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Estrutura e nomenclatura dos cromossomas

Priscila Rodrigues de Souza

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Cromossomos eucarióticos

Cada espécie eucariótica tem um número característico de cromossomos por célula:

batatas tem 48 cromossomos, moscas-das-frutas tem 8 e os humanos tem 46.

Na maioria das células, existem dois conjuntos de cromossomos. A presença de dois

conjuntos é uma consequência da reprodução sexual; um conjunto é herdado do genitor

masculino e o outro do genitor feminino. Cada cromossomo em um conjunto tem um

cromossomo correspondente no outro conjunto, constituindo untos um par de

homólogos. As células humanas tem 46 cromossomos, constituindo 23 pares de

homólogos. Os dois cromossomos de um par de homólogos geralmente são similares

em estrutura e tamanho, e cada um leva informações genéticas para o mesmo conjunto

de características hereditárias. As células que levam 2 conjuntos de cromossomos são

chamadas de diploides(2n) e as células que possuem apenas 1 conjunto são chamadas

de haploides(n).

Estrutura dos cromossomos

Um cromossomo funcional tem 3 elementos essenciais:

-centrômero: é o ponto de ligação dos microtúbulos do fuso, que são os filamentos

responsáveis por mover os cromossomos durante a divisão celular. Antes da divisão

celular, um complexo proteico chamado cinetócoro situa-se no centrômero; depois os

microtúbulos do fuso ligam-se ao cinetócoro. Com base na posição do centrômero os

cromossomos são classificados em:metacêntrico, submetacêntrico, acrocêntrico e

telocêntrico. Um dos braços de um cromossomo é designado pela letra p (braço curto)

e o outro braço pela letra q(braço longo).

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-telômeros: são as pontas de um cromossomo linear; eles servem para manter a

integridade estrutural dos cromossomos e ajuda a estabelecer a arquitetura

tridimensional do núcleo e/ou pareamento dos cromossomos.

-origens de replicação: são sítios onde começa a síntese de DNA.

Cromossomos autossômicos x sexuais

Os cromossomos sexuais determinam o sexo dos organismos e diferem entre machos

e fêmeas; contém os genes que geralmente são responsáveis pelos fenótipos sexuais.

Os cromossomos não sexuais, que são os mesmos para machos e fêmeas, são

chamados de autossômicos.

Homogaméticos: produzem gametas que são todos iguais com relação aos

cromossomos sexuais. Ex: em humanos, a mulher possui todos os gametas contendo

o cromossomo sexual X.

Heterogamético:produzem dois tipos de gametas. Ex: em humanos, o homem possui

metade de seus gametas contendo o cromossomo X e outra metade contendo o

cromossomo Y.

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Em humanos cada gameta possui 22 cromossomos autossômicos, e 1 cromossomo

sexual.

Em ovócitos, o cromossomo sexual é sempre X, e em espermatozóides pode ser X ou

Y.

Após a fecundação o zigoto é diplóide (2n) com a constituição cromossômica 46,XX ou

46,XY.

Embora os cromossomos X e Y em geral não sejam homólogos, eles formam par e

segregam para células difirentes na meiose. Eles podem parear porque esses

cromossomos são homólogos em pequenas regiões chamadas de regiões

pseudoautossômicas, nas quais levam os mesmos genes.

Compensação de dose

Como as fêmeas têm duas cópias do cromossomo X e os machos possuem apena uma

cópia, a quantidade de produto gênico(proteínas) de genes ligados ao X seria diferente

nos dois sexos: as fêmeas produziriam o dobro de produtos gênicos produzidos pelos

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machos. Os animais superam esse problema potencial pela compensação da dose,

que equaliza a quantidade de produto proteico produzida por genes ligados ao X nos

dois sexos. Nos mamíferos o mecanismo de compensação de dose é a inativação de

um cromossomo X nas fêmeas. O cromossomo X inativo é chamado de corpúsculo de

Barr. Segundo a hipótese de Lyon a inativação do cromossomo X é aleatória e se uma

célula contém mais de dois cromossomos X, todos menos um são inativados.

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Alterações Cromossômicas

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As mutações cromossômicas podem ser agrupadas em três categorias básicas:

rearramjos cromossômicos, aneuploidias e poliploidias.

