UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

FACULDADE DE FARMÁCIA

Andressa de Souza Duarte

ESTUDO E PROPOSIÇÃO DE FORMULAÇÃO DE EXTRATO DE

CANNABIS PARA USO PEDIÁTRICO NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA

REFRATÁRIA

RIO DE JANEIRO

2017

2

Andressa de Souza Duarte

ESTUDO E PROPOSIÇÃO DE FORMULAÇÃO DE EXTRATO DE

CANNABIS PARA USO PEDIÁTRICO NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA

REFRATÁRIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à

Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do

Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários

à obtenção do grau de Farmacêutico.

Orientadora: Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho

Coorientadora: Profa. Dra. Carla da Silva Carneiro

Rio de Janeiro

2017

2

AGRADECIMENTOS

A Deus, que sempre esteve comigo, que me concedeu pequenos e importantíssimos

milagres ao longo de toda a graduação, que sempre me auxiliou em fazer as

escolhas certas e, para este trabalho, me fez bater à porta certa.

Aos meus pais, Alexandre e Suze, que sempre fizeram questão de colocar a

educação em primeiro lugar.

Ao meu marido, Carlos Eduardo, que sempre me ajudou muito e sempre foi

compreensivo nos momentos em que eu precisei estar ausente por questões da

graduação.

Às minhas orientadora e co-orientadora, Vírgínia Martins Carvalho e Carla da Silva

Carneiro, respectivamente, por terem sido as melhores pessoas desde o primeiro

contato.

Obrigada particularmente à Professora Virgínia por ter me concedido a oportunidade

de fazer parte do seu lindo trabalho e por ter sempre apoiado e valorizado a minha

maneira de produzir.

Obrigada particularmente à professora Carla, pelas palavras de incentivo sempre

fornecidas e por estar sempre muito solícita desde os pequenos detalhes.

Por último, aos colegas de graduação, que sempre foram muito solícitos em ajudar e

forneceram ótimos e importantes conselhos.

3

RESUMO

DUARTE, Andressa de Souza. Estudo e proposta de formulação de

extrato de cannabis para uso pediátrico no tratamento da epilepsia refratária.

Rio de Janeiro, 2017. Trabalho de Conclusão de Curso - Faculdade de Farmácia,

Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2017.

O consumo terapêutico de óleos de cannabis consiste em uma alternativa ao

tratamento da epilepsia refratária infantil. Apesar de a Planta Cannabis sativa ser

considerada uma droga de abuso, o seu derivado oleoso, o óleo de cânhamo, teve

seu consumo e importação autorizados no Brasil em 2015 para fins terapêuticos.

Entretanto, apesar da recente autorização e da eficácia demonstrada pelo óleo de

cânhamo quando as terapias convencionais não respondem, as formulações

importadas não são específicas para uso infantil e não possuem sabor agradável, o

que seria uma barreira a adesão. Este trabalho objetiva, portanto,selecionar e

propor formulações de extratos de cannabis que seriam mais adequadas a

população infantil, considerando a incorporação de aditivos como estratégia de

mascaramento de sabor. Para isso, foi feito um levantamento juntamente com a

análise da composição dos extratos disponíveis no mercado. Além disso, foram

definidos critérios importantes para que a proposição seja considerada adequada,

como o ajuste a palatabilidade infantil e as restrições alimentares comuns na

epilepsia. Como resultado, foi observado que, dentre as alternativas disponíveis no

mercado, uma estava mais adequada ao consumo infantil pois, além do componente

oleoso, incorporava um flavorizante de elevada aceitação e glicerina. Quanto as

novas propostas, foram sugeridas formulações sem restrições a óleos incorporados,

ausentes de edulcorantes, caso a formulação seja apenas oleosa, e com pelo

menos uma estratégia de mascaramento de sabor, como a incorporação de glicerina

ou a incorporação de flavorizantes que, simultaneamente, tenham elevada aceitação

e sejam eficientes no mascaramento do sabor desagradável do óleo.

Palavras-chave: cannabidiol, cannabinoides na epilepsia, palatabilidade infantil,

medicamentos flavorizados, edulcorantes artificiais

4

ABSTRACT

DUARTE, Andressa de Souza. Study and proposal of cannabis extract

formulations for pediatric use in the treatment of refractory epilepsy. Rio de

Janeiro, 2017. Work of Course Conclusion - Faculty of Pharmacy, Federal University

of Rio de Janeiro, 2017.

Therapeutic use of cannabis oils is an alternative to the treatment of childhood

refractory epilepsy. Although the Cannabis sativa plant is considered a drug of

abuse, its oily derivative, hemp oil, was allowed for consumption and importation in

Brazil in 2015, but for therapeutic purposes. However, despite the recent

authorization and efficacy demonstrated by hemp oil when conventional therapies do

not respond, the imported formulations are not child-specific and do not have a

pleasant taste, which would be a barrier to adhesion. This work aims, therefore, to

select and also propose cannabis extracts formulations that would be better suited to

children, considering mainly the incorporation of additives as flavor masking

strategies. For this, a survey was made with an analysis of the composition of the

extracts available in the market. In addition, some important criteria were defined for

the proposition to be considered adequate, such as adjusting infant palatability and

common eating restrictions in epilepsy. As a result, it was observed that among the

alternatives available in the market, one was more adequate for children

consumption because, in addition to the oily component, it incorporated a highly

accepted flavoring agent with glycerin. As regards the new proposals, formulations

were suggested without restrictions on the type of oil and absent from sweeteners if

the formulation is only oily. At least one flavor masking strategy was adopted, such

as the incorporation of glycerin or the incorporation of flavorings that simultaneously

have high acceptance and are efficient in masking the unpleasant taste of the oil.

Keywords: cannabidiol, cannabinoid for epilepsy, children palatability, flavored

medication, artificial sweeteners

5

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 7

2 OBJETIVOS .........................................................................................................9

3 METODOLOGIA ..................................................................................................... 9

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................ 10

4.1 Levantamento de extratos de cannabis .............................................................. 10

4.2 Palatabilidade infantil x aceitação de extratos de cannabis ............................... 14

4.3 Restrições alimentaras comuns na epilepsia refratária ...................................... 16

4.4 Edulcorantes ....................................................................................................... 19

4.4.1Edulcorantes que afetam o índice glicêmico (IG) ........................................ 20

4.4.2 Edulcorantes com retrogosto amargo ou metálico ...................................... 22

4.4.3 Edulcorantes selecionaveis à proposta ....................................................... 22

4.4.4 Aspectos toxicológicos de edulcorantes selecionáveis ............................... 23

4.4.4.1 Manitol ................................................................................................. 23

4.4.4.2 Eritrol .................................................................................................... 23

4.4.4.3 Neotame .............................................................................................. 24

4.4.4.4 Sucralose ............................................................................................. 25

4.4.5 Composição dos edulcorantes disponíveis comercialmente ...................... 27

4.5. Flavorizantes ..................................................................................................... 29

4.6 Óleos e glicerina ................................................................................................. 31

4.6.1. óleo de cânhamo ................................................................................. 32

4.6.2. óleo de coco ........................................................................................ 34

4.6.3. óleo de semente de uva ...................................................................... 36

4.6.4. óleo de semente de cominho preto (Nigella sativa) ............................. 37

4.6.5. Extrato oleoso de alecrim (Rosamarinus officinalis) ............................ 38

4.6.6. oléo de Olíbano ou Frankincense (Boswellia carterii) ......................... 39

6

4.6.7. óleo de oliva orgânico extra virgem ..................................................... 39

4.6.8. Glicerina ............................................................................................... 41

4.7. Compatibilidade farmacotécnica ....................................................................... 43

4.7.1. Solubilidade dos aditivos ..................................................................... 43

4.7.2. Viscosidade do veículo ........................................................................ 44

4.8 Identificação e proposição de formulação................................................ 45

5 REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 50

7

1 INTRODUÇÃO

Os extratos a base de canabidiol disponíveis comercialmente consistem em

extratos resinosos de cânhamo de Cannabis sativa. O cânhamo, conceitualmente,

inclui plantas de cannabis ou partes dela, de qualquer variedade, que contêm 0,3%

ou menos de tetrahidrocanabinol (THC) nas folhas ou nas influorescências.

Entretanto, para os derivados industriais do cânhamo existem diferenças, pois,

apesar de o limite quantitativo de THC ser o mesmo para a planta ou parte dela, não

podem ser utilizadas as folhas ou as influorescências para a produção (HEALTH

CANADA). Para esse caso, é importante que o óleo de cânhamo não seja extraído

dessas partes da planta, pois, ao contrário das sementes e raízes, as folhas e

influorescências concentram elevada quantidades de THC (BOSY e COLE, 2000).

Os derivados industrias de cânhamo incluem, por exemplo, o óleo de semente de

cânhamo (HEALTH CANADA). Esses extratos oleoso, ricos em canabidiol e

praticamente ausentes de THC, tem diferentes indicações, que incluem

suplementação alimentar, uso em cosméticos e medicinal.

Apesar das diferentes indicações de uso dos extratos ricos em canabidiol, o

Brasil possui restrições legais ao seu consumo devido ao fato de a cannabis ser uma

planta proibida pela Convenção Internacional de Drogas, da qual o Brasil é

signatário (UCHIYAMA et al., 2009; ALVES et al., 2012). A cannabis e seus

fitocanabinoides têm seu uso proscrito no Brasil, segundo a Portaria nº 344 de 1998,

que regula e define os controles e proibições de substâncias no país (BRASIL,

1998b). Entretanto, ocorreram mudanças por meio de publicações mais recentes.

A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 3 de 2015 atualiza a lista C1 da

portaria anteriormente mencionada de maneira a incluir o canabidiol (Brasil, 2015a).

Assim, o canabidiol torna-se incluído entre as substâncias sujeitas a controle

especial. Além disso, a RDC nº 17 de 2015 da Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA) autorizou posteriormente a importação de extratos de canabidiol

como medicamento e para uso terapêutico definindo os critérios e procedimentos da

importação dos produtos (BRASIL, 2015b).

Apesar de diversos estudos demonstrarem evidências da eficácia do uso de

canabidiol no tratamento de diversos tipos de doenças como esclerose

múltipla(MECHA et al., 2013; ROG et al., 2007; KOZELA et al., 2011), esquizofrenia

(PEDRAZZI et al., 2014), ansiedade (SAITO; WOTJAK; MOREIRA, 2010; SCHIER et

8

al., 2012) ou epilepsia (PORTER, JACOBSON 2013; DEVINSKY et al., 2014;

CILLIO, THIELE, DEVINSKY, 2014), as alterações observadas recentemente na

legislação brasileira foram impulsionadas pela persistência de grupos de mães cujos

filhos têm epilepsia refratária. Por necessidade do tratamento e antes da autorização

legal, as mães se submetiam a importar ilegalmente os extratos de cannabis, uma

vez que estes se demonstraram eficazes em reduzir a frequência das crises

convulsivas. Com a autorização, os produtos à base de canabidiol importados ao

Brasil para uso terapêutico podem ser comprados dos Estados Unidos, o país

produtor, que os comercializa originalmente como suplemento alimentar.

Dentre as diferentes aplicações terapêuticas que possuem, os extratos de

cannabis têm sido alternativa à epilepsia refratária ou farmacorresistente, que

acomete, inclusive, pacientes pediátricos. A epilepsia refratária gera consequências

como atrasos no desenvolvimento neurológico e redução da qualidade de vida do

paciente, uma vez que consiste na ausência de resposta aos tratamentos mais

convencionais, como a administração de fármacos antiepilépticos, dieta cetogênica,

administração de altas doses de esteróides ou cirurgia. Para a epilepsia refratária

infantil, muitos pais têm recorrido à alternativa da administração terapêutica do

canabidiol devido à ineficácia das terapias tradicionais. A administração por via oral

de extratos de canabidiol para a epilepsia refratária, por sua vez, tem demonstrado

bons resultados na redução da frequência de crises convulsivas (PORTER,

JACOBSON 2013; DEVINSKY et al., 2014)

Para que o tratamento da epilepsia refratária realizado com extratos ricos em

canabidiol seja eficiente aos pacientes pediátricos, é importante que, para este

grupo específico, o desenvolvimento da formulação do extrato considere aspectos

diferentes em relação à produção convencional. Isso porque crianças não são

pequenos adultos, uma vez que demonstram características peculiares que podem

comprometer a adesão à terapia caso a formulação seja a mesma (IVANOVSKA et

al., 2014; LOPEZ et al., 2015). Dentre as diferenças mais marcantes, podem ser

citadas a diferença da palatabilidade e a existência de restrições alimentares, por

exemplo. Entretanto, apesar da conhecida necessidade de adaptar formulações de

uso terapêutico para a administração em pediátricos, assim como ocorre com outros

medicamentos existentes no mercado, também não existem alternativas disponíveis

de extratos ricos em canabidiol voltados especificamente ao tratamento de pacientes

em idade infantil.

