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Esteatose / Esteato-Hepatitena Sindrome Metabólica,
Diabetes Mellitus/Obesidade
1 7º Congresso Brasileiro de Diabetes2009
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Fígado músculoTecido adiposo
NORMAL
SNC RINS
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↓ Secreção Insulina ↓
↓ Captação / Consumo
Fígado Tecido Adiposo / Músculo
↑ Produção↓ Captação
pós-prandial
Resistência à Insulina
DM - 2
Hiperglicemia
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Fígado
SM - DM
ANORMALIDADESMETABÓLICAS
DOENÇAGORDUROSA
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Fígado
DM Tipo 1
LIPÓLISE
DOENÇAGORDUROSA
AGL
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DEFINIÇÃO DM2
• Lesão hepática indistinguível da causada pelo álcool
• Ausência de ingestão significativa de etanol (20g/dia), ou outras causas de doença hepática
• Seu conceito baseia-se em características:
- clínicas (não alcoólica)
- histológicas(esteatose/esteato-hepatite) **5% -10%/peso -- macrovesicular
Doença Hepática Gordurosa Não Alcóolica
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Doença Hepática Gordurosa Não Alcóolica
HISTÓRICO
• Associação ALTERAÇÕES HEPÁTICAS x DM 2LEEVY CM. Fatty liver: a study of 270 patients with biopsy proven fatty liver and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1962 Sep;41:249-76.
OUTRAS DENOMINAÇÕES
• Fígado Gorduroso
• Hepatite Gordurosa
• Hepatite do Diabético
• Esteatonecrose não alcoólica
• Hepatite alcohol-like
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TERMINOLOGIA “Nonalcoholic steatohepatitis NASH”
LUDWIG et al., 1980
• 20 mulheres com ingestão alcoólica insignificante
• Síndrome caracterizada pela associação de ESTEATOSE E HEPATITE LOBULAR (PARENQUIMATOSA)
• Presença de obesidade moderada / diabetes mellitus
• Elevações leves de transaminases e hepatomegalia
• Presença de fibrose na maioria dos casos e cirrose em alguns
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8.
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ESTEATOHEPATITE + CIRROSE
ESTEATOSE
ESTEATOHEPATITE
ESTEATOHEPATITE + FIBROSE
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD)
Matteoni et al, 1999
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EPIDEMIOLOGIA
• Prevalência na população geral
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
~ 2-3% para NASH
~ 20% para esteatose
• Cada vez mais casos tem sido diagnosticados em diferentes populações e em diferentes situações.
• No DM2 não é bem definida : ~70-75%
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CONDIÇÕES ASSOCIADAS Condições Metabólicas Adquiridas
- obesidade- diabetes mellitus- dislipidemias- sindrome metabólica- nutrição parenteral total
Erros Inatos do Metabolismo- doença de Wilson- abetalipoproteinemia- tirosinemia- hipobetalipoproteinemia
Procedimentos Cirúrgicos- bypass jejunoileal- derivação biliopancreática- ressecção maciça do intestino delgado
Drogas/Toxinas- amiodarona
- glicocorticóides- estrógenos sintéticos- tamoxifeno
- isoniazida- exposição a produtospetroquímicos
Outras
- perda de peso rápida
- lipodistrofias- diverticulose jejunal com hiperproliferação bacteriana
Adaptado de Chitturi & Farrell, 2001
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Doença Vascular Aterosclerótica
Microalbuminúria
Hipertensão Arterial
Obesidade central/abdominal
Dislipidemia
Tolerância à glicose diminuída
Hiperinsulinemia
Disfunção endotelial
Defeitos da coagulação
SOMPHiperandrogenismo
Diabetes Tipo 2
SINDROME METABÓLICARESISTÊNCIA INSULÍNICA
NAFLD Cortez-Pinto et alClin Nutr. 1999 Dec;18(6):353-8.
Marchesini et al, 2001Diabetes 50:1844–1850.
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Esteato-hepatite não alcoólica (NASH)
RESISTÊNCIA INSULÍNICA x NASH
• MARCHESINI et al. (1999) estudaram 46 pacientes com aumento detransaminases, esteatose à US e tolerância à glicose normais.Demonstraram que resistência insulínica, hipertrigliceridemia,hiperinsulinemia estavam associadas à NASH, independentemente depeso corpóreo, o IMC, o padrão de distribuição de gordura e a tolerânciaà glicose.
• COMERT et al. (2001) demonstraram hiperinsulinemia e resistênciainsulínica em pacientes com NASH na ausência de obesidade, diabetesou dislipidemia.
