,821 g de tiofenol como um líquido incolor.

Rendimento: 0,821g ( 7,45 mmol) 98%

IV=2600 cm -1 SH


Página 61

5.3- Preparação do composto 2 (fenil -2,3,4,6- O- acetil-1-tio- β-D-

glicopiranosídeo).

A um balão de fundo redondo de 50 mL, contendo o composto 1 (0,3132

g, 0,761 mmol) foi adicionado uma solução uma solução de Bu4NHSO4 (0,025

g 0,710 mmol) em AcOEt (5 mL) e solução aquosa 1M de Na2CO3 (5 mL). A

mistura foi mantida sob agitação vigorosa por 30 minutos. Em seguida a

mistura foi transferida para um funil de separação, diluída adicionando-se 5 mL

de AcOEt e descartada a fase aquosa. A fase orgânica foi lavada com solução

1M de NaOH (5 mL), água e solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi

transferida para erlenmeyer e adicionado MgSO4 anidro. Após a filtragem da

solução, o solvente foi removido por rotaevaporação e o resíduo foi

recristalizado com EtOH absoluto. Composto 2 foi obtido na forma de cristais

brancos.


Ponto de Fusão: 131-132 ºC

RMN 1H,500 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm):5,30 (1H d J=10,0 H 1), 4,80 (1H t J=9,4

H2), 5,37 (1H J=9,4 H3), 4,90 (1H t J=9,1 H4), 4,18 (3H multipleto H 5 H6 H6 ),

2,3-2,3-2,0-1,9 (3H s CH3) 7,37 (2H t J=6,9 H arom ), 7,44 (1H t J=7,2 Harom ), 7,32

(2H t J=7,2 Harom ).

RMN 13C 125 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm): 84,1 (C1), 70,5 (C2), 74,8 (C3), 69,0

(C4) 75,1 (C5), 62,7 (C6), 127,5 129,0 130,0 132,0 (Carom ), 20,1-20,2-20,3-20,3

(CH3), 168,9-169,2-196,4-169,8 (CO).


Página 62

5.4- Preparação do composto 3 (fenil1-tio- β-D-glicopiranosídeo).

A uma suspensão do composto 2 (0,087 g 0,2 mmol) em metanol anidro

(1,5 mL) a uma temperatura de 0 ºC, foi adicionado uma solução 1M de

NaOMe em metanol anidro (0,5 mL). Após agitação durante 15 min a solução

homogênea foi eluída em uma pequena coluna (aproximadamente 1,5 cm

diâmetro) contendo uma camada de aproximadamente 4 mL de altura de

resina de troca iônica DOWEX X8 50W (H+ form 200-400 mesh). Após toda a

eluíção o composto 3 foi concentrado por rotaevaporação e cristalizado com

ajuda de hexano.


RMN 1H 500 MHz DMSO-D6 δδδδ (ppm): 4,60 (1H d J=9,7 H 1), 3,07 (1H - H2),

3,23 (1H – H3), 3,23 (1H – H4), 3,07 (1H – H5), 3,44 (1H ddd/ J= 6,0-6,0-12,0),

3,70 (ddd/ J=1,7-5,2-10,0 ), 7,46 (2H d/ J=7,2 H arom ), 7,30 (2H t/J= 7,5 Harom ),

7,22 (1H t/ J= 7,2 Harom ), 5,28-5,09-4,98 (1H d/ J=6,0 , 5,0 , 5,2 OH), 4,56 (1H

t/ J=5,7 OH).

RMN 13C 125 MHz DMSO-D6 δδδδ (ppm): 84,1 (C1) 70,5 (C2) 74,8 (C3) 69 (C4)

75,1 (C5) 62,7 (C6) 127,5 129,0 130,0 132,0 135,5 (Carom. )


Página 63

5.5- Preparação do composto 4 (fenil 2,3- O-acetil-4,6- O-benzilideno-1-tio-

β- D-glicopiranosideo).

A um balão de duas bocas equipado com condensador de refluxo

contendo o composto 3 (0,542 g 2,00 mmol) foi adicionado piridina anidra (8

mL) e α,α- dibromotolueno (0,27 mL 2,01 mmol). A solução foi mantida sobre

refluxo a uma temperatura de 140 ºC durante 2,5 horas. Após este período a

mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionada uma alíquota de

Ac2O (1 mL). A mistura foi agitada por 24 horas e concentrada através de

rotaevaporação. O resíduo foi diluído em AcOEt (10 mL) e lavado com água em

funil de separação. A fase orgânica foi separada, secada com a ajuda de

MgSO4 e concentrada através de rotaevaporação. O resíduo foi purificado

através de cromatografia em coluna (SiO2) (6:4 hexano/ AcOEt) fornecendo o

produto 4 na forma de sólido branco.


RMN 1H,500 MHz,CDCl3 δδδδ (ppm): 4,80 (1H d J=10,0 H 1), 5,01 (1H t J=10,0

H2) 5,34 (1H t J=9,4 H3), 3,66 (1H t J=9,4 H4), 3,57(1H ddd J= 4,7, 9,5 9,5 H 5),

3,79 (1H t J 1=9,8 H6), 4,40 (1H dd J 1= dd/ J=4,8 10,6 H 6), 5,65 (1H s Ph-CH),

7,45 (10 H multipleto H arom ), 2,02- 2,10 (3H s CH3).

RMN 13C 125 MHz CDCl3 δδδδ (ppm):86,6 (C1), 70,8 (C2), 72,9 (C3), 70,6(C4),

78,0 (C5), 68,4 (C6), 101,5 (Ph-CH), 126,1-128,2-128,4-129,0-129,2-133,0 (Ph-

C PH-S-), 20,8 (CH3), 199,5-170,0 (CO).


Página 64

5.1 Preparação do composto 5 (fenil- 4,6- O- benzilideno-1-tio- ββββ-D-

glicopiranosídeo)

Uma solução de 0,2 mL 1M NaOMe em MeOH foi adicionada

gradualmente em uma suspensão do composto 4 ( 1,024g 2,30 mmol) em de

MeOH anidro (15 mL) a 0ºC. A mistura foi mantida sob agitação por 3h. Em

seguida a solução foi neutralizada em uma coluna contendo camada de resina

de troca iônica DOWEX X8 50W (H+ form 200-400 mesh). Após toda a eluição

do composto, o solvente foi rotaevaporado e o resíduo foi cristalizado com

hexano fornecendo composto 5 na forma de sólido branco.

Rendimento : 0,788 g (2,188 mmol) 95%.

RMN 1H,500 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm): 4,90 (1H d J=9,8 H 1), 3,44 (1H t J=9,3

H2), 3,56(1H, H3), 3,56 (1H, H4), 3,23(1H ddd J= 4,7-9,5-9,5 H 5), 3,72 (1H t

J1=10,0 H6), 4,25 (1H dd J 1= dd/ J=4,9-10,0 H 6), 5,65 (1H s Ph-CH), 7,30-7,50

(10 H multipleto H arom ), 5,55 (1H d J=5,1 OH), 6,36(1H d J=6,3 OH).

RMN 13C 125 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm):88,2 (C1), 81,2 (C2), 75,2 (C3),

70,6(C4), 74,0, (C5), 68,7 (C6), 101,5 (Ph-CH), 127,2-127,7-128,8-129,6-129,8-

131,3, 134,7, 138,6 (Ph-C PH-S-).