9

Quanto às características comuns da composição dos extratos disponíveis

atualmente no mercado, além de não serem específicos para uso pediátrico, quase

todos os produtos estavam ausentes de edulcorantes, que poderiam contribuir na

melhora da palatabilidade. Entretanto, parte das empresas fornecia alternativas

contendo flavorizantes, o que pode ser a opção mais proveitosa ao uso infantil.

Considerando ainda outros aditivos da composição, alguns produtos continham óleo

de coco ("coconut oil" ou "mct oil"), e não apenas o óleo de cânhamo. Havia também

uma variação relevante quanto as partes do vegetal de onde o óleo de cânhamo era

extraído. Por último, alguns dos produtos continham glicerina e propilenoglicol como

diluente, outros continham antioxidantes ou polissorbato como tensoativo.

2 OBJETIVOS

Com base nos dados expostos sobre o tratamento de epilepsia refratária

infantil e também baseado na composição dos extratos de cannabis já disponíveis

para o uso terapêutico, o presente trabalho objetiva identificar, dentre as

formulações de extratos de cannabis disponíveis no mercado, qual a mais adequada

para a administração oral em crianças, e também propor uma formulação de extrato

de cannabis considerada ideal à pacientes pediátricos. (mensagem de frase final

transferida à metodologia)

3 METODOLOGIA

O trabalho foi elaborado a partir de uma revisão bibliográfica utilizando como

ferramentas os seguintes portais: "Pubmed', "SciELO", "Medline", "Knowledge",

Google Acadêmico e "Toxicology Data Network" (TOXNET) do "United States

National Library of Medicine" (NIH). Foram utilizados os descritores "cannabidiol",

"cannabinoid for epilepsy", "children medication", "children palatability", "flavored

medication", "artificial sweeteners". Foram consultadas também as agências

regulatórias Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) do Brasil, "Food and

Drug Administration" (FDA) dos Estados Unidos da América (EUA) e "Health

Canada" do Canadá. Algumas informações também foram obtidas de livros físicos e,

por último, foram consultadas informações de composição das seguintes empresas

10

fornecedoras de produtos que contêm canabidiol: "Dose of nature", "Green Garden

Gold", "Healthy Hem Oil", e "CW".

Quanto aos critérios de exclusão da pesquisa, foram desconsiderados

trabalhos que especificavam o consumo de canabinoides ou de qualquer outro

possível componente da formulação por vias diferentes da via oral. Além disso,

também foram excluídos trabalhos que não tinham como objeto de estudo extratos

de natureza oleosa. Por outro lado, tanto para a identificação quanto para a

proposição da formulação mais adequada para uso pediátrico, foram considerados

os componentes que promoveriam o melhor perfil de adesão e os impactos positivos

à saúde associados ao consumo contínuo. Por último,os dados considerados para

este trabalho foram coletados entre os anos de 1964 e 2017.

4 RESULTADOS

4.1 Levantamento de extratos de cannabis

Os resultados do levantamento dos extratos de cannabis disponíveis no

mercado são apresentados na Tabela 1. Pode ser observado que, dentre as

formulações, poucas possuíam o edulcorante estévia e algumas continham

flavorizantes. Além disso, o óleo de cânhamo, componente comum das formulações,

não apresentava a sua origem especificada em parte dos produtos. Assim, não é

possível saber se foram extraídos somente das sementes ou de outras partes do

vegetal. Outras formulações, entretanto, especificavam que o óleo de cânhamo fora

extraído das sementes, ou das sementes e talos, ou das partes aéreas. Por último,

algumas formulações não se apresentaram exclusivamente oleosas, pois continham

glicerina com polissorbato incorporados ao óleo de cânhamo.

Tabela 1: Levantamento de extratos de cannabis disponíveis comercialmente:

Produto (empresa) Disponível em Fase oleosa edulcorante Flavorizante

NEURO ARMOUR CBD EXTRACT BLEND IN MCT OIL - THC FREE (Dose of nature)

http://store.doseofnature.com/Neuro-Armour-CBD-Extract-Blend-in-MCT-Oil--THC-Free--250--500--1000--1500-mg-_p_66.html

Óleo de cânhamo(CBD), óleo de coco ("MCT oil"), vitamina E.

ND ND

NEURO ARMOUR CBD NECTAR (Dose of nature)

http://store.doseofnature.com/Neuro-Armour-CBD-Nectar--Water-Soluble--THC-Free-250--500--1000--1500-mg-_p_68.html

Óleo de cânhamo ultra refinado, glicerina vegetal orgânica, Polissorbato 80

ND ND

REDSTRAP CBD EXTRACT WITH COCONUT (MCT) OIL (Dose of nature)

http://store.doseofnature.com/RedStrap-CBD-Extract-with-Coconut-MCT-OIL-250-mg-500-mg-or-1000-mg-_p_29.html

Óleo de cânhamo(CBD), óleo de coco ("MCT oil"), vitamina E

ND ND

REDSTRAP CBD BLEND IN ORGANIC HEMP SEED OIL (Dose of nature)

http://store.doseofnature.com/RedStrap-CBD-Blend-in-Organic-Hemp-Seed-Oil-250-mg-500-mg-or-1000-mg-_p_27.html

Óleo de cânhamo, óleo de cânhamo virgem e orgânico (extraído das sementes), vitamina E.

ND ND

HEMP OIL - STRaWBERRY FLAVOR (Green garden gold)

http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/green-garden-gold-supreme-strawberry-1000mg-cbd-oil

Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)

ND Flavorizante natural de morango

HEMP OIL - BLUEBERRY FLAVOR (Green garden gold)

http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/green-garden-gold-supreme-blueberry-1000mg-cbd-oil

Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)

ND Flavorizante natural de blueberry

hemp oil - regular (Green garden gold)

http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/green-garden-gold-ultimate-regular-500mg-cbd-oil

Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)

ND ND

hemp oil - green apple flavor (Green garden gold)

http://greengardengold.com/collections/products/products/green-garden-gold-cbd-apple-vapor

Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)

ND Flavorizante natural de maçã verde

11

12

hemp oil -cinnamint flavor (Green garden gold)

http://greengardengold.com/collections/products/products/green-garden-gold-bronze-cinnamint-100mg-hemp-oil-15ml

Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)

ND Flavorizante natural de canela

med pac hemp oil - mct coconut oil (Green garden gold

http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/30-off-2000mg-med-pac-hemp-oil-mct-coconut-oil

óleo de coco ("MCT oil"), Óleo de cânhamo(CBD)

ND ND

Tasty Hemp Oil: Tasty CBD Supplement (Healthy hemp oil)

https://healthyhempoil.com/shop/tasty-hemp-oil/cbd-supplement/#

Óleo de cânhamo bruto, , Óleo de cânhamo (extraído das sementes), óleo de semente de uva, Terpenos

ND Flavorizantes da grade alimentar

ZERO: Chocolate e Liquid Made with Hemp Oil 25mg CBD (Healthy hemp oil)

https://healthyhempoil.com/shop/zero/chocolate-e-liquid/

Óleo de cânhamo (extraído das sementes e talos), glicerina vegetal, propilenoglicol

ND Flavorizantes naturais e artificiais

Bluebird Botanicals: Full Spectrum Hemp CBD Oil 250-500mg CBD (Healthy hemp oil)

https://healthyhempoil.com/shop/bluebird-botanicals/full-spectrum-hemp-cbd-oil/

Canabidiol (CBD) derivado de cânhamo e extraído por CO2, óleo de semente de cânhamo, extrato de alecrim (conservante natural)

ND

ND

Bluebird Botanicals: Hemp Signature Blend 250mg CBD (Healthy hemp oil)

https://healthyhempoil.com/shop/bluebird-botanicals/hemp-signature-blend/

Canabidiol (CBD) de extrato oleoso de cânhamo, extrato artesanal de Frankincense Carteri (Boswellia carteri), óleo de semente de cominho preto (Nigella sativa), extrato de alecrim (conservante natural)

ND ND

12

13

Herbal Renewals: CBD Oil Herbal Spray 100-500mg CBD (Healthy hemp oil)

https://healthyhempoil.com/shop/herbal-renewals/best-herbal-remedy

Óleo de cânhamo (extraído de sementes e talos),canabidiol (CBD), glicerina vegetal

Extrato de

estévia

Flavorizantes naturais

Every day hemp oil - mint chocolate (CW)

https://www.cwhemp.com/cannabinoid-hemp-oil-cbd-supplement-everyday

Extrato de cânhamo (partes aéreas), óleo de coco fracionado ("MCT oil")

ND Óleo flavorizante sabor chocolate e hortelã, flavorizantes naturais e orgânicos

Every day hemp oil - olive oil (CW)

https://www.cwhemp.com/cannabinoid-hemp-oil-cbd-supplement-everyday

Extrato de cânhamo (partes aéreas), óleo de oliva orgânico extra virgem

ND ND

Revivid Whole (Revivid)

http://www.revividcbdhemp.com/store/c5/Revivid_Whole.html

Óleo de cânhamo (extraído com CO2), óleo de semente de cânhamo, óleo de coco ("MCT oil")

Estévia ND

Revivid Pure (Revivid)

http://www.revividcbdhemp.com/store/c3/Revivid_Pure.html

Óleo de cânhamo (extraído com CO2), óleo de semente de cânhamo, óleo de coco ("MCT oil")

Estévia ND

Revivid Sport- Vanilla (Revivid)

http://www.revividcbdhemp.com/store/p17/Revivid_Sport_3000_mg.html

óleo de semente de cânhamo, óleo de coco ("MCT oil"), óleo de cânhamo,

Estévia Extrato de baunilha

Revivid CBD - Vanilla (Revivid)

https://www.carolinahempcompany.com/products/revivid-1000-mg-cbd-oil-tincture

Óleo de cânhamo,óleo de semente de cânhamo, óleo de semente de uva, glicerina vegetal

Estévia Extrato de baunilha

Nota: ND:Não declarado

13

4.2 Palatabilidade infantil x aceitação de extratos de cannabis

A administração de formas farmacêuticas para fins terapêuticos enfrenta

desafios extras com pacientes pediátricos. Apesar de a dificuldade de deglutição não

ser um empecilho relevante a terapia, uma vez que os extratos de cannabis

utilizados se apresentam sob a forma líquida, o fato de possuírem sabor não atrativo

pode ser considerado uma desvantagem, pois prejudica a adesão à terapia por esse

mesmo grupo. A dificuldade de adesão também é justificada pelo fato de crianças

possuírem percepções e preferências distintas de sabor em relação aos adultos.

Estas percepções de sabor são modificadas com o tempo por meio de experiências

(BEAUCHAMP, MENELLA, 2011) e também devido a sensibilidade aos sabores

sofrer variações ao longo da infância (MENELLA, BEUACHAMP, 2008).

Associado às variações na percepção infantil dos sabores, o sabor oleoso,

presente nos extratos de cannabis, possui aceitação diferente para uma criança

quando comparada a um adulto. Um estudo realizado entre crianças e suas mães

revelou que, comparativamente, crianças preferiram o alimento oferecido com

baixa concentração de óleo/ gordura e alta concentração de açúcar. (MENELLA,

FINKBEINER, REED, 2012). Da mesma forma, então, é esperado que extratos

oleosos de cannabis sejam, comparativamente, menos aceitos por crianças. Por

esse motivo, a utilização de extratos de cannabis contendo aditivos como

edulcorantes e flavorizantes poderia favorecer a adesão à terapia por pacientes

pediátricos, pois mascaram sabores desagradáveis. Isso pôde ser evidenciado, por

exemplo, em outro estudo comparativo realizado com crianças e suas respectivas

mães em que, para ambos os grupos, a adição de edulcorante sucralose à

formulação foi capaz de mascarar o sabor amargo, que é comum em medicamentos

(MENELLA JA et al, 2015a). Outro estudo realizado por Menella et al. (2013)

menciona que "a incorporação de flavorizantes voláteis e de sabor atrativo, como o

"bubble gum" ou chiclete, por exemplo, pode contribuir ao consumo de

medicamentos por crianças".

Para o processo de seleção e utilização dos aditivos mencionados é

importante pontuar previamente as diferenças mais marcantes de palatabilidade das

crianças em relação aos adultos, além da diferença já descrita em relação ao sabor

oleoso presente nos extratos de cannabis. Sendo assim, a primeira diferença

altamente relevante observada nas crianças em relação aos adultos é a preferência

14

15

pelo sabor doce (MENELLA E BOBOWISK, 2015; LIEM e MENELLA, 2002;

MENELLA et al., 2005). Menella e Beauchamp (2008) mecionam que , "logo após o

nascimento crianças costumam rejeitar sabores amargos, preferindo os sabores

doces e umami", em que umami significa um realçador de sabor. Além do sabor

doce, a percepção infantil ao sabor amargo é outra característica marcante, pois

diferentes estudos são unânimes em afirmar, comparativamente, uma maior rejeição

de crianças ao sabor amargo (MENELLA e BOBOWSKI, 2015; MENELLA et al,

2013; LIPCHOCK, 2012; MENELLA et al, 2005; MENELLA et al, 2015a ; MENELLA

et al, 2015b;). Sendo assim, é conveniente considerar, como critério de exclusão na

seleção de aditivos, a presença de sabor amargo, comum em alguns edulcorantes,

por exemplo.