• CHITTURI et al. (2002) avaliaram 66 pacientes com diagnóstico de NASHpor biópsia hepática.Observaram resistência insulínica, independente de obesidade eapresentavam quadro de Sd. Metabólica.
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Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugianesi E, Lenzi M, McCullough AJ, Natale S,Forlani G, Melchionda N 2001 Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome.Diabetes 50:1844–1850
Esteato-hepatite não alcoólica (NASH)
RESISTÊNCIA INSULÍNICA x NASH
• MARCHESINI et al. (2001) estudaram 30 pacientes com NAFLDdiagnosticado por biópsia hepática, não obesos e c/ tolerância aglicose normal.
9 – esteatose pura
21 – esteatohepatite
• 10 pacientes com DM2 bem controlado / 10 controles normais
** Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
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Marchesini et al. Diabetes 50:1844–1850
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PATOGÊNESETeoria “Two-Hit”
ESTEATO-HEPATITE
Predisposição
Hit 1: obesidade, DM,...
ESTEATOSE
Hit 2: radicais livres
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
PATOGÊNESE
↑AGL
↑TG
↑ oferta AGL ao fígado
↑ síntese endógena de AGL
↓ depuração de AGL
oxidação
AG
↑ RADICAIS LIVRES
ESTEATOSE ESTEATOHEPATITE
# RESISTÊNCIA INSULÍNICA: papel central
Fe
# SOBRECARGA DE FERRO: resistência insulínica ~ NASH
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
• CLÍNICA:- Assintomático
- Hepatomegalia
• BIOQUÍMICA: - ALT (TGP) > AST (TGO)
- γGT é a 2ª alteração mais descrita
- função hepática preservada (albumina, TP e bilirrubina normais)
* AUSÊNCIA DE OUTRAS CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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EXAMES DE IMAGEM
• ULTRA-SONOGRAFIA:
ESTEATOSE: hiperecogenicidade hepática (“fígado brilhante”)
Sensibilidade: 89-95% / Especificidade: 84-93%
FIBROSE: ecotextura heterogênea
Sensibilidade: 57-77% / Especificidade: 85-89%
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
• TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
• RESSONÂNCIA MAGNÉTICAc/ Espectroscopia - avaliação quantitativa
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DIAGNÓSTICO = HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA
ESTEATOHEPATITE + CIRROSE(~15%)
ESTEATOSE
ESTEATOHEPATITE
ESTEATOHEPATITE + FIBROSE(~50%)
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA
NORMAL ESTEATOSE
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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DIAGNÓSTICO = HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA
ESTEATOHEPATITE + CIRROSE(~15%)
ESTEATOSE
ESTEATOHEPATITE
ESTEATOHEPATITE + FIBROSE(~50%)
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA
NORMAL NASH
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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DIAGNÓSTICO = HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA
ESTEATOHEPATITE + CIRROSE(~15%)
ESTEATOSE
ESTEATOHEPATITE
ESTEATOHEPATITE + FIBROSE(~50%)
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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FIBROSE NO ESPAÇO PORTAFIBROSE PERISINUSOIDAL
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA
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TRATAMENTO1. CONTROLE DAS CONDIÇÕES ASSOCIADAS
• PERDA DE PESO:
Lenta e gradual, de pelo menos 10% do peso
• CONTROLE DO DM:
Metformina
Glitazonas
• CONTROLE DA DISLIPIDEMIA:
Clofibrato
Genfibrozila
Atorvastatina
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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TRATAMENTO
2. DROGAS “HEPATOPROTETORAS”
• ÁCIDO URSODEOXICÓLICO (Ursacol)
• BETAINE ( S-adenosilmetionina)
• N-ACETILCISTEÍNA (glutationa)
• VITAMINA E
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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Cyntia F.G. VianaRenan M. Montenegro Jr.