Rearranjos cromossômicos

São mutações que mudam a estrutura dos cromossomos individuais. Os quatro tipos

básicos de rearranjos são:

-Duplicações: é uma mutação na qual parte de um cromossomo foi duplicada. Se o

segmento duplicado estiver imediatamente adjacente ao segmento original, e chamada

de duplicação em tandem. Se o segmento duplicado está situado a alguma distância

do segmento original, no mesmo cromossomo ou num diferente, o cromossomo

rearranjado é chamado de duplicação deslocada. Quando a duplicação é invertida, ela

é chamada de duplicação reversa.

Nos heterozigotos-aqueles apresentam um cromossomo normal e um cromossomo com

uma duplicação- surgem problemas no pareamento cromossômico na prófase I da

meiose, porque os dois cromossomos não são homólogos ao longo de seu

comprimento. O pareamento e sinapse das regiões homólogas requerem que um ou

ambos os cromossomos façam uma alça e girem para que essas regiões possam se

alinhar. O surgimento dessa alça na meiose é um modo de detectar duplicações.

Como a duplicação cromossômica altera o fenótipo? A quantidade de determinada PTN

sintetizada por uma célula está em geral diretamente relacionada ao número de cópias

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de seu gene correspondente: um organismo com 3 cópias funcionais de um gene irá

produzir 0,5 vezes mais a proteína codificada por esse gene em comparação com a

quantidade produzida por um individuo que possui 2 cópias do gene. Se a quantidade

de uma proteína aumenta enquanto a quantidade das outras continuam constantes, isso

pode ocasionar problemas. Como processos desenvolvimentais requerem a interação

de muitas ptns, eles podem depender criticamente das quantidades relativas das

proteínas.

-Deleções: é a perda de um segmento cromossômico. Uma grande deleção pode

facilmente ser detectada porque o cromossomo é notadamente encurtado. Muitas

deleções são letais no estado homozigos (possui deleções de um segmento nos 2

cromossomos homólogos) porque todas as cópias de quaisquer genes essenciais

situados na região deletada estão faltando. Em heterozigotos há um desequilíbrio nas

quantidades de produtos gênicos; quando uma cópia de um gene não é suficiente para

produzir um fenótipo selvagem (normal), ele é chamado de gene haploinsuficiente.

Em humanos, uma deleção no braço curto do cromossomo 5 é responsável pela

síndrome de cri-du-chat. O nome (francês para “miado de gato”) é drivado do peculiar

choro similar ao miado de gato das crianças com essa sóndrome. Uma criança

heterozigota para essa deleção tem cabeça pequena, olhos bem espaçados, face

redonda e geralmente apresenta retardo mental.

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-Inversões: quando um segmento cromossômico é invertido, gira 180°. para que ocorra

uma inversão, o cromossomo deve ser quebrado em dois locais. As inversões que não

incluem o centrômero são chamadas de inversões paracêntricas, enquanto as inversões

que incluem o centrômero são chamadas de inversões pericêntricas.

Ex.: Hemofilia A.

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Os indivíduos com inversões nem perderam nem ganharam material genético; apenas

a ordem dos genes foi alterada. Uma inversão pode quebrar um gene em duas partes,

uma parte indo para um novo local e destruindo a função desse gene. Mesmo quando

um cromossomo se parte entre genes, os efeitos fenotípicos podem surgir da ordem

invertida dos genes, em uma inversão. Muitos genes são regulados de um modo

dependente de posição; se suas posições forem alteradas por uma inversão, eles

podem ser expressos em épocas impróprias ou em tecidos impróprios, um resultado

chamado efeito de posição.

-Translocações: envolve o movimento do material genético entre cromossomos não

homólogos ou dentro do mesmo cromossomo. A translocação não deve ser confundida

com crossing-over, no qual há troca de material genético entre cromossomos

homólogos. Em uma translocação não recíproca, o material genético move-se de um

cromossomo para outro sem nenhuma troca recíproca. Mais comumente, há uma troca

nos dois sentidos de segmentos entre os cromossomos, resultando em uma

translocação recíproca.

As translocações podem criar novas relações de ligação que afetam a expressão gênica

(um efeito de posição): os genes translocados para novos locais ficam sob o controle de

sequências reguladoras diferentes. As translocações também podem quebrar genes,

destruindo sua função.

Ex.: Leucemia mielóide crônica: translocação entre o cromossomo 9 e 22 – t(9;22).

Essa translocação resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de

cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1).