Ainda em relação a palatabilidade infantil, quanto ao sabor salgado, Menella e

Beauchamp (2008) citam que "a sensibilidade ao sal em crianças não está presente

de forma similar a de adultos até os 4 meses". A apreciação infantil pelo sabor

salgado é afirmada positivamente (BEUCHAMP e MENELLA, 2011; MENELLA et al.,

2014). Quanto ao sabor ácido, Menella et al.,(2013) mencionam que "crianças

preferem sabores de acidez mais intensa quando comparadas a adultos e que a

redução do pH melhora a palatabilidade para crianças, mais do que para adultos".

De forma semelhante, outro estudo demonstrou evidências de que algumas crianças

possuem maior preferência pelo sabor ácido quando comparadas a adultos (LIEM e

MENELLA, 2003). Em adição, um estudo realizado apenas em crianças de 4 a 7

anos por Liem e Menella (2002), demonstrou evidências de que a preferência pelo

sabor ácido em um dos grupos de crianças sob análise estaria, na realidade,

relacionada ao tipo de dieta a qual já estavam previamente e repetidamente

submetidas em suas respectivas rotinas antes da avaliação. Nesse estudo não foi

realizada comparação com adultos.

Entretanto, apesar de a maior parte dos dados anteriores descreverem de

forma positiva a aceitação infantil de sabores ácido e salgado, outro estudo, cuja

proposta foi melhorar a palatabilidade da prednisona de uso infantil, demonstrou que

substâncias promotoras de sabor que são exclusivamente salgadas ou

exclusivamente ácidas não foram eficazes em promover a aceitação infantil do

medicamento. Por outro lado, agentes de sabor doce intenso e que também

continham um pouco de sabor ácido e salgado melhoraram a palatabilidade ao

máximo (ISHIZAKA et al., 2008). Com base nisso, pode-se considerar no processo

16

de seleção de edulcorantes e flavorizantes a preferência pelo sabor doce, mas não

excluindo alternativas com sabor salgado ou ácido, desde que sejam suaves.

Além da questão comparativa da palatabilidade entre crianças e adultos para

a seleção de edulcorantes e flavorizantes é importante também que ambos sigam

outros critérios mais específicos baseados em dados da literatura. Para a escolha de

edulcorantes, pode-se considerar conveniente a exclusão de edulcorantes de sabor

amargo, como ciclamato, acessulfame, aspartame, sacarina (RIERA et al., 2007;

Menella et al., 2015a). Ademais, além da palatabilidade, deve-se considerar outros

critérios a serem detalhados posteriormente, como a ação anticariogênica ou o

índice glicêmico produzido por certos edulcorantes, por exemplo. Já para a seleção

de flavorizantes voltado ao uso pediátrico, pode-se priorizar a escolha de

flavorizantes que possuam aceitação infantil de forma geral, uma vez que existem

diferenças na palatabilidade que são proporcionais as variações culturais (MATSUI,

2007; LIEM, MENELLA, 2002) e genéticas (MENELLA et al., 2015b). Dessa forma,

dentre as alternativas de flavorizantes mais aceitas por crianças, baseadas na

produção industrial de doces e em ordem de preferência, estão: tutti frutti, morango,

cereja, melancia, laranja, framboesa azul, sabores ácidos, uva e maça verde

(MINTEL'S GLOBAL NEW PRODUCTS DATABASE, 2012). É importante ressaltar

também que a preferência infantil apresenta resultados diferentes quando são

analisados apenas o conjunto dos países da América do Sul. Nesse caso, a ordem

de preferência torna-se: morango, laranja, tutti frutti, abacaxi, uva, maça verde,

manga, limão, pêssego, tamarindo e cereja (MINTEL'S GLOBAL NEW PRODUCTS

DATABASE, 2014).

4.3 Restrições alimentaras comuns na epilepsia refratária

Uma vez que o quadro de epilepsia apresenta-se farmacorresistente, são

utilizados tratamentos alternativos, como a administração de extrato de cannabis,

por exemplo. Entretanto, muitos dos pacientes que utilizam o extrato como

alternativa terapêutica utilizam também a dieta cetogênica como estratégia de

controle das crises convulsivas. A dieta cetogênica consiste na ingestão

necessariamente reduzida de carboidratos, adequada de proteínas e,

consequentemente, mais elevada de lipídios. Dessa maneira, a oferta de proteínas é

suficiente para destino às vias anabólica, mas não há carboidratos para todas as

17

necessidades metabólicas do organismo (HEO, KIM, CHANG, 2017; HARTMAN AL

et al., 2007; NONINO-BORGES, 2004). Uma vez adotado o padrão alimentar

descrito, metabolicamente, ocorre a produção de corpos cetônicos e beta-

hidroxiburtirato, que suprem parte da demanda energética cerebral na condição de

escassez de glicose (NONINO-BORGES, 2004). Diferentes estudos descrevem a

eficácia da dieta cetogênica no tratamento na epilepsia refratária, principalmente a

infantil (KANG et al., 2005; BENICZKY et al., 2010; HARTMAN, VINING, 2007;

BOUGHT, RHO, 2007)

Quanto aos mecanismos pelos quais a dieta cetogênica contribui ao

tratamento da epilepsia refratária, apesar de não totalmente esclarecidos, diferentes

estudos fazem apontamentos que justificam a resposta anticonvulsivante. Hartman

et al. (2007) descrevem que o aumento de corpos cetônicos aumentaria a produção

de ácido gama-aminobutírico (ou do inglês: " Gamma-AminoButyric Acid" - GABA),

que tem ação inibitória sobre o sistema nervoso central. GABA, por sua vez, seria

produzido pelo seu precursor glutamato e teria seus níveis aumentados em função

da síntese aumentada de Acetil-CoA proveniente da metabolização de corpos

cetônicos (figura 1). Além desse mecanismo, um estudo descreve que a produção

de radicais livres induzida pelo glutamato seria inibida pelos corpos cetônicos de

maneira a retardar a manifestação das crises epilépticas, uma vez que os radicais

livres estariam associados aos eventos convulsivos (MAALOUF et al., 2007). Outro

estudo descreve também que a dieta cetogênica aumentaria a produção de

neuroesteróides endógenos, de maneira que estes atuariam como moduladores

alostéricos de receptores GABA, que têm ação inibitória (Hartman et al., 2007).

Weiyuan, Berg e Yellen (2007) também descrevem que os corpos cetônicos

poderiam promover a abertura dos canais de potássio sensíveis a ATP, o que

reduziria a atividade do SNC e contribuiria ao controle das crises epiléticas (figura 2).

Com base nesses dados, é importante que a pesquisa de aditivos voltada a

adequação à palatabilidade infantil respeite também as restrições dos pacientes que

adotaram a dieta cetogênica como alternativa terapêutica. Por isso, os aditivos

propostos à formulação não devem alterar a glicemia, pois comprometeria o estado

de cetose. Outro aspecto também importante, são os efeitos colaterais da dieta. É

importante não apenas que os aditivos propostos tenham o mínimo possível de

efeitos colaterais, mas que estes efeitos colaterais não se sobreponham aos mais

recorrentes da dieta cetogênica. Dentre os principais efeitos colaterais,

18

especificamente da dieta cetogênica, estão náuseas, vômitos e diarréia. Esses

sintomas estão associados a intolerância a dieta e se tornam menos frequentes

após 4-7 dias do início do tratamento. Também existem registros de obstipação

intestinal, que estariam associados a redução da ingestão de fibras. Alguns

pacientes também apresentam cálculos renais, possivelmente associados ao

quadro de acidúria e a restrição hídrica. Outros efeitos colaterais registrados

especificamente ao longo do primeiro mês de tratamento incluem o aumento do teor

de colesterol e triglicerídeos e alterações do perfil metabólico do sódio, da glicemia e

da ureia. Após o primeiro mês, entretanto, estes registros metabólicos alterados,

retornam aos valores normais para a maioria dos pacientes. (RIZZUTTI et al., 2006;

MARTIN et al., 2016). De acordo com estes sintomas mais comumente descritos,

caso alguns dos aditivos propostos também apresentem estes efeitos colaterais é

importante que sejam desconsiderados à formulação.

Figura 1: Mecanismo de aumento da produção de GABA resultante da produção e oferta de corpos

cetônicos ao tecido cerebral na dieta cetogênica

Fonte: Hartman, 2007.

19

Figura 2: Mecanismo da abertura de canais de potássio associada a redução da atividade do SNC e

das crises convulsivas. Os corpos cetônicos inibem a entrada de glicose e a síntese glicolítica de

ATP, resultando na redução da sua concentração plasmatica. A redução do ATP reduz sua atividade

inibitória sobre os canais de potássio, que se abrem.

Fonte: Weiyuan, Berg e Yellen, 2007.

4.4 Edulcorantes

Para melhorar a adesão ao tratamento de epilepsia refratária infantil uma das

possíveis estratégias é introduzir aditivos que possam conferir sabor doce ao

extrato. Entretanto, parte dos pacientes praticam simultaneamente outras terapias

alternativas, como a dieta cetogênica, para prevenir convulsões. Em função disso,

parte dos indivíduos em tratamento tem restrições a ingestão de açúcares ou outras

substâncias que resultem na alteração da glicemia. Devido a essa restrição, dentre

outras substâncias a serem pontuadas, devem ser excluídos os açúcares de

natureza glicídica, como sacarose (ou açúcar de mesa), frutose, glicose, maltose e

lactose (GRENBEKA, 2015). Entretanto, como alternativa para este grupo de

pacientes, ainda podem ser considerados na proposta de formulação alguns

edulcorantes, que segundo a ANVISA, são substâncias orgânicas, não glicídicas,

capazes de conferir sabor doce aos alimentos (BRASIL,1961). Dentre os

edulcorantes, alguns têm pouco ou nenhum valor energético, podendo ser naturais

ou artificiais.

20

No Brasil, são 15 os aditivos edulcorantes autorizados pela ANVISA por meio

da RDC nº 18, de 24 de março de 2008 (BRASIL, 2008). Dentre os edulcorantes

naturais listados, estão os alcoóis de açúcar sorbitol, manitol, isomaltitol, maltitol,

lactitol, xilitol e eritrol; além da estévia e da taumatina (GRENBEKA, 2015). Já em

relação aos edulcorantes artificias, estão presentes o acessulfame de potássio, o

aspartame, os sais de ácido ciclâmico, os sais de sacarina, a sucralose e o neotame.

Dos 15 edulcorantes, apenas os alcoóis de açúcar listados e a taumatina possuem

algum valor energético, que é bastante reduzido em relação ao da glicose

(GRENBEKA, 2015; American Dietetic Association, 2004).

Para que os edulcorantes listados possam ser considerados alternativas a

compor um extrato de cannabis mais adequado ao uso infantil, alguns aspectos

importantes devem ser anteriormente analisados como fatores de exclusão.

Primeiro, é importante que sejam excluídos os edulcorantes com risco potencial de

alterar a glicemia, pois, como mencionado anteriormente, parte dos pacientes de

epilepsia refratária possuem restrições alimentares associadas, por exemplo, com a

dieta cetogênica. Além disso, considerando a questão da palatabilidade infantil

anteriormente descrita, é importante que sejam também desconsiderados os

edulcorantes de sabor amargo ou metálico.

4.4.1 Edulcorantes que afetam o índice glicêmico (IG)

O índice glicêmico (IG) corresponde ao efeito na glicemia produzido pelos

carboidratos presentes em certo alimento comparativamente ao efeito de uma

quantidade igual de glicose, sendo, para isso, estabelecida uma relação. É

importante ressaltar que a quantidade de alimento usada na avaliação do IG não é

necessariamente a mesma de ingestão habitual, mas sim a que fornece a mesma

quantidade de carboidrato (normalmente 50 g) que a referência em glicose. Para a

glicose é considerado IG=100 (MONRO, SHAWN, 2008; JETKINS, WOLEVER,

TAYLOR, 1981).

Com base no conceito de IG e nos respectivos valores deste parâmetro

associados aos edulcorantes já mencionados (Quadro 1), é conveniente que sejam

desconsiderados os edulcorantes com IG diferente de zero,uma vez que é

importante que o edulcorante, seguramente, não altere os valores de glicose

sangue. Já os edulcorantes com IG igual a zero, ainda que com algum valor calórico

21

associado, podem ser considerados, pois não alteram a glicemia, o que é essencial

para, por exemplo, preservar a cetose em pacientes com epilepsia refratária sob

dieta cetogênica.