Marcellus H.L.P. SouzaLeandra N.Z, Ramalho
Valdair F. MugliaJorge Elias Jr.Sérgio Zucoloto
Ana L. C. MartinelliMilton C. Foss
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
USP
Caracterização Bioquímica, Ultra-Sonográfica e Histológica da Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH)
associada à Lipodistrofia Parcial Familiar
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• SÍNDROMES LIPODISTRÓFICAS: Diminuição da gordura corpórea
+Alterações metabólicas graves
• PARCIAL: ↓ gordura em partes do corpo
• FAMILIAR: transmissão autossômica dominante
• DESCRITA POR DUNNIGAN (1974) E KOBBERLING (1975)
• RARA F ↑
Lipodistrofia Parcial Familiar
DEFINIÇÃO
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↓ gordura em todos os membros
Face e pescoço poupados
Hipertrofia muscular
Flebomegalia
Hipotrofia mamária
↑ relação cintura-quadril
Lipodistrofia Parcial Familiar
Tipo 1 Tipo 2
FENÓTIPO
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OBJETIVOS
Lipodistrofia Parcial Familiar
• Avaliar o comprometimento hepático (NAFLD) em pacientes com lipodistrofia parcial familiar;
• Verificar sinais de sobrecarga de ferro no soro e no tecido hepático de pacientes com LPF;
• Verificar a presença de mutações do gene HFE em pacientes com LPF;
Sobrecarga Ferro x DM
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CASUÍSTICA E MÉTODOS
Pacientes com diagnóstico clínico de LPF
3 famílias = 13 pacientes
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
• Ingestão alcoólica >20g/dia, ou mal definida
• Presença de marcadores para outra doença hepática (HBsAg, anti-HCV, anti-músculo liso >1:80, anti-mitocôndria > 1:80, ceruloplamina diminuída, α1-antitripsina diminuída)
• Uso das medicações: amiodarona, corticóide, estrógenos em altas doses, metrotexate
Lipodistrofia Parcial Familiar
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Lipodistrofia Parcial Familiar
RELAÇÃO DE PARENTESCO
FAMÍLIA I
KMA
LRSF
SEM
RFMA
FAMÍLIA II
EGMAGS
SAP
MJPS RCBR
CISMAFR
FAMÍLIA III
JiPS JaPS
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MÉTODOS
AVALIAÇÃO CLÍNICA (peso, altura, IMC, sinais de hepatopatia)
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA (metabólica, enzimas e provas de função
hepática e avaliação de sobrecarga de ferro
ULTRA-SONOGRAFIA HEPÁTICA
AVALIAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO FÍGADO (biópsia hepática
percutânea guiada por US)
PESQUISA DE FERRO NO TECIDO HEPÁTICO
DETERMINAÇÃO DAS MUTAÇÕES DO GENE HFE
Lipodistrofia Parcial Familiar
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Lipodistrofia Parcial Familiar
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS PACIENTES COM LPF
LRSF SEM RFMA KMA EG MAGS SAP MJPS JiPS JaPS MAFB RCBR CIS
sexo fem fem fem fem fem fem fem fem fem fem fem fem fem
idade (anos) 47 62 40 20 32 35 52 33 15 12 46 27 44
fenótipo tipo 2 tipo 2 tipo 2 tipo 2 tipo 1 tipo 1 tipo 2 tipo 2 tipo 2 tipo 2 tipo 2 tipo 2 tipo 2
IMC (Kg/m²) 23 21 28,7 21,6 25 26 25 24 18,5 23 22,4 26,3 30,8
HAS Sim Sim Sim Não Não Sim Sim Não Não Não Sim Sim Não
família I família II família IIIpaciente
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Lipodistrofia Parcial Familiar CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DAS
PACIENTES COM LPF
LRSF SEM RFMA KMA EG MAGS SAP MJPS JiPS JaPS MAFB RCBR CIS
329 194 240 262 444 178 172 223 215 192 148 130 167
43 21,6 25 20,7 20 30 44 44 21 22 36 42 40
600 319 387 228 1210 235 124 364 269 194 110 65 138
zero - 170 63 57 118 111 - 85 64 69 77 104 8230 min - 209 113 79 211,6 172 - 133 95 97 156 126 15060 min - 254 166 98 223 223 - 142 91 86 151 163 15590 min - 297 167 104 176 181 - 144 92 90 177 201 160120 min - 295 169 104 147 233 - 157 80 85 132 230 147
16 31,2 43,7 30 23,1 55,4 35,7 37 18 21 4 2,8 10
28 63 342,5 306 39,4 531,1 63,1 371 289 278 300 75 266
família II família III
insulina basal (µU/ml)
insulina pico (µU/ml)
TOTG-75 (mg/dl)
colesterol (mg/dl)
família I
HDL (mg/dl)
triglicérides (mg/dl)
paciente
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Lipodistrofia Parcial Familiar
OCORRÊNCIA DE ALTERAÇÕES ULTRA-SONOGRÁFICAS NA LPF
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Lipodistrofia Parcial Familiar
OCORRÊNCIA DE ALTERAÇÕES DE HISTOPATOLGIA HEPÁTICA NA LPF
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CONCLUSÕES
Todas as 11 pacientes biopsiadas (100%) apresentavamcomprometimento hepático.
A NASH foi a principal responsável pelo comprometimentohepático na LPF, sendo diagnosticada em 61,5% doscasos, sendo que todas as demais apresentavaminflamação e fibrose.
Não foi observada relação de sobrecarga de ferro oumutações no gene HFE com doença hepática na LPF.
Lipodistrofia Parcial Familiar x NASH