Página 65

5.2 Preparação do composto 6 (metil- 3- hidroxi-dif enilmetileno-4,5-dioxi-

benzoato).

Em um balão de fundo redondo de 100 mL contendo galato de metila

(2,007 g 10, 890 mmol) foi adicionado α,α diclorodifeniltemtano ( 2,09ml 10,90

mmol). A mistura foi aquecida à temperatura de 180 ºC e mantida por 10

minutos. O sólido proveniente foi resfriado à temperatura ambiente e diluído

com uma alíquota de benzeno (20 mL). Após a diluição foi adicionado hexano

(20 mL) até que o produto comece a precipitar. A solução foi deixada em

descanso durante 12 horas. Posteriormente foi filtrado o sólido, realizado

lavagens com hexano (2x 10 mL) e rotaevaporado o resíduo de solvente. O

composto 6 foi obtido na forma de sólido branco.

Rendimento: 2,998g (8,612 mmol) 79%.


RMN 1H,500 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm): 3,18 (3H s CH 3), 7,06 (1H d J=1,5

H(ácido galico) ), 7,18(1H d J=1,5 H (ácido gálico) ), 7,53 (4H dd J=2,0 7,4 H (fenil orto) ),

7,45 (6H d H(fenil meta e para) ), 10,30 (1H s OH).

RMN 13C 125 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm):52,0 (OCH 3), 165,4 (CO), 123,8-101,2-

147,7-137,5-140,8-113,6 (C(ácido galico) ), 139,2-125,7-128,7-129,4 (CFenil ),

117,2(Ph2COO).


Página 66

5.3 Preparação composto 7 (ácido 3- hidroxi-difenil metileno-4,5-dioxi-

benzóico).

A um balão de duas bocas equipado com condensador de refluxo

contendo o composto 6 (1,120 g 3,215 mmol) foi adicionado 20 mL de MeOH.

Em seguida foi adicionado ao balão 7 mL de uma solução aquosa de LiOH

(0,09 g/mL). A mistura foi aquecida à temperatura de 100 ºC e agitada. Depois

de 1 hora de aquecimento a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e

diluída com AcOEt (20 mL). A mistura foi transferida a um funil de separação

onde foi lavada com solução 1M de H3PO4 (10 mL), água (10 mL) e solução

saturada de NaCl (10 mL). A fase orgânica foi então separada, secada com

ajuda de MgSO4 anidro e concentrada através de rotaevaporação. O produto

foi purificado através de coluna de sílica (SiO2) (6:4 hexano/AcOEt). O

composto 7 foi obtido na forma de pó branco.

Rendimento: 0,892 g (2,670 mmol) 83%.


RMN 1H, 300 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm): 7,01 (1H s H (ácido galico) ), 7,14(1H s

H(ácido gálico) ), 7,55-7,40 (10H H(fenil) ), 10,20 (1H s OH).

RMN 13C 75 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm):167,0 (CO), 125,5-101,8-148,1-137,6-

141,1-114,2 (C(ácido galico) ), 139,9-126,3-129,0-129,9 (CFenil ), 117,5 (Ph2COO).

IVmax= 3600-2580 1700-1683 cm -1


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5.4 Preparação composto 9 (ácido 3 t-butildimetilsi loxi-4,5

difenilmetilenodioxi-benzoico).

A um balão de 50 mL sob atmosfera de N2 contendo composto 7 (1,500

g 4,486 mmol), foi adicionado DMF (previamente destilado) (12 mL). A solução

foi resfriada a 0 ºC em seguida foi adicionado cloreto de tertibutildimetilsilil

(1,356 g 9 mmol) e trietilamina (0,2 mL). A solução ficou sob agitação durante

14 horas. Após este período foi adicionado à mistura uma alíquota de solução

1M de H3PO4 (8 mL) e em seguida transferiu-se a mistura para um funil de

separação. Foi adicionado à mistura éter etílico (30 mL) e separadas as fases.

A fase aquosa foi extraída com éter etílico (2x 10 mL). As fases orgânicas

foram reunidas e lavadas com H2O e solução saturada de NaCl. A solução foi

secada empregando MgSO4 anidro e em seguida rotaevaporado o solvente.

O resíduo impuro proveniente da reação anterior foi adicionado a uma

solução de THF, AcOH, H2O (na proporção de 1:3:1) (20 mL) sob agitação

durante 4 horas. Após o total consumo do material de partida, verificado por

TLC (1:1 AcOEt/ hexano), foi adicionado solução saturada de NaHCO3 (15 mL).

A mistura foi transferida para um funil de separação onde foi adicionado 10 mL

de H2O, em seguida foi adicionado AcOEt (30 mL) e separada a fase orgânica.

A fase aquosa foi extraída com 2 porções de acetato de etila (10 mL). As fases

orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de NaCl 2x e

rotaevaporado o solvente. A purificação foi realizada através de coluna

cromatográfica (SiO2) (1:1 AcOEt/hexano) obtendo o composto 9 (1,42 g na

forma de sólido branco.

Rendimento: 1,42 g (3,165 mmol) 71% (sobre duas etapas).


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Ponto deFusão: 210-211 ºC

RMN 1H, 300 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 7,01 (1H s H (ácido galico) ), 7,14(1H s H(ácido

gálico) ), 7,55-7,40 (10H H(fenil) ), 10,20 (1H s OH).

RMN 13C 75 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 118,3-104,4-139,8-123,1-142,1 119,3(C (ácido

galico) ), 138,6-126,2-128,3-129,3 (CFenil ), 148,6 (Ph2COO) -4,5 (SiCH2) 18,3

(C-(CH3)3) 25,5 (CH3)

5.5 Preparação orto-nitrobenzil álcool.

Em uma balão de fundo redondo de 50 mL contendo orto-

nitrobenzaldeido (0,106 g, 0,7 mmol) foi adicionado THF (3 mL) e H2O (0,05

mL). Em seguida foi adicionado NaBH4 (0,026 g, 0,7 mmol) e a mistura foi

agitada durante 5 minutos. Após este período foi adicionado mais uma alíquota

de H2O (2 mL) e a mistura foi agitada por mais 5 minutos. A mistura foi diluída

com CH2Cl2 (20 mL) e transferida para um funil de separação. A fase orgânica

foi separada e lavada com H2O (2x 10 mL) e secada utilizando MgSO4 anidro.

O solvente foi rotaevaporado originando orto-nitrobenzil álcool na forma de

cristais na cor amarelo pálido.

Rendimento: 0,102 (0,666 mmol) g 95%.

RMN 1H, 300 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 8,10 (1H d J=8,1 H (orto NO2) ), 7,73(1H t

J=7,3 H(meta NO2)), 7,67 (1 t J=7,3 H (para NO2)), 7,47 (1H t J=7,8 H (orto CH2OH) ), 5,00

(2H s CH2).


Página 69

RMN 13C 75 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm):136,8 (CNO 2), 125,0-129,9-134,4-148,1 (C-

H(aromático) ), 128,5 (C(aromático) -CH2OH), 61,9 (CH2OH).

5.6 Preparação composto 10 ( 2,3,4,6,-O-acetil-1- O-nitrobenzil- α-D-

glicopiranosideo) .