Quadro 1: Propriedades dos edulcorantes

Índice glicêmico

Resultado Sabor Amargo

Resultado Sabor metálico

Resultado

Sorbitol 9 X NÃO NÃO

Manitol 0 NÃO NÃO

Isomaltitol 9 X NÃO NÃO

Maltitol 35 X NÃO NÃO

Lactitol 6 X NÃO NÃO

Xilitol 8-13 X NÃO NÃO

Eritrol 0 NÃO NÃO

Estévia 0 SIM X NÃO

Taumatina 4 X NÃO NÃO

Acessulfame de potássio

0 SIM X SIM X

Aspartame 0 SIM X SIM X

Sais de ácido ciclâmico

0 SIM X SIM X

Sais de Sacarina

0 SIM X SIM X

Sucralose 0 NÃO NÃO

Neotame 0 NÃO NÃO

Nota: Os edulcorantes cuja linha está marcada com "X" são considerados inadequados para a proposta

Fonte: GRENBEKA, 2015; CHATTOPADHYAY et al.,2014; American Dietetic Association, 2004; Riera et al, 2007; ACEVEDO et al., 2016; SINGLA e JAITAK., 2016.

Assim, os edulcorantes sorbitol (IG: 9), isomaltitol (IG: 9), maltitol (IG: 35),

lactitol (IG: 6), xilitol (IG: 8-13) e taumatina (IG: 4) devem ser desconsiderados como

alternativa para melhorar o sabor dos extratos de cannabis (GRENBEKA, 2015).

Dentre os edulcorantes que não podem ser considerados, as variações observadas

no IG ocorrem principalmente devido a limitação na fase biofarmacêutica, comum

aos edulcorantes sorbitol, xilitol, isomaltitol e lactitol, que tem perfil de absorção

lento. Isso faz com que uma grande fração seja eliminada pelo trato gastrointestinal,

resultando em um IG menor, mas ainda sim, maior que zero. Para o manitol, apesar

de ter o maior IG dos edulcorantes listados, 75% também não é absorvido (DEIS e

KEARSLEY, 2012).

22

Por outro lado, tendo o IG igual a zero como parâmetro aceitável, podem ser

considerados todos os edulcorantes artificiais listados anteriormente, o acessulfame

de potássio, o aspartame, os sais de ácido ciclâmico, os sais de sacarina, a

sucralose e o neotame (CHATTOPADHYAY et al.,2014). Além desses, dentre os

edulcorantes naturais, podem ser considerados a estévia e dois dos alcoóis de

açúcar mencionados, no caso, o manitol e o eritrol, que mesmo possuindo algum

valor calórico agregado, de 1,6kcal/g e 0,2kcal/g, respectivamente (American

Dietetic Association, 2004), não alteram a glicemia . (GRENBEKA, M, 2015). O

eritrol, inclusive, além do baixo valor calórico, é muito pouco metabolizado pelos

tecidos após ser absorvido, fazendo com que seja excretado pela urina (DEIS e

KEARSLEY, 2012).

4.4.2 Edulcorantes com retrogosto amargo ou metálico

Segundo Riera et al. (2007), a administração em doses crescentes dos

edulcorantes artificiais ciclamato, sacarina, acessulfame e aspartame sobrepõe, a

percepção sensorial do sabor doce com sabores amargo e metálico, que ocorrem

de forma simultânea e gradual. Além disso, os sabores amargo e metálico

possuem mais longa duração em relação ao sabor doce experimentado nas

concentrações menores. Dentre os edulcorantes naturais, estudos recentes

descrevem que a estévia possui sabor amargo residual indesejado. (ACEVEDO,

GONZÁLEZ-NILO, AGOSIN, 2016; SINGLA e JAITAK., 2016). Assim, devido a

importância de se preservar a palatabilidade do edulcorante a ser destinado na

composição do extrato de cannabis, é importante que não sejam considerados os

edulcorantes ciclamato, sacarina, acessulfame, aspartame e estévia (Quadro 1).

4.4.3 Edulcorantes selecionáveis à proposta

Com base nos critérios considerados para a aceitabilidade de edulcorantes à

proposta de formulação de extrato de cannabis, necessariamente podem ser

considerados apenas os edulcorantes manitol, eritrol, sucralose e neotame.

Entretanto, apesar de esses edulcorantes estarem disponíveis comercialmente no

Brasil e serem comumente consumidos junto com alimentos e bebidas, o fato de o

extrato de cannabis administrado no tratamento de epilepsia refratária ser de uso

23

contínuo faz com que seja importante a análise dos possíveis impactos na saúde

resultantes do consumo, além de suas respectivas capacidades de produzir a

percepção do sabor doce. Devido a isso, é importante que esses edulcorantes sejam

analisados quanto a possibilidade de gerar riscos à saúde associados tanto ao

consumo a longo prazo, quanto ao uso de concentrações elevadas.

4.4.4 Aspectos toxicológicos de edulcorantes selecionáveis

4.4.4.1 Manitol

O manitol possui 1,6 kcal/g e tem cerca de 50% do sabor doce da sacarose,

ou açúcar de mesa (AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION, 2004; DEIS,

KEARSLEY M.W, 2012). O fato de o manitol produzir apenas metade da percepção

do sabor doce em relação a sacarose pode ser considerado uma desvantagem,

pois demandaria o uso de maior quantidade de manitol para produzir sabor

correspondente.

O manitol, segundo a RDC 18 de 2008 da ANVISA, possui limite máximo de

uso "quantum satis" ou "o quanto baste" (BRASIL,2008). Sobre a toxicidade,

apesar de existirem poucos estudos na literatura sobre o manitol apenas como

edulcorante, alguns estudos pontuam que parte dos indivíduos experimentam

efeitos laxativos após consumo igual ou superior a 50g (AMERICAN DIETETIC

ASSOCIATION, 2004; DEIS, KEARSLEY, 2012). Entretanto, a quantidade descrita

não é comumente consumida em alimentos e bebidas.

4.4.4.2 Eritrol

O eritrol possui 0,2kcal/g, apresenta cerca de 70% do sabor doce da sacarose

e também atua como intensificador de sabor. Apesar de bem absorvido pelo

intestino, o eritrol é pouco metabolizado pelos tecidos sendo quase todo eliminado

pela urina (DEIS, KEARSLEY M.W, 2012).

Quanto a toxicidade, ensaios clínicos demonstraram que o consumo em

quantidades elevadas (50g) produziram efeitos gastrointestinais, como náuseas

(STOREY et al., 2006). Entretanto, também para este caso, é importante pontuar

que a quantidade do edulcorante que evidenciou o sintoma descrito é muito

24

superior a normalmente ingerida na alimentação. Logo, sendo mantido o consumo

moderado, não são esperados os sintomas gastrointestinais causados por eritrol.

Quanto aos impactos positivos, segundo Runnel et al. (2013), a exposição ao eritrol

demonstrou ação anticariogênica. Ao longo dos 3 anos do estudo, foi observada,

comparativamente aos outros edulcorantes listados, a redução do crescimento de

placa bacteriana em crianças, que tinham 7 e 8 anos no início do trabalho. O

mesmo artigo demonstra ainda que a ação anticariogênica do eritrol é mais eficaz

que a do xilitol e sorbitol.

Além dos aspectos mencionados, mesmo o eritrol não alterando a glicemia,

Overduin et al. (2016) descrevem que, comparativamente à sacarose, o eritrol

induz a produção de níveis similares de GLP-1 e PYY que, respectivamente,

sinalizam a produção de insulina ("glucagon-like peptides") e tem ação

anorexígena. No experimento, os grupos consumiram dois tipos diferentes de

refeição, uma com eritrol e outra com sacarina, mas ambas eram equivalentes em

calorias ou equivalentes em volume. Considerando o estimulo por PYY, seria

interessante ao indivíduo que consome eritrol ter respostas similares a sacarose na

saciedade observada em estado pós- prandial. Principalmente porque, dentre

indivíduos que fazem dieta cetogênica, alguns relatam ainda sentir fome logo após

a refeição (MARTIN, 2016). Por outro lado, não seria interessante a esses

pacientes estimular a produção de insulina por meio de GLP-1, porque, novamente,

parte dos pacientes fazem dieta cetogênica, condição em que a taxa de glicose

sanguínea já estaria reduzida.

4.4.4.3 Neotame

O neotame apresenta 0 kcal/g e é 8000 vezes mais doce que a sacarose. O

fato de ter poder adoçante muito elevado em comparação ao açúcar representa

vantagem, pois uma quantidade, ainda que pequena, de neotame incorporada em

extrato de cannabis poderia torná-lo mais palatável. Além disso, o neotame

também é não cariogênico, seu potencial adoçante não é reduzido com

aquecimento (AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION, 2004), é rapidamente

metabolizado pelo organismo e completamente eliminado. (CHATTOPADHYAY et

al., 2011)

25

Quanto a aspectos toxicológicos do neotame, existem menos dados disponíveis na

literatura quando comparado a outros edulcorantes, principalmente dados clínicos.

Sobre as informações existentes, por meio da European Food and Safety Autority

(2007), foi demonstrado que doses de 0,10, 0,25, 0,50 mg/kg de neotame foram

bem toleradas pelos indivíduos. No estudo realizado, aos voluntários foram

administradas doses de edulcorante em solução e também em cápsula,

respeitando o período de "wash out" (período em que o participante não recebe a

substância testada) de 72h.

Além disso, outros estudos com edulcorantes artificiais, incluindo o neotame,

descrevem a associação do consumo desses tipos de substâncias ao ganho de

peso (GARDNER et al., 2012; BROWN et al., 2010). Ambos os artigos, inclusive,

mencionam a compensação calórica como uma das justificativas para o resultado

observado, uma vez que os edulcorantes artificiais não tem valor calórico. Assim,

parte dos indivíduos que ingeriram dietas contendo edulcorantes artificiais não

nutritivos se alimentaram de forma adicional com outros tipos de alimentos, quando

comparado ao grupo que ingeriu sacarose. Dessa forma, a compensação calórica

não permitiu a redução do consumo energético. Brown et al. (2010) pontuam ainda

que a prática da compensação calórica foi mais observada em crianças do que em

adultos.

4.4.4.4 Sucralose

A sucralose apresenta 0 kcal/g e é 600 vezes mais doce que a sacarose. Não

induz cariogênese e seu potencial adoçante não é reduzido com aquecimento

(AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION, 2004). Entretanto, assim como para o

neotame, os estudos realizados com edulcorantes artificiais por Gardner et al. (2012)

e Brown et al. (2010) também mencionam a sucralose associando o seu consumo

ao ganho de peso, justificando-o em crianças também pelo mecanismo de

compensação calórica.

Além disso, apesar de o poder adoçante ser preservado com o aquecimento,

segundo Oliveira, Menezes e Catharino (2015), a sucralose aquecida até cerca de

125 ºC se decompõe por hidrólise em cloroponanóis considerados tóxicos. Apesar

de o artigo não especificar quantitativamente a associação dos cloropropanóis ao

surgimento de sintomas indesejados, havendo a incorporação de sucralose como

26

alternativa à melhora da palatabilidade, é conveniente que o extrato esteja a

temperatura ambiente no momento da introdução do edulcorante caso o

aquecimento seja empregado na produção do extrato. Assim,o extrato se preservará

seguro sob esse aspecto.

Outro estudo realizado apenas in vivo descreve que o consumo crônico de

sucralose teria ação orexígena, e que isso estaria associado à ativação de

mecanismo dependente de NPY. Apesar de existirem poucos estudos que ratifiquem

a informação, principalmente estudos clínicos, a ação orexígena possivelmente seria

uma desvantagem para individuos que consomem extratos de cannabis como

alternativa a epilepsia refratária devido as possíveis restrições alimentares adotadas.

(WANG et al., 2016)

Quanto aos estudos clínicos, Ford et al.(2011) analisaram as variações de

resposta hormonal da microbiota com o consumo de sucralose em comparação com

o consumo de água e de solução de maltodextrina com sucralose. No estudo, após

ingestão de sucralose não ocorreu aumento de GLP-1("glucagon-like peptides") e

PYY (anorexígeno) se comparado as outras soluções. Possivelmente associado a

esses fatores, e considerando a mesma comparação, também não foram

observadas alterações nos níveis de insulina e nem redução no apetite dos

indivíduos. Outros estudos demonstram resultados similares (FUJITA et al., 2009;

MA et al.,2009).

Entretanto, ao contrário do que foi descrito anteriormente, Temizkan (2015)

demonstrou que o consumo de sucralose em solução (24mg/200mL) promove maior

liberação de GLP-1. Nesse estudo, foi realizada a comparação com o consumo de

água (200mL) e com o consumo de solução adoçada com aspartame

(72mg/200mL). Com base nesse resultado, portanto, o autor afirma que o consumo

da quantidade descrita de sucralose causaria a diminuição da glicose sanguínea em

pacientes saudáveis.

