ensaios clínicos: assimetrias e convergências...

“Ensaios Clínicos: Assimetrias e Convergências Regulatórias

( monitoramento, inspeção e auditoria)”

Dr. Dagoberto Brandão

Dr Dagoberto Brandão PHC Pharma Consulting


Proprietário PHC Pharma Consulting Membro do Consórcio de CRO’s – Lara As informações, situações, conclusões, comentários são de

exclusiva e total responsabilidade do palestrante.

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE E RESPONSABILIDADES


Regulação, Regulamentação, Legislação, Fármaco Pesquisa Clínica – Registro de Medicamento Conclusões

CONTEÚDO DA APRESENTAÇÃO


Poder Normativo : Regulação/Regulamentação O Poder Normativo é a competência da Administração Pública para editar atos com efeitos gerais e abstratos tais como decretos regulamentares, instruções normativas, regimentos, resoluções, portarias e deliberações. A Regulamentação (edição de normas/regulamentos) não é sinônima de regulação, porque esta abrange a edição de atos normativos e também a fiscalização de seu cumprimento, a imposição de sanções bem como a mediação de conflitos. Legislação: Ordenamento jurídico composto de leis, normas e diretrizes. Conjunto de leis e atos infra legais ( portarias, resoluções, instruções normativas etc.).

REGULAMENTAÇÃO/LEGISLAÇÃO DOS FÁRMACOS


REGULAÇÃO DA INOVAÇÃO EM SAÚDE

Fonte: Gerência-Geral de Regulamentação e Boas Práticas Regulatórias – GGREG/ANVISA

A regulação da inovação em saúde é crucial para os países em desenvolvimento, uma vez que atua equilibrando os interesses econômicos dos grupos produtores, em benefício dos interesses da nação e da saúde de suas populações. A ANVISA como braço regulador do Ministério da Saúde, nos seus 15 anos de existência, tem trabalhado intensamente na modernização do arcabouço regulatório da saúde visando medicamentos eficazes, seguros e acessíveis para o consumo interno e ainda, na qualificação das empresas nacionais que, ao se adequarem à regulação brasileira, ganham também competitividade no mercado externo. Este esforço foi reconhecido pela OMS/OPAS em auditorias realizadas em 2008 e 2010, quando a Agência teve seus processos de regulação de medicamentos e vacinas qualificados em grau de excelência, propiciando, assim, o aumento de compras internacionais desses insumos produzidos por empresas nacionais.


REGULAÇÃO DA INOVAÇÃO EM SAÚDE

Fonte: Gerência-Geral de Regulamentação e Boas Práticas Regulatórias – GGREG/ANVISA

De acordo com as diretrizes internacionais de Boas Práticas Clínicas publicadas pela Organização Mundial da Saúde, as Agências Reguladoras devem: - Proporcionar regulamentação adequada para ensaios clínicos; - Garantir a segurança e os direitos dos participantes de ensaios clínicos; - Garantir que os ensaios clínicos sejam adequadamente conduzidos por investigadores

qualificados; - Solicitar revisão e aprovação do protocolo de ensaios clínicos por comissões científicas

e éticas; - Autoridades reguladoras podem exigir modificações do protocolo e /ou interrupção dos

ensaios; - Regulamentos deverão permitir inspeções in loco para garantir a qualidade e

confiabilidade dos dados obtidos, com a devida confidencialidade

EC

LC

LO,LD,MP

DL,R

Atos Administrativos Normativos Nível Infralegal

Norma Fundamental

Nível Supraconstitucional

Nível Constitucional

Nível Infraconstitucionais (Nível Legal)

Normas Constitucionais Originárias (Poder Constituinte Originário)

Processo Legislativo

Normas Legais Infra-

constitu-cionais

Friede, Reis. Curso Analítico de Direito Constitucional e de Teoria Geral do Estado. 1.ed. Rio de Janeiro: Forense, 1999 Dr Dagoberto Brandão