Em um balão de fundo redondo de 50 mL contendo 2,3,4,6 O-Acetil 1-α-

bromo-D glucopiranose (0,2 g 0,48 mmol) e orto-nitro benzilalcool (0,073 g 0,48

mmol) em 5 mL de CH2Cl2 foi adicionado 1 eq. mol de BF3.(Et)2O. Deixa-se a

solução em banho de ultra-som por aproximadamente 5 min. Adiciona-se 10

mL de CH2Cl2 e a solução é lavada com NaHCO3 saturado (3x). Extraída a fase

orgânica, seca-se com MgSO4 e em seguida rotaevaporado o solvente. O

produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa (6:4 hexano/

AcOEt).

Rendimento: 0,1825 g 81%.

RMN 1H,300 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm):3,60 (1H d J=3,9 H 1), 4,83 (1H dd J=4,1-10,1

H2), 5,54 (1H t J= 9,9 Hz H3), 5,15 (1H t J=9,9 H4), 4,30 (2H multipleto H 5, H6 ),

4,12 (1H d J=11,4 H6), 8,08 (1H d J=8,0 H (orto NO2) ), 7,66 (1H t J=7,8 H (meta

NO2)), 7,45 (1 t J=7,8 H (para NO2)), 7,45 (1H t J=7,8 H (orto CH2OH) ), 4,97 (2H s CH2).

.

RMN 13C 125 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 86,9 (C1), 70,9 (C2), 70,6 (C3), 67,6 (C4)

73,5 (C5), 61,4 (C6), 62,7 (CH2), 125,3-128,7-130,1-134,4-137,7-148,0 (Carom ),

21,0-20,9-20,9-20,8 (CH3), 170,9-170,2-170,1-169,9 (CO).


Página 70

5.7 Preparação composto 11 (2-trimetisilil acetato de etila).

Em um balão de três bocas 100 mL equipado com funil de adição e

condensador de refluxo com tubo secante contento CaCl2 foi adicionado

benzeno (recém destilado) (20 mL) e zinco finamente particulado (3,17g 50

mmol). Ao funil de adição foi adicionado 10 mL de benzeno, 10 mL de éter

anidro, cloreto de trimetilsilil (4, 35 g 40 mmol) e bromoacetato de etila (8,35 g

50 mmol). O sistema foi aquecido até um ponto de refluxo brando e o conteúdo

do funil de adição foi gotejado no interior do balão. O sistema foi agitado sob

refluxo por um período de 3 horas. Durante o gotejamento da solução do funil

de adição foram colocados alguns cristais de iodo. Decorridas as 3 horas de

aquecimento a solução foi resfriada em banho de gelo e adicionado 15 mL de

solução 1M de HCl. Após 10 minutos de agitação a mistura foi transferida para

um funil de adição e separada a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída com

éter etílico (2x 15 ml). As fases orgânicas foram reunidas e lavadas com HCl

1M (10 mL), NaHCO3 sat.(10 mL), água (10 mL) e secado com MgSO4 anidro.

O produto, composto 11 (líquido incolor), foi purificado em coluna

cromatográfica (SiO2) (95% hexano: 5% acetato de etila).

Rendimento : 3,95 g (24,642 mmol) 68%

RMN 1H, 300 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 0,00 (9H s/ H (Si-(CH3)3)), 1,90 (2H s/ H(Si-CH2-

CO)), 4,07 (2H q/ J=7,2 H (O-CH2)), 1,22 (3H t/ J=7,2 H (CH2-CH3)).

RMN 13C 75 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): -2,0(C (SiCH3)), 13,8 (C(CH3)) 26,3 (C(-Si-CH2CO)),

59,2 (C(O-CH2)) 173,0 (CO).


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5.8 Preparação composto 12 (2- trimetilsilil etanol ) .

Em um balão de duas bocas de 50 ml equipado com funil de adição,

sob atmosfera de N2, foi adicionado éter etílico anidro (15 mL) e LiAlH4 (0,12 g

3,157 mmol). Ao funil de adição foi adicionado éter anidro (10 mL) e o

composto 11 (0,545 g 3,401 mmol). O sistema foi resfriado à temperatura de 0

ºC e a solução contida no funil de adição foi adicionada no interior do balão

gota a gota. A mistura foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente.

Após o período de agitação o sistema foi colocado em banho de gelo e foi

adicionado H2O (1,5 mL) cuidadosamente através do funil de adição. Em

seguida foi adicionado à mistura 1,5 mL de solução 1M de hidróxido de sódio e

1,5 mL de H2O. A mistura foi diluída com éter etílico (20 mL) e transferida para

erlenmeyer e secada com MgSO4 anidro. A solução foi concentrada através de

rotaevaporação resultando no composto 12 (líquido incolor)

Rendimento : 0,37 g (3,128 mmol) 92%.

RMN 1H, 300 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 0 (9H s H (SiCH3)), 0,93 (2H t/ J=8,4

CH2Si(CH3)3 ), 3,70 (2H t/ J=8,5 OH-CH2).

RMN 13C 75 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): -2,1(C (SiCH3)), 21,4 (C(Si-CH2)), 59,4 (C(CH2-OH)).


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5.9 Preparação composto 13 (2,3,4,6- O-acetil-1- O-(2-trimetilsilil etil) - β-D-

glicopiranosídeo).

Em um balão de 50 mL, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado o

composto 1 (2,3,4,5-O- acetil- 1-Bromo α-D-glicopiranosídeo) (1,023 g 2,480

mmol), CH2Cl2 anidro (20 mL), composto 12 (2- trimetilsilil etanol) (0,29g 2,452

mmol), HgO ( 0,53 g 2,480 mol) e HgBr2 (0,05 g 0,138 mmol). O balão foi

protegido da luz e a mistura agitada durante 24 horas. Após o período de

agitação a mistura foi filtrada em funil de placa sinterizada contendo Celite®. A

mistura foi concentrada através de rotaevaporação e a purificação foi realizada

por cromatografia em coluna (SiO2) (1:1 AcOEt/ hexano). O composto 13 foi

obtido na forma óleo incolor.

Rendimento: 0,447 g (1,033 mmol) 41%.

RMN 1H,300 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm): 4,50 (1H d J=8,0 H 1), 4,98 (1H t J=9,3 H2),

5,20 (1H t/ J=9,3 H3), 5,09 (1H t/ J=9,5 H4) 3,69(1H ddd/ J=2,3, 4,6, 9,2 H5),

4,28 (1H dd/ J=4,7-12,3 H6), 4,13 (1H dd/ J=4,9-10,0 H 6), 3,98 (1H ddd/ J=5,9

-9,8-9,8 OCH2), 3,56(1H ddd/ J=7,0-9,8-9,8 OCH2), 0,93 (2H multipleto CH 2-

Si(CH3)3), 2,10-2,48-2,35-2,01 (12H s CH3CO), 0 (9H s Si-(CH3)3).

RMN 13C 75 MHz, CDCl3 δδδδ (ppm):100,2 (C1), 71,7 (C2), 73,0 (C3), 68,5 (C4),

71,4 (C5), 62,0 (C6), 67,7 (C(OCH2)), 17,9 (C(CH2Si(CH3)3)), -1,4 (C(Si(CH3)3), 20,7-

20,6 (C(CH3CO)), 170,7-170,3-169,4-169,3 (CO).