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Deleções frequentemente acompanham translocações. Em uma translocação

robertsoniana, por exemplo, os braços longos de dois cromossomos acrocêntricos

ficaram unidos a um centrômero comum por uma translocação, gerando um

cromossomo metacêntrico com dois braços longos e outro cromossomo com braços

muito curtos. O cromossomo menor geralmente falha em segregar, levando a uma

redução geral do número de cromossomos. Apesar de resultar em um individuo com 45

cromossomos, não há alterações fenotípicas, pois os braços curtos em geral são genes

de RNA ribossomal em múltiplas cópias. Mas existe o risco de formar gametas não

equilibrados (segregações adjacente 1 e 2) e, como conseqüência, a geração de

crianças com alterações genotípicas e fenotípicas. Como exemplo, um progenitor

portador de tranlocação do cromossomo 21 e 14 (14q;21q) pode gerar uma criança com

Síndrome de Down (trissomia do 21). Cerca de 4% dos indivíduos com essa síndrome

tem um dos pais com a translocação.(14q;21q).

Aneupoidia

É um aumento ou diminuição do número de cromossomos individuais. Pode surgir de

vários modos. Primeiro, um cromossomo pode ser perdido no curso da mitose ou

meiose se, por exemplo, seu centrômero é deletado, impedindo a ligação das fibras de

fuso ao cromossomo. Segundo, o pequeno cromossomo gerado por uma translocação

robertsoniana pode ser perdido na mitose ou meiose. Terceiro, os aneuploides podem

surgir por não disjunção, a falha dos cromossomos homólogos ou cromátides-irmãs em

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se separar na meiose ou mitose. A não disjunção pode levar a alguns gametas ou

células que contém um cromossomo extra e outros em que falta um cromossomo.

Tipos de aneuploidias:

• Nulissomia (2n-2): perda dos dois membros de um par de cromossomos

homólogos. Ela é representada por 2n-2, onde n refere-se ao número haploide

de cromossomos. Assim entre humanos que possuem n=23 cromossomos, uma

pessoa nulissômica tem 44 cromossomos;

• Monossomia (2n-1): perda de um dos cromossomos do par, representada por

2n-1. Uma pessoa monossômica tem 45 cromossomos. Ex.: Sd de Turner;

• Trissomia (2n+1): é o ganho de um único cromossomo, representada por 2n+1.

Ou seja, um cromossomo se apresenta repetido três vezes. Uma pessoa

trissômica tem 47 cromossomos. Ex.: Sd de Down;

• Tetrassomia (2n+2): é o ganho de dois cromossomos homólogos, representada

por 2n+2. Ou seja, um cromossomo se apresenta repetido quatro vezes. Uma

pessoa tetrassômica possui 48 cromossomos. Ex.: Sd do tetra X (48, XXXX);

• Trissomia dupla (2n+1+1): trissomia de dois cromossomos de pares diferentes.

Ex.: trissomia do 21 e do par sexual (48, XXY, +21).

Como a aneuploidia afeta o número de cópias de genes mas não sua sequência

de nucleotídeos, os efeitos das aneuploidias são mais provavelmentes devidos

a dosagem gênica anormal. A alteração da dosagem de alguns genes modifica

as concentrações relativas dos produtos gênicos, e isso interfere no

desenvolvimento normal do indivíduo. Uma exceção importante à relação entre

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o número de genes e a dosagem de proteínas diz respeito a genes no

cromossomo X de mamíferos. Nos mamíferos, a inativação do cromossomo X

garante que os machos (que só têm um cromossomo X) e as fêmeas (que têm

dois cromossomos X) recebem a mesma dosagem funcional de genes ligados a

X.

Aneuploidias de cromossomos sexuais

É a aneuploidia mais comumente vista em humanos vivos.

- Síndrome de Turner (45,X): pessoas que tem essa síndrome são mulheres

que apresentam em suas células apenas um cromossomo X e geralmente tem

características sexuais secundárias subdesenvolvidas. Frequência: 1/2500 a

1/6000 nascimentos femininos; apresentam baixa estatura, amenorréia primária,

disgnesia gonadal, mamas pouco desenvolvidas, pescoço alado, e outras

malformações anatômicas.

- Síndrome de Klinefelter (47,XXY ou 48, XXYY): pessoas com essa síndrome

possuem em suas células um ou mais cromossomos Y e vários cromossomos

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X. São homens com características sexuais secundárias pouco desenvolvidas,

ausência de pelos no corpo, ginecomastia, testículos pequenos, estatura alta e

são estéreis. Frequência: 1/2000 nascimentos.

- Síndrome do triplo X (47,XXX): são mulheres que possuem três cromossomos

X. Essas pessoas são fenotipicamente normais além de uma tendência a serem

altas e magras. Mais raras são mulheres que contém 4 ou 5 cromossomos X,

que apesar de terem anatomia feminina normal, são mentalmente retardadas e

tem vários problemas físicos.