PHC Pharma Consulting


CIPOAL DE NORMAS


NORMAS EM MONTANHA RUSSA

ANTINOMIA

Conceito: é uma contradição real ou aparente entre normas dentro de um sistema jurídico, dificultando-se assim sua interpretação e reduzindo a segurança jurídica no território e tempo de vigência daquele sistema. "A situação de normas incompatíveis entre si é uma das dificuldades frente as quais se encontram os juristas de todos os tempos, tendo esta situação uma denominação própria: antinomia. Assim, em considerando o ordenamento jurídico uma unidade sistêmica, o Direito não tolera antinomias.“ Norberto Borbbio


ANALISE CRITICA CONFLITOS – SOLUÇÕES POSSÍVEIS

Lei 6.360/76 Art. 12. Nenhum dos produtos de que trata esta Lei, inclusive os importados, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no ministério da Saúde. Art. 24. Estão igualmente isentos de registro os medicamentos novos, destinados exclusivamente a uso experimental, sob controle médico, podendo, inclusive, ser importados mediante expressa autorização do Ministério da Saúde.

Dr Dagoberto Brandão


ACESSO A MEDICAMENTOS AINDA NÃO REGISTRADOS

Doação de Medicamento após término de estudo clínico Conceito: Todo e qualquer medicamento utilizado em um

estudo clínico. Sujeito da Pesquisa que se beneficiou com o

medicamento Fundamentação Legal: Res 404/08 CNS e RDC 38/13.


CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE RESOLUÇÃO CNS Nº 404 , DE 1º DE AGOSTO DE 2008.

O Plenário do Conselho Nacional de Saúde, em sua Centésima Octogésima Oitava Reunião Ordinária, realizada nos dias 31 de julho e 1º de agosto de 2008,

…

considerando que apesar de haver item na Declaração de Helsinque (2008) recomendando que, se possível, os voluntários tenham acesso aos cuidados de saúde reconhecidamente eficazes . Considerando que as justificativas apresentadas pela indústria farmacêutica internacional e agencias governamentais (especialmente o FDA EUA) para a utilização de placebo como controle comparativo nos casos onde há tratamento eficaz não são eticamente aceitáveis pois expõem o voluntário a riscos desnecessários e atentam contra o direito da pessoa ao cuidado de saúde;


CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE RESOLUÇÃO CNS Nº 404 , DE 1º DE AGOSTO DE 2008.

Resolve: Propor a retirada das notas de esclarecimento dos itens relacionados com cuidados de saúde a serem disponibilizados aos voluntários e ao uso de placebo, uma vez que elas restringem os direitos dos voluntários à assistência à saúde, mantendo os seguintes textos da versão 2000 da Declaração de Helsinque*: a) Sobre o acesso aos cuidados de saúde: No final do estudo, todos os pacientes participantes devem ter assegurados o acesso aos melhores métodos comprovados profiláticos, diagnósticos e terapêuticos identificados pelo estudo; * Na época dessa resolução havia sido publicada a versão 2008 da Declaração de Helsinque.


RESOLUÇÃO – RDC 38/13

CAPÍTULO V DO PROGRAMA DE FORNECIMENTO DE

MEDICAMENTO PÓS-ESTUDO

Art. 15. O fornecimento gratuito de medicamentos após o término do ensaio clínico será disponibilizado aos sujeitos de pesquisa, enquanto houver benefício, a critério médico.