Página 73

6.0 Preparação Composto 14 (2 -trimetilsilil etil - β-D-glicopiranosídeo).

Em um balão de 50 mL foi adicionado o composto 14 (0,150 g 0,346

mmmol) e MeOH anidro (5 mL). Após solubilização completa do composto 14

foi adicionado ao sistema 0,2 mL de solução 1M de NaOMe em MeOH. A

mistura foi agitada durante 2 horas. Em seguida a mistura foi eluída em coluna

de aproximadamente 1,5 cm de diâmetro empacotada com 4 mL de resina de

troca iônica DOWEX X8 50W (H+ form 200-400 mesh). Após a eluíção da

mistura o solvente foi rotaevaporado e o composto 15 obtido na forma de óleo

amarelado.

Rendimento: 0,081 g (0,307 mmol) 89 %

RMN 1H,300 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm): 4,95 (1H d J=8,0 H 1), 2,90 (1H t J=8,4

H2), 3,15(1H, t/ J=8,6 H3), 3,03 (1H, t/ J=8,6 Hz H4), 3,05(1H H5), 3,63 (1H dd/

J=1,0-11,0 H6), 3,41 (1H dd/ J=5,7-11,9 H6), 3,45 (1H ddd/ J=5,7 -10,1 OCH 2),

3,83(1H ddd/ J=5,7-10,1 OCH 2), 0,93 (1H ddd/ J=5,7-11,4 CH 2-Si(CH3)3), 0,85

(1H ddd/ J=5,7-11,4 CH 2-Si(CH3)3) -0,1 (9H s Si-(CH3)3).

RMN 13C 75 MHz, DMSO-D6 δδδδ (ppm):103,2 (C1), 74,6 (C2), 77,6 (C3), 70,9

(C4), 77,9 (C5), 61,9 (C6), 66,5 (C(OCH2)), 18,7 (C(CH2Si(CH3)3)), -0,5 (C(Si(CH3)3).


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6. Seção de Espectros


Página 75

6. Seção de Espectros

Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton RMN 1H foram

obtidos a partir de espectrômetros Bruker DRX-500 MHz e 300 MHz. Os

deslocamentos químicos (δ) estão relatados em parte por milhão (ppm) em

relação ao tetrametilsilano (TMS), utilizado como padrão interno.

Os sinais foram atribuidos nomeando-se de acordo com a seguinte

legenda: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, dd = duplo dubleto,

ddd = duplo, duplo dubleto. As constantes de acoplamento (J) estão medidas

em Hertz (Hz) e o número de hidrogênios foi deduzido da integral relativa.

Os espectros de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN 13C,

75 e 125 MHz) foram obtidos a partir de espectrômetros Bruker DRX-300 e 500

e foram traçados, de acordo com a conveniência, utilizando-se as seguintes

técnicas: 13C {1H} – Carbon Totalmente Desacoplado de Hidrogênio.

DEPT 135- Distortionless Enhancement by Polarization Transfer.

Também constarão nesta seção espectros contendo dados obtidos pelas

técnicas de correlação COSY, HMQC, HBMC.

Os espectros de absorção no infravermelho foram adquiridos em um

espectrofotômetro Perkin-Elmer modelo 1600 FT, em celas de KBr para

líquidos e pastilhas de KBr para sólidos.


Página 76

Acquisition Time (sec) 4.1288 DateFrequency (MHz) 500.13

Nucleus 1H Number of Transients 16 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zg30 Solvent CDCl3 Sweep Width (Hz) 7936.51 Temperature (degree C) 27.000

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

6.342.101.00 1.000.97 0.95 0.92

3309

.44

3305

.56

2791

.35

2781

.66

2771

.97

2592

.74

2582

.80

2573

.12

2428

.27

2424

.40

2418

.34

2414

.23

2174

.92

2170

.81

2162

.57

2158

.45

2152

.15

2145

.86

2072

.47

2061

.57

1053

.25

1028

.30

1019

.82

4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0Chemical Shift (ppm)

2.100.95 0.92

2060

.11

2061

.57

2072

.47

2145

.86

2152

.15

2158

.45

2162

.57

2170

.81

2174

.92

2414

.23

2418

.34

2424

.40

2428

.27

5.65 5.60 5.55 5.50 5.45 5.40 5.35 5.30 5.25 5.20 5.15 5.10Chemical Shift (ppm)

1.000.9725

73.1

225

82.8

025

92.7

4

2771

.97

2781

.66

2791

.35

6.8 6.7 6.6 6.5 6.4 6.3Chemical Shift (ppm)

1.00

3305

.56

3309

.44

Figura 40:Espectro de hidrogênio composto 1


Página 77

Acquisition Time (sec) 1.0420 . DateFrequency (MHz) 125.76

Nucleus 13C Number of Transients 2048 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 31446.54Temperature (degree C) 27.000

168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0Chemical Shift (ppm)

20.5

420

.65

60.9

9

67.2

370

.21

70.6

472

.18

86.5

8

169.

4616

9.84

170.

49

171 170 169 168 167Chemical Shift (ppm)

170.

49

169.

8416

9.79

169.

46

21.0 20.5 20.0 19.5 19.0Chemical Shift (ppm)

20.6

520

.64

20.6

120

.54

Acquisition Time (sec) 1.0912 .Frequency (MHz) 125.76

Nucleus 13C Number of Transients 1024 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 30030.03Temperature (degree C) 27.000

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0Chemical Shift (ppm)

20.9

421

.04

21.0

6

61.3

5

67.5

870

.57

71.0

072

.53

86.9

5

Figura 41:Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto 1


Página 78

Número δδδδ (ppm) 1H Multiplicidade/J δδδδ (ppm) 13C Integral Relativa

1 6,61 d/ J= 3,8 Hz 87,0 1,0 2 4,84 dd/ J 1= 6,0 Hz

J2= 9,6 Hz 72,5

0,95

3 5,56 t/ J= 9,7 Hz 71,0

0,97

4 5,17 t/ J=9,9 Hz 67,2 1,00 5 4,31 multipleto 72,5 2,00 6 4,35 dd/ J 1=12,3

J2= 4,1 61,0

6 4,13 dd/ J 1=10,9

J2= 1,5 61,0 0,92

CH3x4 2,09-2,10-2,06-2,04

s 20,5-20,6-20,6-20,7

12

COx4 169,5-169,8-196,9-170,1


Página 79

Acquisition Time (sec) 4.0108Frequency (MHz) 500.13

Nucleus 1H Number of Transients 16 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zg30 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 8169.93Temperature (degree C) 27.000


6.532.252.06 1.09 1.08

967

.43

995

.60

101

0.07

203

0.59

204

0.81

205

9.02

206

7.49

207

8.21

208

3.70

240

4.84

241

4.57

242

4.04

243

9.75

244

9.22

245

8.70

264

7.94

265

8.17

267

4.37

268

3.60

269

3.07

366

1.98

366

9.22

367

7.44

368

5.17

369

2.15

371

8.09

372

5.32

7.4 7.3 7.2Chemical Shift (ppm)

2.062.00 0.88

372

5.3

23

718.

09

369

2.1

53

685.

17

367

7.4

43

669.

22

366

1.9

8


1.09 1.0026

93.

07

268

3.6

026

74.

37

265

8.1

726

47.

94

4.75 4.50 4.25 4.00Chemical Shift (ppm)

2.251.08

245

8.7

02

449.