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- Síndrome do duplo Y (47,XYY): são homens altos com estatura média de 1,8m,

orelhas displásicas, Ponte nasal larga, acnes; dedos alongados, hiperatividade;

fertilidade normal , intelecto normal ou discreta oligofregnia (deficiência mental).

Frequência de 1:1000 nascimentos;

Aneuploidias dos autossomos

A maioria dos aneuplóides autossômicos são abortados espontâneamente, com

exceção dos aneuploides de alguns pequenos autossomos, tais como o cromossomo

21. Como esses cromossomos são pequenos elevam menos genes, a presença de

cópias extras é menos detrimental do que para cromossomos maiores.

-Síndrome de Down (47,XX,+21 ou 47,XY,+21): trissomia do cromossomo 21.

Portadores dessa síndrome apresentam retardo mental, dismorfias faciais,

dermatóglifos clássicos, hipotonia neonatal, pregas epicânticas e fissuras palpebrais;

Maior suscetibilidade a algumas doenças. Frequência: 1/600 a 1/800 nascimentos.

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- Síndrome de Edwards (47,XX,+18 ou 47,XY,+18): trissomia do cromossomo 18. As

crianças com essa síndrome são gravemente retardadas e têm a implantação baixa

das orelhas, pescoço curto, pés deformados mão fechada, problemas cardíacos e

outros distúrbios. Poucos vivem mais de um ano após o nascimento. Frequência:

1/3000 a 1/8000 nascimentos.

- Síndrome de Patau (47,XX,+13 ou 47,XY,+13): trissomia do cromossomo 13. As

características incluem retardo mental grave, cabeça pequena, testa proeminente,

olhos pequenos, fenda labial e palatina, dedos e artelhos extras, e outros problemas. Frequência: 1/12000 a 1/29000 nascimentos.

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Aneuploidias e idade materna

A maioria dos casos de síndrome de Down e outros tipos de aneuploidia em humanos

surgem de não disjunção materna, e a frequência de aneuploidia está correlacionada à

idade materna. As fêmeas dos mamíferos nascem com ovócitos primários suspensos

no diplóteno da prófase I da meiose. Os ovóciotos podem permanecer suspensos no

diplóteno por muitos anos antes que a ovulação ocorra e a meiose reinicie. Os

componentes do fuso e outras estruturas necessárias para a segregação cromossômica

podem se desfazer na longa parada da meiose, levando em mais aneuploidias em

crianças nascidas em mães de mais idade. De acordo com essa teoria, não é visto

nenhum efeito da idade nos homens, pois os espermatozoides são produzidos

continuamente após a puberdade, sem longa suspensão das divisões meióticas.

Moisacismo

A não disjunção em uma divisão mitótica podem gerar áreas de células nas quais cada

célula tem uma anomalia cromossômica e outras áreas nas quais as células tem

cariótipo normal. Esse tipo de não disjunção leva a regiões de tecidos com constituições

cromossômicas diferentes, uma condição conhecida como mosaicismo.

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Poliploidia

É a presença de conjuntos extras de cromossomos. Representada por três (triploidia,

3n), quatro (tetraploidia, 4n) ou mais conjuntos cromossômicos. Triploides são estéreis

– trios de cromossomos não podem parear nem segregar corretamente na meiose.

Imprinting genômico

Com relação a genes autossômicos, os machos e as fêmeas contribuem com o mesmo

número de genes, e os genes paternos e maternos há muito foram supostos como tendo

efeitos iguais.. entretanto, a expressão de alguns genes é significativamente por sua

origem parental. Esse fenômeno, a expressão diferencial do material genético

dependendo de se herdado do macho ou da fêmea, é chamado de imprinting

genômico. O imprinting genômico foi implicado em vários distúrbios humanos:

Deleção da região 15q11-13 no cromossomo paterno X Deleção da região 15q11-13 no

cromossomo materno

Sd. de Prader-Willi (46,XX,15q- ou 46,XY,15q-)

Frequência: 1/10000 a 1/30000 nascimentos;

Retardo mental, atraso psicomotor, hipotonia,

atraso na idade óssea, mãos e pés pequenos,

diabetes na adolescência, polifagia e obesidade.

Sd de Algelman (46,XX,15q- ou 46,XY,15q-)

Frequência: 1/20000 nascimentos;

Face semelhante à um boneco feliz, desordens no

movimento e equilíbrio, retardo mental,

comportamento único de extrema alegria e risos

histéricos.