Além dos impactos já mencionados, segundo uma análise comparativa e in

vivo de Suez et al. (2014), o consumo de edulcorantes artificiais interfere na

microbiota intestinal e, segundo os autores, essa alteração estaria associada ao

desenvolvimento de intolerância a glicose. O estudo estabeleceu comparações entre

sacarose e sucralose em mg, cujos valores ingeridos pelos camundongos do

experimento foram adequadamente ajustados de forma que ficassem proporcionais

aos de consumo diário aceitável pelo FDA em humanos. Entretanto, além de o

27

estudo ter sido realizado apenas em modelo animal, as doses de edulcorantes

utilizadas, que são muito menores que as consideradas tóxicas, estão acima das

consumidas normalmente em alimentos e bebidas por humanos (6,3g/kg ; 16g/kg e

4g/kg, respectivamente).

Como pôde-se observar, as informações disponíveis na literatura por

edulcorante variam e, em alguns casos se contrapõe, tornando o estudo

inconclusivo. Apesar de ainda serem necessárias mais pesquisas para confirmação

de alguns dos impactos descritos por edulcorante, é conveniente que a escolha

desse aditivo para a proposta farmacotécnica considere todas as informações

pontuadas. Isso deve ser feito para que, de maneira preventiva, não sejam

observados desfechos indesejados em pacientes sob tratamento com extratos de

cannabis. Por último, quanto a percepção do sabor doce em comparação ao açúcar,

pode-se considerar que, quanto mais doce for o edulcorante em relação ao açúcar,

melhor. Dessa maneira pode-se incorporar a menor quantidade possível do aditivo

edulcorante à formulação e, consequentemente, podem ser esperados menos

efeitos indesejados a saúde.

4.4.5 Composição dos edulcorantes disponíveis comercialmente

Além dos aspectos descritos quanto aos critérios para adequação à

formulação e quanto aos edulcorantes em si, há mais um aspecto importante a ser

pontuado caso os aditivos sejam introduzidos ao extrato por preparações magistrais,

principalmente. É importante que, ao adquirir aditivos edulcorantes, seja observada

a composição do produto, pois muitas empresas fornecedoras utilizam outros

edulcorantes ou diluentes de alto índice glicêmico em adição ao aditivo edulcorante

que foi realmente indicado no ato da venda (Figuras 3 e 4). Caso o edulcorante

diluente não seja adequado para o paciente em tratamento de epilepsia refratária,

este fica sujeito a desfechos indesejados, como a alteração na glicemia.

28

Figura 3: Rótulos de produtos sólidos que anunciam sucralose. Entretanto, a composição indica

presença de diluentes lactose ou maltodextrina e de outros edulcorantes, como acessulfame de

potássio e glicosídeos de esteviol.

Figura 4: Rótulos de produtos líquidos que anunciam sucralose. Entretanto, a composição indica

presença de de outros edulcorantes, como acessulfame de potássio e sorbitol.

Todos os exemplos listados nas figuras são de produtos que anunciam

sucralose, mas pôde-se observar que a composição de alguns inclui também os

edulcorantes acessulfame de potássio, sorbitol ou estévia. Além disso, nos

edulcorantes em pó alguns tinham lactose ou maltodextrina que tem função de

29

diluentes (BRASIL, 1998a), mas também tem capacidade edulcorante. Ainda, tanto a

maltodextrina quanto a lactose possuem alto índice glicêmico (INMETRO)

4.5 Flavorizantes

Além dos edulcorantes, outra alternativa para aumentar a adesão a terapia

contra a epilepisa refratária de pacientes pediátricos seria a incorporação de

flavorizantes à formulação dos extratos de cannabis. Os aditivos flavorizantes são,

segundo a ANVISA, substâncias que conferem ou intensificam o sabor e o aroma

dos alimentos (Brasil, 1965). Segundo o mesmo Decreto são tolerados como

flavorizantes essências naturais, essências artificiais, extratos vegetais aromáticos e

flavorizantes quimicamente definidos.

Assim como para os edulcorantes, é importante que seja analisada a

existência de dados na literatura a respeito dos impactos resultantes do consumo

contínuo desse tipo de substância. Entretanto, não foram encontradas informações

relevantes associadas ao consumo oral de flavorizantes, como ocorre com alguns

outros tipos de aditivos (SOPERJ, 2009). Os dados que a literatura fornece pontuam

impactos negativos ao tecido e função pulmonar, mas resultante da inalação

contínua de vapores contendo flavorizantes, e não por ingestão (GERLOFF et al.,

2017; LERNER et al., 2015; KREISS et al., 2002; CENTERS OF DISEASE

CONTROL AND PREVENTION, 2007). Como a administração de flavorizantes seria

de maneira já incorporada ao extrato e apenas por via oral, este aditivo pode ser

considerado uma alternativa segura para pacientes em tratamento da epilepsia

refratária com extratos de cannabis.

Além disso, como o objetivo principal é melhorar a adesão por meio do

mascaramento do sabor oleoso e amargo identificados na formulação, Singhi e

Chamandeep (2013), Ferreira (2002), Allen, Popovich e Ansel (2013) afirmam que é

possível associar o uso de tipos específicos de flavorizantes com o sabor que se

deseja reprimir (Quadro 2). Segundo o quadro, as melhores alternativas de

flavorizantes para mascarar especificamente o sabor oleoso, presente nos extratos

de cannabis, seriam canela e hortelã. Já para o mascaramento do sabor amargo, as

melhores alternativas de flavorizantes seriam chocolate, chocolate + menta, menta,

limão, laranja, cereja, framboesa e coco. Entretanto, considerando o que já foi

pontuado a respeito da palatabilidade infantil e de suas preferências de sabores,

30

convém que, dentre os flavorizantes pontuados para o mascaramento de sabor, seja

dada a preferência aos que também tem maior aceitação pela população infantil.

Assim, para a incorporação ao extrato de cannabis, seria preferível o uso dos

flavorizantes limão, laranja, cereja e framboesa, pois teriam elevada aceitação e

mascarariam o sabor amargo simultaneamente.

Quadro 2: flavorizantes usados para mascarar/disfarçar alguns sabores (FERREIRA, 2002; ALLEN,

POPOVICH, ANSEL, 2013):

Sabor/autor Ferreira (2002) Allen, Popovich e Ansel (2013)

Doce Baunilha, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, menta

-

Ácido/azedo Cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa

Cítricos e de frutas

Salgado canela, laranja, framboesa, cereja e chocolate

Canela, laranja, framboesa e "outros"

Amargo chocolate, chocolate + menta, menta, limão, laranja, cereja, framboesa

Coco

Salino + amargo

canela, laranja -

Oleoso menta, canela -

Metálico morango, framboesa, cereja, uva -

Insípido Limão -

Dependendo da natureza físico-química do flavorizante usado, existem

diferenças quanto ao critério de quantificação recomendado do que será incorporado

na formulação proposta. Segundo Allen, Popovich e Ansel (2013), para o cálculo da

quantidade adequada do flavorizante a ser adicionado, há um procedimento

padronizado de acordo com o tipo: flavorizantes solúveis em água, flavorizantes

lipossolúveis e flavorizantes em pó (Quadro 3). Caso seja escolhida a incorporação

de um flavorizante ao extrato de cannabis, este seria introduzido em uma fase

oleosa e, portanto, seria importante a seleção de flavorizantes lipossolúveis. Para os

flavorizantes em pó, estes também poderiam ser utilizados desde que sejam

também solúveis em meio lipídico. A solubilização é importante, pois realça o sabor,

uma vez que aumenta o contato dos flavorizantes com as papilas gustativas

(FERREIRA, 2002).

31

Quadro 3: Planejamento da introdução de flavorizantes:

Tipo de flavorizante Concentração adequada

Flavorizantes solúveis em água

Iniciar com a concentração de 0,2% para os flavorizantes artificiais e de 1 a 2% para os naturais

Flavorizantes lipossolúveis Iniciar com a concentração de 0,1% para os flavorizantes artificiais e 0,2% para os naturais em produtos acabados

Flavorizantes em pó Iniciar com a concentração de 0,1% para os flavorizantes artificiais e 0,75% para os naturais nos produtos acabados

4.6 Óleos e glicerina

As formulações de extratos de cannabis possuem o óleo de cânhamo como

componente principal, pois nele estão contidos os componentes canabinoides com

ação terapêutica de interesse. Entretanto, além do óleo de cânhamo, muitas das

formulações disponíveis comercialmente incorporam outros óleos na composição

que, normalmente, atuam como diluentes e não possuem ação direta na melhora da

palatabilidade. Assim, é importante que também sejam analisadas as propriedades

associadas a cada tipo de óleo para identificar seus possíveis impactos na saúde. A

escolha dos óleos listados e, em adição, da glicerina foi baseada no levantamento

das empresas que comercializam produtos que contêm cannabis para administração

oral. Foram considerados todos os tipos de óleos identificados nas formulações,

mais a glicerina, que também estava presente em alguns produtos (Tabela 1).

Além do estudo pontual dos óleos levantados, um aspecto comum a ser

considerado com o consumo dos extratos seria o risco de efeitos laxativos

associados. Isso se justifica porque, dentre as estratégias terapêuticas para a

indução de efeitos laxativos, são utilizados agentes lubrificantes, como o óleo

mineral, óleo de rícino ou parafina (GHAREHBAGHI et al., 2016; BIGGS e DERY,

2006; MARTINEZ-COSTA et al., 2005; GORDON et al., 2013). Entretanto, apesar da

natureza física semelhante aos dos óleos laxativos, possivelmente as diferenças

descritas na estrutura química de seus componentes majoritários e,

consequentemente, no perfil de absorção destes, justificam o fato de não serem

encontrados estudos que descrevem pontualmente os óleos do levantamento

(Tabela 1) como agentes laxativos.

Quanto a glicerina, a literatura fornece dados que descrevem seu uso como

laxante, mas com o uso em supositórios ou enemas, e não em formulações de via

32

oral, como ocorre com os produtos listados (ANABREES et al, 2015; LIVINGSTON

et al, 2015; SHAH, CHIRINIAN, LEE, 2011). Assim, espera-se que a ingestão oral

não produza efeito laxante. Em adição, a quantidade consumida no tratamento com

fomulações de cannabis não seriam muito elevadas para se considerar a ocorrência

de efeitos laxativos, especialmente pela via oral.

4.6.1 óleo de cânhamo

O óleo de cânhamo é o componente comum de todas as formulações

observadas e, além do sabor oleoso, é apontado por Singh e Chamandeep (2013)

pelo sabor amargo. Sua composição inclui os canabinoides de interesse para o

tratamento da epilepsia refratária infantil. Quanto a composição, além dos

fitocanabinoides, como o canabidiol e da quantidade máxima de THC aceitável

(HEALTH CANADA), o extrato oleoso de plantas do gênero cannabis tem como

ácidos graxos mais abundantes o ácido linoleico (18:2) e o ácido alfa-linoleico (18:3).

Além disso, são encontrados tocoferois e tocotrienois (100-150mg/ 100g de óleo),

fitoesterois, fosfolipidios, carotenos e minerais. (MIKULCOVA et al., 2017). É

importante que o óleo de cânhamo tenha o mínimo possível de THC, pois este

possui ação psicoativa indesejada. O canabidiol, por sua vez, não é psicoativo

(HAMPSON et al., 1998).

No Brasil, o óleo de cânhamo é importado como medicamento, mas é

inicialmente usado como suplemento alimentar no país onde é produzido e

comercializado (Estados Unidos). A administração por via oral do óleo de cânhamo

se deve aos benefícios que diferentes trabalhos na literatura apontam. Quanto aos

estudos pré-clínicos associados ao consumo por via oral do óleo de cânhamo

Hampson et al. (1998), por meio de um estudo in vitro, descrevem mecanismos

associados a ação neuroprotetora e a ação antioxidante do canabidiol. Nos

experimentos, o canabidiol previniu a neurotoxidade induzida por glutamato e a

morte celular induzida por espécie reativas de oxigênio. Pagano et al. (2016)

demonstraram em um estudo in vivo que a administração oral de extrato de

cannabis atenua a inflamação intestinal e a hipermotilidade causadas por colite

induzida em comundongos.

Considerando as aplicações voltadas a doenças do sistema nervoso central,

Croxford (2003), em um artigo de revisão, descreve o potencial terapêutico dos

33

canabinoides. Considerando apenas os fitocanabinoides diferentes do THC, e

apenas a via de administração oral, o autor relata aplicações na esclerose múltipla,

na doença de parkinson, efeitos neuroprotetores, analgésicos, antieméticos e para o

tratamento de anorexia e obesidade. Entretanto, para essas aplicações, o autor

também se restringe a estudos pré-clínicos. Outro artigo de revisão de estudos

clínicos e pré-clínicos, demonstra as possíveis aplicações terapêuticas especificas

do canabidiol, presente no óleo de cânhamo. O autor descreve ações sedativa,

antiepiléptica, ansiolítica, antipsicótica, antioxidante, antiinflamatória e

neuroprotetora (ZUARDI, 2008).

Quanto aos estudos clínicos, alguns trabalhos relatam a ação

anticonvulsivante do óleo de cânhamo. No estudo retrospectivo de Tzadok et al.