22

243

9.7

52

424.

04

241

4.5

72

404.

84

208

3.7

02

078.

21

206

7.4

92

059.

02

204

0.8

12

030.

59

Figura 42:Espectro de hidrogênio composto 2


Página 80

Acquisition Time (sec) 1.0420 Comment Imported from UXNMR. DateFile Name r Frequency (MHz) 125.76Nucleus 13C Number of Transients 12288 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 31446.54 Temperature (degree C) 27.000


20.1

420

.28

20.3

7

61.8

1

67.9

769

.51

72.8

974

.18

83.1

7

127.

5412

8.96

130.

8613

2.11

168.

8916

9.17

169.

3616

9.81

170 169 168Chemical Shift (ppm)

169.

81

169.

3616

9.17

168.

89


20.3

720

.28

20.2

520

.14

Acquisition Time (sec) 1.0912 Comment Imported from UXNMR. DateFile Name Frequency (MHz) 125.76Nucleus 13C Number of Transients 6144 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 30030.03 Temperature (degree C) 27.000

135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0Chemical Shift (ppm)

21.1

321

.26

21.3

5

62.7

7

68.9

070

.46

73.8

275

.12

84.1

2

128.

5012

9.94

131.

80

22 21 20Chemical Shift (ppm)

21.3

521

.26

21.2

421

.13

Figura 43: Espectro carbono 13 (Broad Band e DEPT) composto 2


Página 81

Numero δδδδ (ppm) 1H Multiplicidade/J δδδδ (ppm) 13C Integral Relativa

1 5,30 d/ J= 10,0 Hz 84,1 1,00 2 4,80 t/ J= 9,4 Hz

70,5

1,08

3 5,37 t/ J= 9,4 Hz 74,8

1,09

4 4,90 t/ J=9,1Hz 69,0 1,08 5,6,6 4,18 multipleto C6(62,7)

C5(75,1) 3

1` 7,44 d/ J=7,2 Hz 127,5 129,0 130,0 132,0

2 2` 7,37 t/J= 6,9 Hz 2,06 3` 7,32 t/ J= 7,2Hz 0,88

CH3x4 2,3-2,3-2,0-1,9 s 20,1-20,2-20,3-20,4

12

COx4 168,9-169,2-196,4-169,8


Página 82

Acquisition Time (sec) 8.0216 Comment Imported from UXNMR.Frequency (MHz) 500.13

Nucleus 1H Number of Transients 16 Original Points Count 65536 Points Count 32768Pulse Sequence zg30 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 8169.93 Temperature (degree C) 27.000

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

2.102.061.98 1.001.00 0.970.950.92

1527

.46

1530

.70

1536

.93

1541

.67

1599

.27

1602

.51

1607

.74

1611

.24

1616

.47

1718

.45

1724

.43

1835

.14

1838

.88

1850

.60

1852

.34

2272

.72

2278

.45

2284

.19

2298

.65

2308

.37

2487

.40

2492

.63

2544

.99

2549

.98

2637

.25

2643

.23

3610

.65

3617

.88

3645

.80

3653

.53

3661

.01

3725

.84

3733

.07


2.061.98 1.06

3733

.07

3725

.84

3661

.01

3653

.53

3645

.80

3617

.88

3610

.65

3603

.17


1.000.950.92 0.89

2643

.23

2637

.25

2549

.98

2544

.99

2492

.63

2487

.40

2308

.37

2298

.65

2284

.19

2278

.45

2272

.72


2.102.031.000.97

1852

.34

1850

.60

1847

.11

1840

.62

1838

.88

1835

.14

1730

.42

1724

.43

1718

.45

1616

.47

1611

.24

1607

.74

1602

.51

1599

.27

1547

.16

1541

.67

1536

.93

1530

.70

1527

.46

1521

.23

Figura 44: Espectro de hidrogênio composto 3


Página 83

Acquisition Time (sec) 1.8219 Date

Frequency (MHz) 125,0Nucleus 13C Number of Transients 2780 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 17985.61 Temperature (degree C) 18.800

136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0Chemical Shift (ppm)

61.4

3

70.1

972

.82

77.1

978

.62

81.4

1

87.4

9

126.

7412

9.29

129.

94

135.

51

Acquisition Time (sec) 1.8219 DateFile Name Frequency (MHz) 125,0

0Nucleus 13C Number of Transients 640 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 17985.61 Temperature (degree C) 20.500


60.8

2

69.5

772

.21

78.0

180

.79

86.8

7

126.

1212

8.68

129.

33



Página 84


1 4,60 d/ J= 9,7 Hz 84,1 1,00 2 3,07

70,5

1,00

3 3,23 74,8

1,00

4 3,23 69 1,00 5 3,07 C6(62,7)

C5(75,1) 1,00

6 3,44 ddd/ J= 6,0 Hz-6,0Hz-12,0 Hz

1,00

6 3,70 ddd/ J=1,7 -5,2-10,0 Hz

1,00

1` 7,46 d/ J=7,2 Hz 127,5 129,0 130,0 132,0 135,5

2,00 2` 7,30 t/J= 7,5 Hz 2,00 3` 7,22 t/ J= 7,2 Hz 1,00

OH 5,28-5,09-4,98 d/ J=6,0 - 5,0- 5,2 Hz

1,00

OH 4,56 t/ J=5,7 Hz 1,00


Página 85



7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5Chemical Shift (ppm)

6.19 2.971.121.10 1.071.05 1.040.97

612.

4062

9.72

1070

.49

1075

.17

1080

.01

1090

.62

1100

.13

1109

.49

1127

.91

1138

.20

1148

.03

1309

.83

1314

.36

1320

.13

1324

.97

1437

.30

1447

.29

1491

.76

1500

.65

1510

.64

1592

.55

1601

.91

1610

.80

1647

.94

2177

.95

2197

.77

2200

.89

2204

.17

2206

.04

2207

.29

2221

.49

2223

.67

2239

.43

5.5 5.4 5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8Chemical Shift (ppm)

1.101.051.00 0.97


1.121.091.071.04

1324

.97

1320

.13

1314

.36

1309

.83

1148

.03

1138

.20

1127

.91

1109

.49

1100

.13

1090

.62

1084

.69

1080

.01

1075

.17

1070

.49

1065

.65

1060

.81



Página 86

Acquisition Time (sec) 1.8219File Name Frequency (MHz) 75.47Nucleus 13C Number of Transients 24576 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 17985.61Temperature (degree C) 24.400

184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0Chemical Shift (ppm)

20.7

9

68.4

670

.81

72.9

2

78.1

1

86.6

1

101.

53

126.

1412

8.25

128.

4312

9.06

131.

7313

3.00

136.

73

169.

5317

0.10

Acquisition Time (sec) 1.8219File Name Frequency (MHz) 75.47Nucleus 13C Number of Transients 16384 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 17985.61Temperature (degree C) 20.900


20.1

7

67.8

470

.05

70.1

772

.29

77.4

9

86.0

0

100.

91

125.

5312

7.64

128.

4513

2.38



Página 87


1 4,80 d/ J= 10,0 Hz 86,6 1,00 2 5,01 t/ J= 10,0 Hz

70,8

1,1

3 5,34 t/ J= 9,4 Hz 72,9

1,1

4 3,66 t/ J=9,4 Hz 70,6 1,1 5 3,57 ddd/ J=4,7 -9,5-

9,5 Hz 78,0 1,1

6 3,79 t/ J=9,8 Hz 68,4 1,1 6 4,40 dd/ J=4,8 -10,6

Hz 1,0

7 5,65 s 101,5 1,0 1´ 7,45

126,1-128,2-

128,4-129,0-129,2-133,00

10 2´ 3´ 4´ 131,7 5´ 136,7

CH3x2 2,02-2,10 s 20,8 5,8 COx2 199,5-170,0


Página 88




4.83 2.12 1.030.980.940.920.91

1603

.98

1612

.30

1710

.85

1720

.38

1729

.68

1767

.82

1772

.96

1785

.43

1790

.57

1795

.46

1848

.52

1858

.55

1868

.57

2114

.09

2118

.98

2124

.12

2129

.01

2444

.22

2454

.00

2756

.01

2761

.14

2815

.19

2835

.24

2841

.60

3647

.11

3694

.30

3705

.06

3707

.02

3711

.91

3735

.88

3737

.59

3743

.70

3752

.26


4.833.90 0.95

3752

.26

3743

.70

3737

.59

3735

.88

3711

.91

3710

.20

3707

.02

3705

.06

3701

.64

3694

.30

3686

.48

3661

.78

3654

.44

3647

.11


0.920.91 0.87

2841

.60

2835

.24

2815

.19

2761

.14

2756

.01


2.12 1.030.98 0.970.94

2454

.00

2444

.22

2129

.01

2124

.12

2118

.98

2114

.09

1868

.57

1858

.55

1848

.52

1795

.46

1790

.57

1785

.43

1772

.96

1767

.82

1729

.68

1720

.38

1710

.85

1618

.41

1612

.30

1603

.98



Página 89

Acquisition Time (sec) 1.0420 Comment Imported from UXNMR. DateFile Name Frequency (MHz) 125.76Nucleus 13C Number of Transients 20480 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 31446.54Temperature (degree C) 27.000

152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0Chemical Shift (ppm)

68.7

170

.66

74.0

175

.19

81.2

5

88.2

5

101.

54

127.

1812

7.67

128.

8412

9.78

131.

3013

4.70

138.

66

Acquisition Time (sec) 1.0420 Comment Imported from UXNMR. DateFrequency (MHz) 125.76



68.6

770

.60

73.9

275

.11

81.2

0

88.1

3

101.

51

127.

1912

7.64

128.

8712

9.82

131.

15



Página 90

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5ppm

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

120

128

136

144

152

160

168pp

m

Figura 50: Espectro bidimensional HMQC


Página 91

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5ppm

-8

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

120

128

136

144

152

160

168

ppm

Figura 51: Espetro bidimensional HMBC


Página 92


1 4,90 d/ J= 9,8 Hz 88,2 1,0 2 3,44 t/ J= 9,3Hz

81,2

1,3

3 3,56 --- 75,2 2,0 4 3,56 ---

70,6

5 3,23 ddd/ J=4,7 -9,5-9,5 Hz

74,0 1,0

6 4,25 dd/ J=4,9 -10,0 Hz

68,7 1,0

6 3,72 t/ J=10,0 Hz 1,0 7 5,65 s 101,5 1,0 1´ 7,50-7,30

127,2-127,7-

128,8-129,6-129,8-131,3

9,9 2´ 3´ 4´ 134,7 5´ 138,6

OH 5,55 d/ J=5,1 Hz 0,9 OH 5,68 d/ J=6,3 Hz 0,9


Página 93

Acquisition Time (sec) 3.9059 Comment . DateFrequency (MHz) 500.13


10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

6.22 3.141.071.02

1888

.47

3531

.66

3589

.52

3591

.05

3723

.93

3730

.85

3764

.90

3771

.04

5152

.82

7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30Chemical Shift (ppm)

6.224.00

3773

.09

3771

.04

3764

.90

3763

.62

3730

.85

3723

.93



Página 94

Acquisition Time (sec) 1.0420 Comment Imported from UXNMR. DateFrequency (MHz) 125.76

Nucleus 13C Number of Transients 6144 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 31446.54 Temperature (degree C) 27.000


51.9

7

101.

20

113.

59

123.

7812

5.76

128.

5212

9.43

137.

4813

9.25

140.

76

147.

75

165.

45


Nucleus 13C Number of Transients 2048 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 30030.03 Temperature (degree C) 27.000


51.

97

101

.19

113

.53

125

.75

128

.51

129

.43



Página 95

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

-8

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

120

128

136

144

152

ppm

Figura 54: Espectro bidimencional HMQC


Página 96

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

200pp

m

Figura 55: Espectro bidimensional HMBC


Página 97


1 3,78 s 52,0 3,14 2 165,4 3 123,8 4 7,06 d/ J=1,5 Hz 101,2 1,0 5 147,7 6 137,5 7 140,8 8 7,18 d/ J=1,5 Hz 113,6 1,0 9 117,2 1´ 139,2 2´ 7,53 dd/ J=2,0 -7,4 Hz 125,7 4,0 3´ 7,45 128,7 6,0 4´ 7,45 129,4

OH 10,30 s


Página 98

Acquisition Time (sec) 6.4094 Comment 1H - DMSO-d6Frequency (M Hz) 300.13


10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

10.09 1.020.90

7.01

7.14

7.44

7.51

10.2

0



Página 99


Nucleus 13C Number of Transients 6144 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 17985.61 Temperature (degree C) 20.700

130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0Chemical Shift (ppm)

101.

22

113.

52

125.

6612

8.41

129.

31

Acquisition Time (sec) 1.8219 Dater Frequency (MHz) 75.47

Nucleus 13C Number of Transients 8192 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 17985.61 Temperature (degree C) 21.400


101.

84

114.

1711

7.54

125.

5012

6.29

129.

0312

9.93

137.

6413

9.88

141.

13

148.

13

167.

03



Página 100

File Name Date Stamp �08/11/05 Date 08/11/05 Technique InfraredInstrument 502,02.19SE Spectral Region NIR-IR X Axis Wavenumber (cm-1) Y Axis %TransmittanceSpectrum Range 450.0000 - 4450.0000 Points Count 4001 Data Spacing 1.0000

3200 3100 3000 2900 2800 2700 2600 2500 2400 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700Wavenumber (cm-1)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

%T

ransm

ittan

ce

Figura 58: Espectro de Infravermelho composto 7


Página 101


1 167,0 2 125,5 3 7,01 s 101,8 1,0 4 148,1 5 137,6 6 141,1 7 7,14 s 114,2 1,0 8 117,55 1´ 139,9 2´ 7,51-7,43 126,3 10,0 3´ 129,0 4´ 129,9

OH 10,20 s 0,9 IV 3600-2580 1700-1683 cm -1


Página 102




9.12 6.025.994.00

55.2

3

299.

10

2185

.60

2209

.32

2211

.34

2214

.62

2215

.56

2266

.73

2270

.17

2274

.38

7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1Chemical Shift (ppm)

5.994.00 1.91

2185

.60

2209

.32

2211

.34

2214

.62

2215

.56

2264

.86

2266

.73

2270

.17

2274

.38



Página 103

Acquisition Time (sec) 1.8219 DateFile Name Frequency (MHz) 75.47Nucleus 13C Number of Transients 8192 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 17985.61Temperature (degree C) 23.100

152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0Chemical Shift (ppm)

-4.5

2

18.2

8

25.5

5

104.