(2016), por exemplo, pacientes com eplepsia resistente a ação de mais de sete

fármacos antiepilépticos tiveram efeitos do consumo do óleo de cânhamo

enriquecido com canabidiol analisados. No estudo, 66 dos 74 indivíduos

investigados apresentaram redução na frequência das convulsões, juntamente com

melhoras no perfil comportamental, como capacidade de comunicação, capacidade

motora e melhora da qualidade do sono. Outro estudo muito semelhante realizado

com crianças e adolescentes por Press, Knup e Chapman (2015) demonstrou

resultados positivos, mas menos otimistas, pois 33% dos pacientes apresentaram

redução de mais 50% na frequência das convulsões, enquanto 57% não

demonstraram qualquer melhora. Já no estudo em crianças com epilepsia realizado

por Hussain et al. (2015) a administração oral de extrato de cannabis reduziu a

frequência de convulsões em 85% dos pacientes e em 14% dos casos não foram

observados novos eventos convulsivos.

Além da aplicação contra a eplepsia, Schier et al. (2012) descreveram, por

meio de uma revisão, diferentes trabalhos que evidenciam o uso de canabidiol no

tratamento da ansiedade. No estudo clínico descrito, os autores apontam a redução

da ansiedade nos grupos de pacientes que receberam doses de canabidiol (300mg),

diazepam (10mg), ipsapirona (5mg). O experimento foi duplo-cego e o estado de

ansiedade foi induzido por simulação de falar em público. O mesmo artigo descreve

outro estudo clínico que investigou o efeito do consumo de canabidiol sobre o fluxo

sanguíneo cerebral regional em pacientes cuja ansiedade também fora induzida por

simulação e falar em público . Os pacientes receberam canabidiol (400 mg) ou

placebo em um experimento duplo-cego, cruzado e com intervalo de uma semana

34

entre as doses. Com o resultado, observado por tomografia computadorizada, foi

indicado que o consumo de canabidiol teve ação compatível com a de um

ansiolítico.

Ainda sobre aplicações ao sistema nervoso central, Leweke et al.(2012)

analisaram os efeitos do consumo de canabidiol por via oral no tratamento de

pacientes com esquizofrenia ou psicose esquizofreniforme. Como resultado, dentre

outros efeitos, foi observado que o canabidiol teve efeitos antipsicóticos clinicamente

relevantes se comparado as terapias convencionais. Segundo os autores, a terapia

também se apresentou tolerável e segura aos pacientes. Por último Singh e

Chamandeep (2013) associaram o consumo do óleo de cânhamo a atividade

anticarcinogênica. No caso clínico, os autores descrevem um caso grave de anemia

linfoblástica aguda de uma paciente de 14 anos que, após o insucesso das terapias

convencionais, quimioterapia, radioterapia e transplante de medula óssea, foi

submetida a doses crescentes e gradativamente mais frequentes do óleo de

cânhamo. À formulação administrada também foi incorporado o mel, para amenizar

o sabor amargo do óleo e melhorar a digestão. Como resultado, foi observado o

decréscimo gradual na contagem de células blásticas em uma relação dose-

dependente ao extrato de cannabis. Isso, segundo os autores demonstraria sua

ação antiproliferativa e pró-apoptótica em relação as células leucêmicas.

4.6.2 óleo de coco

Além do óleo de cânhamo, parte das formulações continham o óleo de coco

sob a identificação de "óleo de coco" ( "coconut oil") propriamente dito, ou "ácidos

graxos de cadeia média" ("MCT oil") extraídos do óleo de coco. Uma particularidade

que pode ser considerada uma desvantagem, consiste no fato de o óleo se

solidificar em temperaturas abaixo de 25ºC (Figura 5). Quanto aos impactos na

saúde, assim como para o óleo de cânhamo, diferentes trabalhos na literatura fazem

associações ao seu consumo. Segundo Lin et al. (2013) a substituição de lipídios

ricos em ácidos graxos saturados, como o óleo de coco, por óleos de cadeia

monoinsaturada, como o de canola, resultou na diminuição dos níveis plasmáticos

de triglicerídeos e de LDL e, por isso, o consumo de ácidos graxos saturados, como

o óleo de coco, aumentaria a predisposição a doenças cardiovasculares se

comparado com o consumo de ácidos graxos monoinsaturados. Um artigo de

35

revisão de estudos clínicos publicado posteriormente também demonstrou

resultados compatíveis (HUTH, FULGONI e LARSON, 2015).

Figura 5: Indicação da temperatura de solidificação do óleo de coco.

Apesar das informações anteriores, Babu et al. (2014) e Eyres et al.(2016)

afirmaram que, apesar da desvantagem observada nos níveis séricos de LDL e

colesterol total, o consumo de óleo de coco em substituição a outros ácidos graxos

saturados seria vantajoso, pois o óleo de coco é composto principalmente de

lipídeos de cadeia média, que são mais absorvidos pela veia porta hepática, onde

seriam oxidados e utilizadas para a produção de energia. Dessa forma, os lipídios se

desviariam do transporte sob a forma de colesterol. A revisão de Eyres et al.(2016)

corrobora com essa informação por meio de um levantamento de diferentes estudos

clínicos que compararam o consumo de óleo de coco com outros tipos de fontes

lipídicas. Foi observado no artigo que em relação ao consumo de gorduras

saturadas, como manteiga, gordura animal (bovina) e óleo de palma, o óleo de coco

reduz os níveis de LDL e colesterol total. Mas, em relação a óleos vegetais

insaturados de conformação cis, como o óleo de milho e óleo de oliva, o consumo

de óleo de coco aumentou os níveis de colesterol total e LDL.

Outros artigos também apontam diferentes efeitos da ação antioxidante do

óleo de coco, entretanto para este grupo faltam estudos clinicos que evidenciem

resultados observados nos estudos in vitro e in vivo. Dentre as ações, são descritas

as atividades cardioprotetora (KAMISAH et al., 2014) hepatoprotetora (FAMUREWA

et al., 2017), antiinflamatória (BABU et al., 2014), promotora da resposta cognitiva e

da memória (RAHIM et al., 2017), preventiva da perda óssea (HAYATULLINA et al.,

36

2012; ABUJAZIA et al, 2012) e da morte celular (ILLLAM, NARAYANANKUTTY e

RAGHAVAMENON, 2017).

4.6.3 óleo de semente de uva

Outro componente identificado nos extratos de cannabis foi óleo de semente

de uva. Segundo Garavaglia et al. (2016) o óleo de semente de uva possui fração

hidrofílica e lipofilica, cuja fração hidrofilica contém polifenóis de ação antioxidante.

Entretanto a fração polifenolica do óleo é considerada pequena em relação aos

componentes fenólicos totais, e mais ainda para o óleo já filtrado (0,013%- 0,019%

dos componentes fenólicos). Já a fração lipofílica possui o ácido linoleico, um ácido

graxo poliinsaturado, como mais abundante. Além disso cerca de 85% - 90% do óleo

de semente de uva é composto de ácidos graxos poliinsaturados enquanto que

ácidos graxos saturados estão presentes em menor quantidade. Da fração lipofílica

ainda são encontrados tocoferol, ou vitamina E e fitoesteróis. O tocoferol tem ação

antioxidante e dele são encontrados de 1 a 53mg por 100g de óleo. Os fitoesterois,

por sua vez, previnem a liberação de mediadores inflamatórios de macrófagos

durante o stress oxidativo e a síntese de eicosanoides.

Diferentes estudos abordam propriedades terapêuticas do óleo de semente

de uva. Quanto aos estudos pré-clinicos são descritas ação antioxidante, anti-

inflamatória, antiproliferativa, antimicrobiana (GARAVAGLIA et al., 2016) e

antiapoptótica (LAI et al., 2014). Além disso, dois estudos pré-clinicos apontam

atividade pró-inflamatória associada ao consumo excessivo de óleo de semente de

uva, pois, apesar de os polifenois do óleo inibirem ácido araquidônico, um mediador

inflamatório, seus ácidos graxos poliinsaturados acabariam se convertendo nele

posteriormente. (LAUSADA et al., 2015; CHOWDHURY e STEUR, 2015).

Quanto aos estudos clínicos disponíveis sobre efeitos do consumo o óleo de

semente de uva, Nash (2004) identificou associação com mudanças na

concentração sérica de lipídios. No estudo, foi observado que o consumo de 45g/dia

de óleo de semente de uva teria elevado o HDL em 13% e reduzido o LDL em 7%.

Outros dois estudos investigaram também a existência de associação entre o

consumo do óleo de semente de uva com a prevenção do desenvolvimento de

certos tipos de câncer. Enquanto Brasky et al., (2011) identificaram que indivíduos

que consumiram suplementos contendo extrato de semente de uva experimentaram

37

uma redução de 41 % (RR, 0,59; intervalo de confiança 95%, 0,40- 0,86) no risco de

desenvolvimento de câncer de próstata, não foi identificada associação entre o

consumo do óleo e a redução da ocorrência de câncer colo-retal e de pulmão no

estudo de Satia et al. (2009).

4.6.4 óleo de semente de cominho preto (Nigella sativa)

Dentre os produtos disponíveis levantados, uma das empresas utilizavam em

sua formulação o óleo de semente de cominho preto. O óleo contém como

componente principal a timoquinona (mais de 50%), cuja característica mais

relevante é o seu potencial antioxidante. Além da timoquinona, são encontrados em

maior proporção o p-cimeno (40%), pineno (mais de 15%), timohidroquinona e

ditimoquinona. Quanto aos ácidos graxos presentes, a maior parte corresponde a

ácidos graxos poli-insaturados, como o ácido linoleico (50-60%). Ácidos graxos

saturados estão presentes, mas em uma proporção reduzida de 30% ou menos

(MOLLAZADEH e HOSSEINZADEH, 2014). Quanto aos impactos na saúde

associados ao seu consumo, parte dos trabalhos especificaram a timoquinona como

agente principal de potencial terapêutico (AHMAD et al.,2013; SALEM, 2005; KHAN

et al., 2015). Além disso, assim como para os outros óleos, também foram

encontrados poucos trabalhos que descrevem estudos clínicos associados o seu

consumo (KALLUS et al., 2003; MOLLAZADEH e HOSSEINZADEH, 2014).

Dentre os estudos pré-clínicos, associados ao óleo de Nigella sativa ou a

timoquinona, seu componente principal de foram descritas ações antioxidante, anti

inflamatória, imunomodulatória, antimicrobiana (AHMAD et al.,2013; SALEM, 2005),

antitumoral (AHMAD et al.,2013; KHAN et al., 2015; SALEM, 2005) antidiabética,

gastroprotetora, hepatoprotetora, nefroprotera, anticonvulsivante e anti-

esquistossomose (AHMAD et al.,2013). Outros trabalhos também associam, por

meio de estudos pré-clínicos, a atividade antioxidante do óleo a ação cardioprotetora

(EBRU et al. 2008), preventiva da senescência (SHAHROUDI, 2017), e preventiva

da injúria tecidual em modelo de isquemia e reperfusão renal (BAYRACK et al. 2008)

Quanto aos trabalhos que descrevem estudos clínicos Kallus et al. (2003)

demonstraram a a ação antihistamínica do óleo da semente da Nigella sativa

38

usando-o no tratamento de um grupo de pacientes com doenças alérgicas, como

rinite alérgica, asma brônquica e eczema atópico. Como resultado, foi identificada a

redução de IgE e da contagem de eosinófilos. Além disso foi observada a redução

do cortisol endógeno no plasma e na urina. Outros dois estudos clínicos descritos

por Mollazadeh e Hosseinzadeh (2014) descrevem o efeito hepatoprotetor da Nigella

sativa, que seria justificado pela ação antioxidante, antiinflamatória e

anticarcinogênica da timoquinona. No primeiro estudo clínico o consumo do extrato

oleoso de semente de Nigella sativa por pacientes acometidos por fibrose, cirrose ou

falência hepática associados a hepatite C promoveu diminuição da carga viral e

amenização da disfunção hepática. No segundo, por sua vez, crianças com

leucemia linfoblástica aguda tratadas com metrotrexato, um agente hepatotóxico,

experimentaram efeitos profiláticos ao dano hepático com a administração oral de

óleo de Nigella sativa. Às crianças também foi observado o aumento da sobrevida.