38

118.

2611

9.28

126.

2012

8.29

129.

26

138.

6013

9.75

142.

12

148.

58

Acquisition Time (sec) 1.8219 Date 29 Mar 2010 07:59:28Frequency (MHz) 75.47


136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)

-5.1

4

24.9

3

103.

76

118.

67

125.

5812

7.68

128.

65



Página 104

O OH

OO

O Si

12

3

4

5 6

7 8

8

109

10

10111´

2´

3´

4´ 1´2´

3´3´

3´ 2´

2´

4´


1 ---- 2 118,26 3 7,28 s 104,38 1 4 139,75 5 123,10 6 142,12 7 7,28 s 119,28 1 8 0,18 s -4,52 6 9 18,28 10 1,00 s 25,55 9 11 148,58 1´ 138,60 2´ 7,56 dd/ J=3,00 - 6,44

Hz 126,20 4

3´ 7,37 -- 128,29 6 4´ 129,26


Página 105

Acquisition Time (sec) 6.4094

Frequency (MHz) 300.13 Nucleus 1H Number of Transients 16Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence zg30Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 5112.47Temperature (degree C) 25.400

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

2.112.11 1.061.00

1491

.13

2234

.44

2242

.08

2249

.88

2293

.73

2301

.37

2308

.70

2318

.84

2326

.18

2424

.79

2432

.90


2.11 1.061.00

2234

.44

2242

.08

2249

.88

2293

.73

2301

.37

2308

.70

2318

.84

2326

.18

2424

.79

2432

.90



Página 106



140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0Chemical Shift (ppm)

62.5

4

125.

02

128.

5112

9.98

134.

1413

6.78

Acquisition Time (sec) 1.8219File Name Frequency (MHz) 75.47Nucleus 13C Number of Transients 5088 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 17985.61Temperature (degree C) 22.500


61.9

4

124.

41

127.

9012

9.37

133.

54



Página 107


1 8,10 d/ J=8,1 Hz 125,0 1,0 2 7,73 t/ J=7,3 Hz 129,9 2,0 3 7,67 t/ J=7,3 Hz 134,1 4 7,47 t/ J=7,8 Hz 148,1 1,0 5 128,5 6 136,8 7 5,00 s 61,9 2,0


Página 108

Acquisition Time (sec) 3.8535 Comment Imported from UXNMR. DateFrequency (MHz) 500.13 Nucleus 1H Number of Transients 16

Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence zg30 Solvent CHLOROFORM-DSweep Width (Hz) 8503.40 Temperature (degree C) 27.000

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.222.87 2.291.43 1.421.36 1.17 1.101.071.00

1011

.12

1018

.90

1039

.92

1043

.82

2050

.98

2062

.40

2136

.10

2147

.52

2159

.72

2163

.87

2404

.43

2408

.59

2414

.55

2418

.45

2482

.81

2563

.77

2573

.38

2583

.24

2760

.74

2770

.34

2780

.21

3720

.16

3727

.68

3735

.47

3822

.92

3830

.45

3837

.97

3873

.27

3880

.79

4033

.13

4041

.17

8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4Chemical Shift (ppm)

1.43 1.421.36 1.33

404

1.17

403

3.13

388

0.79

387

3.27

383

7.97

383

0.45

382

2.92

373

5.47

372

7.68

372

0.16


1.00


2.871.171.07 1.05

278

0.21

277

0.34

276

0.74

258

3.24

257

3.38

256

3.77

248

2.81

241

8.45

241

4.55

240

8.59

240

4.43


2.29 1.10

2163

.87

2159

.72

2147

.52

2136

.10

2062

.40

2050

.98



Página 109

Acquisition Time (sec) 1.0420 Comment Imported from UXNMR.Frequency (MHz) 125.76 Nucleus 13C

Number of Transients 768 Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence zgpg30Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 31446.54 Temperature (degree C) 27.000


20.9

521

.00

61.3

862

.68

67.6

070

.58

70.9

972

.53

86.9

7

125.

2912

8.73

130.

0713

4.42

137.

37

169.

8817

0.26

170.

94

Acquisition Time (sec) 1.0420 .

Frequency (MHz) 125.76 Nucleus 13CNumber of Transients 256 Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence dept135Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 31446.54 Temperature (degree C) 27.000


21.0

2

61.3

762

.69

67.5

570

.55

70.9

772

.50

86.9

6

125.

3212

8.75

130.

07

134.

47



Página 110

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1ppm

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

ppm

Figura 65: Espectro bidimensional COSY


Página 111

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1ppm

-8

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

120

128

136

144

152

160

ppm

Figura 66: Espectro bidimensional HMQC


Página 112


1 6,63 d/ J= 3,9 Hz 86,9 1,00 2 4,83 dd/ J= 4,1 10,1

Hz

70,9

1,05

3 5,54 t/ J= 9,9 Hz 70,6

1,07

4 5,15 t/ J=9,9Hz 67,6 1,17 5,6 4,30 C6(61,4)

C5(73,5) 2,3

6 4,12 d/ J=11,4 61,4 1,0 7 4,97 s 62,7 2,0 1´ 7,75 d/ J=7,5 134,4 1,43 2´ 7,45 t/ J= 7,8 Hz 128,7 1,3 3´ 7,66 t/ J= 7,8 130,1 1,4 4´ 8,08 d/J= 8,0 Hz 125,3 1,3 5´ 148,0 6´ 137,7

CH3x4 2,09-2,08-2,04-2,02

s 21,0-20,9-20,9-20,8

12

COx4 170,9-170,2-170,1-169,9


Página 113

Acquisition Time (sec) 6.4094 Comment 1HFrequency (MHz) 300.13 Nucleus 1H

Number of Transients 16 Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence zg30Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 5112.47 Temperature (degree C) 19.200

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5 -1.0Chemical Shift (ppm)

9.183.632.28 2.00

0.11

1.20

1.23

1.25

1.88

4.05

4.07

4.09

4.12

Figura 67: Espectro de Hidrogênio composto 11


Página 114



220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20Chemical Shift (ppm)

-1.4

4

14.4

5

26.9

3

59.8

0

173.

01



70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10Chemical Shift (ppm)

-2.0

5

13.

83

26.

31

59.

18



Página 115


1 1,90 s 26,3 2,00 2 4,07 q/ J=7,2 Hz 59,2 2,28 3 1,22 t/ J=7,2 Hz 13,82 3,63

Si-CH3 0,00 s -2,0 9,18 CO 173,0


Página 116

Acquisition Time (sec) 6.4094 Comment 1HFrequency (MHz) 300.13


4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5Chemical Shift (ppm)

8.472.00 1.90

-0.0

1

0.90

0.93

0.96

3.66

3.69

3.72

Figura 69: Espectro de hdrogênio composto 12


Página 117




-1.4

6

22.0

5

59.9

9



75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10 -15Chemical Shift (ppm)

-2.0

7

21.

42

59.

36



Página 118


1 0,93 t/ J=8,4 Hz 21,4 1,90 2 3,70 t/ J=8,5 Hz 59,4 2,0

Si-CH3 0,00 s -2,1 8,47


Página 119

Acquisition Time (sec) 6.4094 Comment 1HFrequency (MHz) 300.13 Nucleus 1H Number of Transients 16

Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence zg30 Solvent CHLOROFORM-DSweep Width (Hz) 5112.47 Temperature (degree C) 20.300

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

8.983.37 2.211.251.111.00 0.970.96 0.88

1.95

267.

5026

9.53

273.

4327

7.33

283.

2628

6.38

293.

09

601.

2460

7.64

612.

3262

5.89

1063

.23

1066

.35

1073

.06

1104

.11

1111

.76

1113

.94

1190

.70

1196

.63

1232

.99

1235

.48

1245

.47

1247

.65

1273

.24

1277

.92

1285

.57

1351

.72

1359

.68

1485

.59

1494

.95

1502

.91

1518

.20

1527

.72

1537

.39

1551

.28

1560

.80

1570

.16

5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7Chemical Shift (ppm)

1.111.00 0.96

1570

.16

1560

.80

1551

.28

1537

.39

1527

.72

1518

.20

1502

.91

1494

.95

1485

.59


1.250.98 0.970.96 0.930.88

1359

.68

1351

.72

1290

.25

1285

.57

1277

.92

1273

.24

1247

.65

1245

.47

1235

.48

1232

.99

1206

.46

1200

.53

1196

.63

1190

.70

1186

.80

1180

.72

1116

.28

1113

.94

1111

.76

1109

.26

1106

.61

1104

.11

1101

.93

1099

.59

1075

.87

1073

.06

1066

.35

1063

.23

1056

.52


2.21

293.

0928

6.38

283.

2627

7.33

273.

4326

9.53

267.

50

Figura 71: Espectro dee hidrogênio do composto 13


Página 120

Acquisition Time (sec) 1.8219Frequency (MHz) 75.47 Nucleus 13C Number of Transients 6144 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence dept135 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 17985.61 Temperature (degree C) 19.600

110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10Chemical Shift (ppm)

-2.0

5

17.

29

20.

01

20.

13

61.

41

66.

98

67.

86

70.

80

71.

06

72.

40

99.

60

Acquisition Time (sec) 1.8219Frequency (MHz) 75.47 Nucleus 13C Number of Transients 10240 Original Points Count 32768 Points Count 32768Pulse Sequence zgpg30 Solvent CHLOROFORM-D Sweep Width (Hz) 17985.61 Temperature (degree C) 20.600

184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)

-1.4

4

17.9

020

.62

62.0

367

.59

68.5

071

.42

71.6

873

.01

100.

22

169.

3317

0.37

170.

73



Numero δδδδ (ppm)

1 4,502 4,983 5,204 5,095 3,69

6 4,28

6 4,13

7, 3,98

7 3,56

8, 8 0.93Si-CH3 0

CH3 2,10-2,482,35-2,01

CO

Página 121

(ppm) 1H Multiplicidade/J δδδδ (ppm) 13C

4,50 d/ J=8,0 Hz 100,2 4,98 t/ J=9,3 Hz 71,7 5,20 t/ J=9,3 Hz 73,0 5,09 t/ J=9,52 Hz 68,5 3,69 ddd/ J=2,3 - 4,6-

9,2 Hz 71,4

4,28 dd/ J=4,7 -12,3 Hz

62,0

4,13 dd/ J= 4,9-10,0 Hz

62,0

3,98 ddd/ J=5,9 -9,8-9,8 Hz

67,7

3,56 ddd/ J=7,0 -9,8-9,8 Hz

67,7

0.93 multipleto 17,9 s -1,4 2,48-2,01

s 20,7-20,6

170,7-170,3-169,4-169,3

Integral Relativa

1 1,1 1,0 1,0 1,0

1,2

1,0

0,9

0,9

2 9,0 12


Página 122

Acquisition Time (sec) 3.8535 Frequency (MHz) 500.13Nucleus 1H Number of Transients 16 Original Points Count 32768Points Count 32768 Pulse Sequence zg30 Solvent DMSO-D6Sweep Width (Hz) 8503.40 Temperature (degree C) 27.000

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

8.241.72 1.201.10 1.041.00 0.98

410.

5741

8.87

424.

3243

0.03

435.

7444

6.38

452.

0945

7.80

463.

5147

7.26

1443

.16

1451

.99

1460

.03

1505

.97

1514

.53

1520

.76

1526

.21

1545

.93

1554

.75

1697

.74

1703

.19

1709

.42

1715

.13

1727

.33

1733

.04

1738

.23

1815

.30

1825

.68

1826

.72

2044

.45

2052

.50


1.10 1.041.00

2052

.50

2044

.45

1826

.72

1825

.68

1815

.30

1743

.94

1738

.23

1733

.04

1727

.33

1723

.18

1715

.13

1709

.42

1703

.19

1697

.74


1.72 1.200.86

1563

.32

1554

.75

1545

.93

1534

.51

1526

.21

1520

.76

1514

.53

1505

.97

1496

.62

1460

.03

1451

.99

1443

.16


0.980.84

477.

2647

1.55

463.

5145

7.80

452.

0944

6.38

435.

7443

0.03

424.

3241

8.87

410.

57

Figura 73: Espectro de hidrogênio figura 14


Página 123

Acquisition Time (sec) 1.0420 CommentFrequency (MHz) 125.76 Nucleus 13C Number of Transients 769

Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence zgpg30 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 31446.54Temperature (degree C) 27.000

125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -5Chemical Shift (ppm)

-0.4

6

18.7

1

61.9

9

66.5

1

71.0

1

74.3

8

77.6

0

103.

22

Acquisition Time (sec) 1.0420 Comment Date 03 Mar 2010 11:22:56Frequency (MHz) 125.76 Nucleus 13C Number of Transients 128

Original Points Count 32768 Points Count 32768 Pulse Sequence dept135 Solvent DMSO-D6 Sweep Width (Hz) 31446.54Temperature (degree C) 27.000

110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -5Chemical Shift (ppm)

-0.4

6

18.7

1

61.9

5

66.5

2

70.9

6

74.3

5

77.6

0

103.

21



Página 124

5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5ppm

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

ppm

Figura 75: Espectro bidimensional COSY


Página 125


1 4,95 d/ J=8,0 Hz 103,2 1 2 2,90 t/ J=8,4 Hz 74,6 0,9 3 3,15 t/ J=8,6 Hz 77,6 1,0 4 3,03 t/ J=8,6 Hz 70,9 1,0 5 3,05 ---- 77,9 1,2 6 3,63 dd/ J=1,0 -11,0

Hz 61,9 1,1

6 3,41 dd/ J= 5,7-11,9 Hz

61,9 1,0

7, 7 3,45-3,83 ddd/ J=5,7 -10,1 Hz

66,5 1,0

8, 8 0.93-0,85 ddd/ J=5,7 -11,4 Hz

18,7 0,9-1,0

Si-CH3 -0,1 s -0,5 8,6


Página 126

File Name Date Stamp DateTechnique Infrared Instrument 502,02.19SE Spectral Region NIR-IR X Axis W avenumber (cm-1)Y Axis %Transmittance Spectrum Range 450.0000 - 4450.0000 Points Count 2001 Data Spacing 2.0000

4400 4200 4000 3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400Wavenumber (cm-1)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

%T

rans

mitt

ance

Figura 76: Espectro Infravermelho tiofenol


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