4.6.5 Extrato oleoso de alecrim ou extrato de Rosemary (Rosamarinus

officinalis)

Dentre as formulações levantadas, uma delas continha extrato de alecrim

especificado como agente conservante. Isso pode ser justificado por diferentes

trabalhos que apontam sua ação antibacteriana, antifungica (MORENO et al, 2006;

MATHLOUTHI et al., 2012; SATYAL, 2017), acaricida (SATYAL, 2017) e

antioxidante (MORENO et al, 2006). Quanto a ação antioxidante, inclusive, o extrato

de alecrim apresenta como vantagem o fato de, dentre as mais de 12 substâncias

antioxidantes identificadas, possuir o ácido carnósico na composição. O ácido

carnósico, diferente dos outros, não se torna inerte, nem se converte em radical

livre, mas gera pelo menos quatro outros agentes antioxidantes que se formam em

cascata. Isso, portanto, aumenta o seu tempo de ação como agente antioxidante

(MASUDA, INABA, TAKEDA, 2001). Além do ácido carnósico, o extrato de

Rosemary contem diferentes ativos fitoquímicos, como o carnosol, o ácido 12-O-

metilcarnosídico, o ácido rosamarinico e a genkwanina. Além desses componentes o

óleo essencial também contem 1,8-cineol, α-pineno, verbenona, canfora e borneol

(SATYAL, 2017)

Apesar de o extrato oleoso de alecrim ser mencionado na literatura mais

frequentemente como agente conservante, alguns estudos in vivo e in vitro apontam

39

a sua administração oral como potencial terapêutico. Entretanto, não foram

encontrados estudos clínicos que corroborem as possíveis aplicações mencionadas,

especialmente quando administradas por via oral. Os estudos pré-clínicos apontam

atiividades anticarcinogênica (MOORE, YOUSEF, TSIANI, 2016), antiinflamatório e

antinociceptivo (GHASEMZADEH et al., 2017; MARTINEZ et al., 2009).

4.6.6 oléo de Olíbano ou Frankincense (Boswellia carterii)

Um dos produtos disponibilizados continha óleo essencial de Olíbano ou

Frankincense (espécie da variedade: Boswellia carteri). Existem diferentes tipos de

óleos contidos no gênero Boswellia, mas quanto ao óleo de Boswellia carteri sua

composição contem majoritariamente octil acetato(60%), que produz odor forte

quando aquecido, seguido de outros diperpenoides. Monoterpenoides também estão

presentes, mas em menor quantidade. Além desses, também são encontrados

verticilla-4(20),7,11-trieno, incensole, incensole acetato, limoneno e elevada

proporção de ésteres. Os óleos do gênero Boswellia também possuem ácidos

bowswellicos de naturaza triterpênica pentacíclica, como ácido α- e β-boswellico,

ácido 11-ceto-β-boswellico, ácidos acetil- 11-ceto-β boswellico, ácido acetil-11dien-β

boswellico, ácido acetil-α-boswellico e ácido acetil-β-boswellico. (AL-YASIRY e

KICZOROWSKA, 2016)

Quanto a aplicações terapêuticas do óleo de Boswellia carteri, foram

identificados poucos trabalhos as que descrevem por meio de estudos pré-clínicos e

não foram encontrados estudos clínicos relacionados. Foram descritas atividades

antibacteriana, antifúngica, anti-inflamatória, estimulante do trato gastrointestinal

(AL-YASIRY, KICZOROWSKA, 2016) e anticarcinogênica (AL-YASIRY,

KICZOROWSKA, 2016; FRANK et al., 2016). A ação estimulante do trato

gastrointestinal descrita por Al-Yasiry e Kiczorowska (2016) estaria relacionada aos

efeitos observados experimentalmente na melhora da digestão e absorção, ação

antigases e promotora de apetite, uma vez que os ácidos bowsellicos aumentariam

a secreção pancreática. Assim, com o aumento da digestibilidade dos alimentos,

haveria favorecimento da absorção nutrientes, que ficariam menos disponíveis à

microbiota.

4.6.7 óleo de oliva orgânico extra virgem

40

Algumas das formulações listadas também continham óleo de oliva extra

virgem. Quanto a composição, o óleo de oliva possui como componentes principais

o ácido oleico, componentes fenólicos e esqualeno. Dentre os compostos fenólicos

estão contidos o hidroxitirosol, tirosol e oleuropeína, que está presente em maior

quantidade no óleo de oliva extra virgem e tem ação antioxidante(WATERMAN e

LOCKWOOD, 2007). Quanto as aplicações terapêuticas, diferentes trabalhos fazem

apontamentos por meio de estudos clínicos e pré-clinicos. Parte dos trabalhos,

inclusive, relatam aplicações clínicas especificas da fração polifenólica do óleo de

oliva extra virgem (APARICIO-SOTO, 2017; FAROOQUI et al., 2017; HERNÁEZ et

al., 2015). Os estudos pré-clínicos descrevem atividades anti-inflamatória

(APARICIO-SOTO, 2017; LIEHR et al., 2017; NOTARNICOLA et al., 2016),

anticarcinogência (LORGERIL et al, 1998; PSALTOPOULOU et al., 2011; GOTSIS et

al., 2015; FAROOQUI et al., 2017; WATERMAN, LOCKWOOD, 2007), preventiva de

doença coronariana e antimicrobiana (WATERMAN, LOCKWOOD, 2007).

Quanto aos estudos clínicos, foram encontrados artigos que pontuam o

consumo de óleo de oliva como atuante na redução da pressão arterial, dos níveis

séricos de LDL e triglicerídeos, e outros que argumentam diretamente sua ação na

redução do risco de doenças cardiovasculares. Moreno-Luna et al. (2012), por

exemplo, demonstraram a ação de polifenois do óleo de oliva no controle da pressão

arterial. No estudo, mulheres com hipertensão leve foram submetidas a dois tipos de

dieta. Na primeira foram administrados 30mg/dia de óleo de oliva contendo

polifenois (564mg/kg de óleo). Na segunda foram administrados 30mg/dia de óleo de

oliva refinado e ausente de polifenois. Como resultado, apenas a dieta que continha

polifenois oriundos do óleo de oliva reduziu de forma significativa a pressão das

mulheres. O estudo realizado foi duplo-cego, randomizado, cruzado e com tempo de

"washout" de 4 semanas entre as dietas.

Outro estudo clínico realizado com voluntários do sexo masculino demonstrou

que polifenois do óleo de oliva teriam ação na redução da concentração de LDL

sanguíneo e consequentemente da aterogenicidade associada. No estudo, os

voluntários consumiram por 3 semanas 25mL/dia de óleo de oliva refinado, escasso

em polifenois, ou 25mL/dia de óleo de oliva rico de polifenois. o estudo foi do tipo

crossover e o período de washout foi de 2 semanas. Foi observado que para os

41

grupos que consumiram óleo de oliva rico em polifenois ocorreu redução significante

na concentração de LDL sanguíneo (HERNÁEZ et al., 2015).

Em outro trabalho de Guash-Ferré et al. (2014) foi avaliada a associação

entre o consumo do óleo de oliva comum e extra virgem à prevenção do

desenvolvimento de doenças cardiovasculares. No estudo, foram avaliados 7216

indivíduos da região do Mediterrâneo considerados grupo de risco para doenças

cardiovasculares. Todos os indivíduos considerados ao fim do experimento

consumiram óleo de oliva regularmente em suas dietas e tiveram novos dados

coletados referentes a ocorrência de óbitos ou doenças associados ao sistema

cardiovascular. Com a quantificação e análise dos resultados, foi identificado que,

comparativamente aos resultados de consumo do óleo de oliva comum, havia uma

relação significante entre o consumo de óleo de oliva extra virgem e a redução do

risco de doenças cardiovasculares. Casas et al. (2017) e Medina-Remón et al.(2016)

também afirmam em seus respectivos estudos epidemiológicos que o efeito do

consumo do óleo de oliva extra virgem como atenuante do desenvolvimento de

placa de ateroma estaria associado a ação anti-inflamatória dos seus polifenóis. Isso

ocorreiria de forma relacionada com a redução de biomarcadores , como IL-6, IL-8,

MCP-1, observados experimentalmente.

Diferente das abordagens anteriores, outro estudo epidemiológico sugere que

a ingestão de óleo de oliva contextualizada na dieta do mediterrâneo, e sem

restrições calóricas, estaria associada a prevenção da diabetes melitus tipo 2. No

estudo, pacientes com elevada predisposição a doenças cardiovasculares foram

divididos em três grupos. As intervenções consistiram na implementação de dieta do

mediterrâneo suplementada com óleo de oliva extra virgem, ou dieta do

mediterrâneo suplementada com nozes, ou dieta sem suplementação, que foi a

única com restrição lipídica (controle). Como resultado, o grupo suplementado com

óleo de oliva foi o que registrou a menor incidência de diabetes. (SALLAS-SALVADÓ

et al., 2014)

4.6.8 Glicerina

Além das formulações contendo apenas óleos dentre os componentes

principais, uma das empresas fornecia um produto com óleo de cânhamo em

glicerina estabilizados com polissorbato 80. A glicerina é um álcool do tipo poliol,

solúvel em água e etanol, e possui funções farmacotécnicas de umectante e

42

solvente (FARMACOPEIA BRASILEIRA). No caso da formulação, a presença de

glicerina, diferente dos outros produtos encontrados, além de atuar como solvente,

serve também como uma estratégia peculiar de mascaramento do sabor

desagradável do óleo de cânhamo pois, por ser um poliol, a glicerina possui sabor

levemente adocicado (WOLEVER et al., 2002). Além disso, a presença do

polissorbato 80 permite a formação de uma emulsão que reduziria ainda mais o

contato da fase oleosa com as papilas gustativas. O polissorbato 80 tem ação

solubilizante, emulsionante e umectante (FARMACOPEIA BRASILEIRA), mas, na

formulação, atua como emulsionante.

A glicerina é bastante descrita na literatura como excipiente de preparações

farmacoténicas, e também para esse fim está incorporada ao produto levantado.

Entretanto, quanto a suas aplicações clínicas diferentes estudos apontam o seu uso

em enemas e supósitórios no tratamento de constipação devido a sua ação

emoliente (ANABREES et al, 2015; LIVINGSTON et al, 2015; SHAH, CHIRINIAN,

LEE, 2011). Quanto ao uso oral da glicerina, foram encontrados estudos antigos que

apontam seu uso clínico na redução da pressão ocular na pré-cirurgia oftalmológica

ou no tratamento de glaucoma (DRANCE e FRICS, 1964; AWASTHI e

SRIVASTAVA, 1965). Jindal et al., 2015, em uma revisão sobre intervenções ao

tratamento de glaucoma, também aponta a glicerina por via oral como alternativa de

agente hiperosmótico, que reduziria o volume vítreo.

De forma geral, o estudo pontual de óleos apresentou diferentes aplicações

clínicas, mas parte desses, entretanto, ainda têm seus resultados restritos a estudos

in vitro e in vivo, o que não garante seguramente a efetividade terapêutica em

humanos. Quanto aos estudos clínicos, foi identificado que os óleos possuem

aplicações terapêuticas diferentes das comumente demandadas pela população de

pacientes em tratamento da epilepsia refratária. Isso pode ser apontado como

justificativa para o não estabelecimento de restrições à incorporação de qualquer um

dos óleos levantados aos extratos de cannabis, entretanto, é possível que sejam

estabelecidas preferências na seleção de óleos de acordo com as particularidades

de cada paciente. Por exemplo, ao óleo de coco poderia ser dada menor preferência

para pacientes que residem em locais frios, ao óleo de semente de cominho preto

poderia ser dada a preferência de uso para pacientes com histórico de reações

alérgicas ou com tendência a injúria hepática causada por terapias

polimedicamentosas, por exemplo. Do mesmo modo, ao óleo de oliva e ao óleo de

43

semente de uva poderia ser dada a preferência para pacientes pediátricos

acometidos simultaneamente com dislipidemias.

4.7 Compatibilidade farmacotécnica

Outro aspecto importante a ser considerado na proposta de formulação de

extrato de cannabis voltado ao uso infantil é a compatibilidade farmacotécnica dos

componentes ativos e óleos com os aditivos considerados, no caso, os edulcorantes

e flavorizantes. Para isso é importante analisar aspectos relacionados, como a

solubilidade dos aditivos e a viscosidade do veículo, composta por óleos e, em

alguns casos glicerina.

4.7.1 Solubilidade dos aditivos

Quanto a solubilidade, é importante que sejam selecionados flavorizantes ou

edulcorantes que sejam solúveis no veículo a fim de que estes tenham seus

respectivos sabores realçados. Ao contrário, a pouca solubilização seria uma

estratégia indesejada para reduzir a percepção do sabor dos aditivos(FERREIRA,

2002; ALLEN, POPOVICH e ANSEL, 2013). Dessa, maneira para a incorporação na

fase oleosa é importante que os aditivos sejam lipofílicos. A exceção a ser

considerada seriam as formulações com glicerina, pois sua fase, que teria mais

contato com as papilas gustativas, poderia ser incorporada com aditivos hidrofílicos

que com ela se solubilizariam.

Com base nesse critério, para os flavorizantes, devem ser considerados

apenas flavorizantes lipofílicos caso a formulação seja oleosa e apenas flavorizantes

hidrofílicos caso à formulação seja incorporada à glicerina. Aos edulcorantes, como

o mesmo critério deve ser aplicado, é importante que sejam consideradas as

respectivas solubilidades dos que são selecionáveis a proposta, no caso manitol,

eritrol, sucralose, neotame (ver 5.3).

Quanto as descrições de solubilidade desses edulcorantes, o manitol, é

solúvel em água e glicerol; o eritrol é muito solúvel em água, pouco solúvel em

álcool e insolúvel em benzeno; o neotame é solúvel em água e a sucralose é

solúvel em álcool e nada solúvel em lipídios (PUBCHEM). Mercola (2006), inclusive,

confirma que, apesar de ser um organoclorado, a sucralose é praticamente insolúvel

44

em meio lipídico. Entretanto, como pode ser observado, os quatro edulcorantes

selecionáveis possuem natureza hidrofílica, o que os torna candidatos ruins a

incorporação na fase oleosa. Já para formulações com emulsão de glicerina, o

manitol e a sucralose, nesta ordem de preferência, seriam opções viáveis, uma vez

que,segundo a referência, se solubilizariam em glicerina e álcool, respectivamente.

Também no contexto da solubilidade, ainda pode ser considerado o tamanho

de partícula solubilizada . Apesar de a solubilidade ser considerada uma propriedade

físico-química constante de um componente, é possível gerar pequenos aumentos

nessa variável por meio da redução do tamanho da partícula. Assim, aplicando isso

aos edulcorantes e flavorizantes sólidos, por exemplo, quanto menor for a

granulometria das partículas em pó inseridas, melhor será para o processo de

solubilização. (ALLEN, POPOVICH e ANSEL, 2013)

4.7.2 Viscosidade do veículo

A viscosidade do veículo, além da solubilidade, também é um parâmetro

relevante, pois quanto maior o valor deste parâmetro, menor a percepção do sabor

do que está solubilizado. Isso ocorre porque, apesar de ter ocorrido a solubilização,

o contato dos componentes com as papilas gustativas fica reduzido (FERREIRA,

2002). Dessa maneira, um óleo utilizado como diluente, caso tenha alta viscosidade,

por exemplo, reduziria a percepção do sabor desagradável do óleo de cânhamo e do

seu próprio sabor. Em contrapartida, a incorporação de edulcorantes e flavorizantes

a esse óleo, ainda que sejam lipofílicos, também reduziria consideravelmente a

capacidade dos aditivos de melhorar o sabor por mascaramento.

Dentre os óleos listados das formulações levantadas, segundo Menezes et al.

(2015) e Allen, Popovich e Ansel (2013), existem variações na viscosidade de

acordo com a temperatura, com o solvente utilizado na extração e com a variedade

do vegetal (ex: óleo de semente de uva da variedade Carbenet Sauvignon). O óleo

de semente de uva da variedade Bordô e extraído com diclorometano, por exemplo,

possui viscosidade de 26,0 mPa.s a 20 ºC (MENEZES et al. 2015) enquanto o óleo

de oliva extra virgem possui viscosidade de 79,7 mPa.s a 20 ºC (BROCK et al.,

2008). Com base nesses exemplos, caso às duas formulações de extrato de

cannabis, uma com cada tipo de óleo, fosse incorporada a mesma concentração de

45

flavorizante, a percepção do sabor seria maior na que contivesse o óleo de semente

de uva porque é a menos viscosa.

4.8 Identificação e proposição de formulação de extrato de cannabis

Para a seleção e proposição de formulações para o uso infantil, foram

considerados os parâmetros analisados neste trabalho cujos resultados obtidos

apontam as características consideradas ideais ou não de serem aplicadas ao

extrato de cannabis para uso infantil (Quadro 4). Com o estudo da palatabilidade

infantil, foram pontuadas para esta população as preferências gerais de sabor e

também as preferências em relação aos flavorizantes. Em relação as restrições

alimentares comuns, pode ser observado que a formulação ideal não deve elevar a

glicemia. Já em relação aos estudos de edulcorantes, foram considerados

selecionáveis à proposta apenas manitol, eritrol,sucralose e neotame.

Quanto aos flavorizantes, por sua vez, foi possível identificar quais seriam os

sabores mais apropriados para mascarar os sabores oleoso e amargo do extrato

oleoso de cânhamo. Além disso, quanto aos óleos, não foi possível estabelecer

critérios que justifiquem a exclusão de qualquer um dos identificados nas

formulações. Entretanto, podem ser estabelecidos de critérios de preferência,

analisados de acordo com as particularidades de cada paciente, e não de forma

comum a população de indivíduos em tratamento da epilepsia refratária. Por último,

o estudo da compatibilidade farmacotécnica apontou que os quatro edulcorantes

selecionáveis não poderiam ser incorporados à formulações exclusivamente

oleosas, que partículas menores de um aditivo aumentam a sua solubilidade quando

incorporadas e que a viscosidade reduzida do veículo melhoraria a percepção do

sabor dos aditivos.

Quadro 4: informações relevantes à formulação infantil contendo extrato de cannabis

Parâmetro analisado Informações relevantes à formulação

Palatabilidade infantil - crianças preferem o sabor doce mas também apreciam a

associação como sabor ácido suave e salgado;

- crianças rejeitam o sabor amargo;

46

- A ordem de preferência infantil de sabores é:

tutti frutti, morango, cereja, melancia, laranja, framboesa

azul, sabores ácidos, uva e maça verde;

- A ordem de preferência infantil de sabores, considerando a

população da América do Sul é:

morango, laranja, tutti frutti, abacaxi, uva, maça verde, manga,

limão, pêssego, tamarindo e cereja

Restrição alimentar Parte dos pacientes com eplepsia fazem dieta cetogênica como

estratégia terapêutica. Logo, devem ser excluídos os aditivos

que alteram a glicemia.

Edulcorantes Dos 15 edulcorantes permitidos no Brasil, apenas manitol,

eritrol, sucralose e neotame tem indice glicêmico igual a zero e

não produzem retrogosto amargo ou metálico.

Flavorizantes - Os sabores ideias para mascarar sabor oleoso são: Menta e

canela

- Os sabores ideais para mascarar o sabor amargo são:

chocolate, chocolate + menta, menta, limão, laranja, cereja,

framboesa

Óleos - o óleo de cânhamo tem sabor amargo

- não foi possível estabelecer preferências de uso para os óleos

Compatibilidade

Farmacotécnica

- os 4 edulcorantes selecionáveis são hidrofílicos e não podem

ser solubilizados em formulações apenas oleosas

- manitol e sucralose tem boa solubilidade em glicerina

-partículas reduzidas de aditivo melhoram sua solubilidade

- a viscosidade reduzida do veículo melhora a percepção do

sabor dos aditivos

Considerando os parâmetros descritos, para que a formulação seja

considerada ideal para uso infantil, foi observado que alguns critérios devem ser

47

seguidos (Quadro 4). O veículo pode conter o óleo de cânhamo mais qualquer um

dos outros óleos listados, pois não foram encontradas informações que justifiquem o

estabelecimento de preferências. Outra alternativa seria a formulação de óleo de

cânhamo com glicerina, emulsionados com polissorbato 80 ou outro agente de

função farmacotécnica comum . Para a primeira opção, em que o veículo seria

apenas oleoso, é necessário que sejam adicionados flavorizantes lipofílicos, pois

haveria maior contato das papilas gustativas com o sabor desagradável do óleo de

cânhamo. Para a segunda opção, com glicerina e agente emulsionante, o sabor

desagradável do óleo de cânhamo seria atenuado pelo sabor doce da glicerina, mas

a formulação também teria maior adesão com a adição de um flavorizante hidrofílico.

Quanto aos flavorizantes, é importante que sejam escolhidos de acordo com a

palatabilidade infantil e também de acordo com quais seriam os ideais para

mascarar os sabores desagradáveis presentes. Assim, para formulações apenas

oleosas, os sabores mais adequados seriam laranja,cereja, framboesa e limão, pois

além de serem listados entre os preferidos da população pediátrica, teriam papel

mais efetivo no mascaramento do sabor amargo. Para formulações contendo

glicerina, por sua vez, o papel de mascaramento do sabor já estaria sendo feito pela

emulsão formada, assim, além dos flavorizantes listados podem ser incorporados

qualquer um dos outros ajustados à preferência infantil, como tutti-frutti, morango,

uva.

Por último, quanto aos edulcorantes, para formulações apenas oleosas,

convém que estes não sejam incorporados, pois são hidrofílicos, logo não se

solubilizariam e não teriam o sabor adequadamente percebido. Já para formulações

com glicerina, podem ser incorporados os edulcorantes manitol e sucralose, pois são

os que teriam melhor solubilidade. Entretanto, convém que seja dada preferência à

sucralose devido ao reduzido potencial adoçante do manitol, o que demandaria a

incoporação não desejada de maior quantidade de edulcorante.

Quadro 5: critérios para a seleção e proposição da formulação de extrato de cannabis para uso

infantil:

Componentes Considerações

Veículo Pode ser constituída de:

- óleo de cânhamo + qualquer outro óleo listado (não forma

48

(óleos e

glicerina)

encontradas informações que justificassem alguma preferência)

Observação: incorporar flavorizantes lipofílicos por necessidade

de mascarar o sabor desagradável

- óleo de cânhamo + glicerina + agente emulsionante

Observação: a glicerina mascararia o sabor desagradável, mas

podem ser adicionados flavorizantes hidrofílicos

Flavorizantes - para formulações apenas oleosas: optar por laranja,cereja,

framboesa e limão

Justificativa: mascaram sabor amargo e são adequados a

preferência infantil

- para formulações com glicerina: incorporar qualquer um dos

flavorizantes de preferência infantil, além dos anteriores (ex:

tutti-frutti, morango, uva)

Justificativa: a glicerina também cumpriria o papel de reprimir o

sabor amargo da fase oleosa

Edulcorantes - para formulações apenas oleosas: não incorporar

edulcorantes

Justificativa: os 4 selecionáveis são hidrofílicos

- para formulações com glicerina: incorporar preferencialmente

a sucralose, ou o manitol

Justificativa: ambos teriam a melhor solubilidade, mas a

sucralose tem maior poder adoçante e poderia ser incorporado

m menor quantidade

Com base nas informações que foram detalhadas e no levantamento de

produtos realizado, a formulação presente no mercado que mais se adequa a

proposta para o aumento da adesão infantil à terapia seria:

Produto 1: composto de óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD) e flavorizante natural de morango

49

Aspectos positivos: flavorizado com sabor morango, flavorizante considerado de elevada preferência infantil; composto de óleo de cânhamo com glicerina, que tem papel no mascaramento do sabor amargo do óleo. Aspecto negativo: a formulação não contém nenhum agente solubilizante/emulsionante, o que reduziria a interação entre as partes alcoólica e oleosa e prejudicaria a ação de mascaramento de sabor da glicerina.

Além do primeiro produto descrito e considerado o mais adequado, outras

formulações presentes no mercado que se aproximam de serem constituídos de

forma também adequada a proposta seriam:

Produto 2: composto de óleo de cânhamo ultra refinado, glicerina vegetal orgânica, Polissorbato 80. Aspecto positivo: composto de óleo de cânhamo com glicerina e tensoativo. A glicerina tem sabor adocicado e reprime o sabor desagradável do óleo de cânhamo Aspecto negativo: não é flavorizado. A incorporação de um flavorizante hidrofílico adequado a preferência infantil melhoraria a adesão.

Produto 3: composto de extrato de cânhamo (partes aéreas), óleo de coco fracionado ("MCT oil"), flavorizante sabor chocolate e hortelã, flavorizantes naturais e orgânicos. Aspecto positivo: a flavorização com os sabores menta e chocolate são eficazes no mascaramento, tanto do sabor oleoso, quanto do sabor amargo presentes na formulação, que é exclusivamente oleosa. Aspecto negativo: o sabor de menta com chocolate não está entre os preferidos pela população infantil, logo seria uma barreira a adesão.

Entretanto, apesar de ser possível selecionar um produto já disponível no

mercado cuja formulação esteja mais ajustada à ideal, os três produtos sugeridos

apresentam características que precisariam ser modificadas para serem

consideradas de total adequação. Dessa forma, alguns exemplos de novas

formulações propostas para melhorar a adesão infantil a terapia seriam:

Para formulações exclusivamente oleosas: considerar qualquer um dos óleos

listados, restringir o uso de flavorizantes aos sabores laranja,cereja,

framboesa e limão e não incorporar edulcorantes

Ex1: óleo de cânhamo, óleo de oliva extra virgem, flavorizante sabor laranja.

50

Ex2: óleo de cânhamo, óleo de semente de uva, flavorizante sabor framboesa.

Para formulações com Glicerina: incorporar tensoativo ou emulsionante para

promover a interação álcool-óleo e, consequentemente, o mascaramento

adequado do sabor; utilizar qualquer um dos flavorizantes que sejam

adequados à preferência infantil ou incorporar edulcorante sucralose.

Ex1: óleo de cânhamo, glicerina, polissorbato 80, flavorizante sabor tutti-frutti.

Ex2: óleo de cânhamo, glicerina, polissorbato 80, flavorizante sabor macã

verde, sucralose.

Dessa maneira, pode-se esperar o aumento da adesão infantil a terapia, pois

ocorreira um mascaramento adequado dos sabores desagradáveis presentes no

extrato oleoso de cannabis, juntamente com a percepção de sabores que seriam do

agrado da população infantil.

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