Res. 404/08 e RDC 38/13 X Lei 6.360/76 Hierarquia das Leis Antinomia


RESOLUÇÃO CNS N.º 466, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2012


IX - DA COMISSÃO NACIONAL DE ÉTICA EM PESQUISA (CONEP) ATRIBUIÇÕES: IX.1 - examinar os aspectos éticos da pesquisa envolvendo seres humanos, como também a adequação e atualização das normas atinentes, podendo, para tanto, consultar a sociedade, sempre que julgar necessário; IX.3 - registrar e supervisionar o funcionamento e cancelar o registro dos CEP que compõem o Sistema CEP/CONEP; IX.6 - coordenar o processo de acreditação dos CEP, credenciando - os de acordo com níveis de competência que lhes possibilitem ser delegadas responsabilidades originárias da CONEP;

RESOLUÇÃO CNS N.º 466, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2012


X - DO PROCEDIMENTO DE ANÁLISE ÉTICA X.1 - DA ANÁLISE ÉTICA DOS CEP DAS COMPETÊNCIAS: 1. compete ao CEP, após análise, emitir parecer devidamente motivado, no qual se apresente de

forma clara, objetiva e detalhada, a decisão do colegiado, em prazo estipulado em norma operacional;

X.2 - DO PROCEDIMENTO DE ANÁLISE ÉTICA DA CONEP: 1. compete à CONEP, dentro do prazo a ser estipulado em Norma Operacional, emitir parecer devidamente motivado, com análise clara, objetiva e detalhada de todos os elementos e documentos do projeto;


CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE RESOLUÇÃO Nº 251, DE 07 DE AGOSTO DE 1997

V - PROTOCOLO DE PESQUISA V.2 – Fica delegado ao CEP a aprovação do ponto de vista de ética, dos projetos de pesquisa com novos fármacos, medicamentos e testes diagnósticos, devendo porém ser encaminhado à CONEP, e à SVS/MS: a. Cópia do parecer consubstanciado de aprovação, com folha de rosto preenchida; b. Parecer sobre os relatórios parciais e final da pesquisa; c. Outros documentos que, eventualmente, o próprio CEP, a CONEP ou a SVS considerem necessários.


Res. 466/12 x Res 251/97 Conflito de normas Hierarquia das normas Norma especifica x norma geral Norma anterior x norma posterior


Resolução (CNS) – RDC Nº 292, de 08 de Julho de 1999

CONSIDERANDO a necessidade de regulamentação complementar da Resolução CNS nº 196/96 (Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos), atribuição da CONEP conforme item VIII.4.d da mesma Resolução, no que diz respeito à área temática especial “pesquisas coordenadas do exterior ou com participação estrangeira e pesquisas que envolvam remessa de material biológico para o exterior” (item VIII.4.c.8), RESOLVE aprovar a seguinte norma: I – Definição: São consideradas pesquisas coordenadas do exterior ou com participação estrangeira, as que envolvem, na sua promoção e/ou execução: a) a colaboração de pessoas físicas ou jurídicas estrangeiras, sejam públicas ou privadas; b) o envio e/ou recebimento de materiais biológicos oriundos do ser humano; c) o envio e/ou recebimento de dados e informações coletadas para agregação nos resultados da pesquisa; d) os estudos multicêntricos internacionais. III – A presente Resolução incorpora todas as disposições contidas na Resolução nº 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos, da qual esta é parte complementar da área temática específica. III.1 – Resoluções do CNS referentes a outras áreas temáticas simultaneamente contempladas na pesquisa, deverão ser cumpridas, no que couber.




Res. 251/97 x Res 292/99 Norma específica x norma geral Norma anterior x norma posterior Isonomia Simetria


Resolução – RDC Nº 9, de 20 de Fevereiro de 2015

Art. 36. Após o recebimento do DDCM, a Anvisa o avaliará em até 90 (noventa) dias corridos. §1° Caso não haja manifestação da Anvisa em até 90 (noventa) dias corridos após o recebimento do DDCM pela Anvisa, o desenvolvimento clínico poderá ser iniciado após as aprovações éticas pertinentes. §2° Nos casos de não manifestação, a Anvisa emitirá um Documento para Importação de Produto(s) sob investigação do Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM), a ser apresentado no local do desembaraço, para a importação ou exportação de produto(s) sob investigação, necessário(s) à condução do ensaio clínico. §3° Excetuam-se do disposto no caput e no §1°, as submissões de desenvolvimento clínico que se enquadrem em pelo menos uma das seguintes situações: desenvolvimento nacional, desenvolvimento clínico de produtos biológicos - incluindo vacinas - e desenvolvimento clínico em fase I ou fase II. Para estes casos, a área técnica avaliará o DDCM em até 180 (cento e oitenta) dias corridos após o recebimento do DDCM pela Anvisa e o estudo clínico somente poderá ser iniciado após aprovação da Anvisa.



Dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil.

TIPOS DE EXIGÊNCIAS DURANTE ANÁLISE DO DOSSIÊ DE REGISTRO

Em resumo são:

a) dezenas de exigências exaradas pela ANVISA são absolutamente pertinentes e

decorrem de dossiês mal instruídos com omissões de documentos ou com docu-

mentos equivocados e motivos afins;

b) muitas das exigências, embora pertinentes, decorram não da construção ou do

conteúdo do dossiê, mas sim do não entendimento absoluto do técnico ou, isso é

louvável, da necessidade que o servidor tem, ao lidar com interesse público, de

procurar acertadamente ter mais dados que enfim o convençam das afirmações

contidas no dossiê de registro. neste contexto, pedidos de esclarecimentos ocupam

mais da metade das exigências exaradas pela ANVISA em um processo de registro de

medicamento novo; Dr Dagoberto Brandão


TIPOS DE EXIGÊNCIAS DURANTE ANÁLISE DO DOSSIÊ DE REGISTRO

c) dezenas de exigências não são pertinentes e, muitas vezes, elas simplesmente solicitam informações já incluídas, ou documentos já apresentados no dossiê que deu entrada na união, (às vezes, há mais de três anos). Muitas destas solicitações, exigem estudos que foram realizados em conformidade total com as diretrizes à época de sua realização, mas não vigentes no momento da análise que ocorre muitas vezes dois ou três anos após a petição inicial. Nestes casos, às vezes, há possibilidades de fazer as adequações e aditar ao processo. em outras vezes, isso é praticamente impossível. Estes conflitos geram enorme perda de tempo para o desfecho do processo. Muitas das exigências se referem a documentos exarados de outros órgãos da ad-ministração pública e entidades paralelas, os quais além de gerarem perda de tempo ao servidor para analisá-los, trazem enormes e, às vezes, invencíveis barreiras ao interessado.



PESQUISA CLÍNICA

A Pesquisa é como uma jóia

Arte para Sempre Dr Dagoberto Brandão


Da Pesquisa à Comercialização – 4 anos

Da Pesquisa à Comercialização – 10 anos Dr Dagoberto Brandão



http://www.clinicaltrials.gov/cte/search/map

NÚMERO DE ESTUDOS APROVADOS E CADASTRADOS NO CLINICAL TRIALS

Menor Maior

Quantidade de Estudo


NÚMERO DE ESTUDOS APROVADOS E CADASTRADOS

NO CLINICAL TRIALS NA AMÉRICA DO SUL

http://www.clinicaltrials.gov/cte/search/map

PESQUISA CLÍNICA - ETAPA REGULATÓRIA

Aprovação Ética

Aprovação Administrativa

Legal

Aprovação Regulatória da Pesquisa

Clínica


BRASIL

ARGENTINA

CHILE

PERU

COLOMBIA

MÉXICO

CANADA REINO UNIDO

FRANÇA

SUÉCIA

AUSTRÁLIA

6 Meses

4–4,5 Meses

3–4 Meses

4–4,5 Meses

3-4 Meses

3 Meses

5 Meses 3

Meses

4 meses

3 Meses

ESTADOS UNIDOS

3–4 Meses

10-14 meses

1 ano

4-5 meses

4 meses

PRAZO PARA APROVAÇÃO REGULATÓRIA DE ESTUDO CLÍNICO

Hurley D. GCP Journal March 2006. 41st Annual Drug Information Association Meeting/2005

Gustavo Kesselring - SBMF

LENTIDÃO REGULATÓRIA AMEAÇA CENTROS DE PESQUISA BRASILEIROS O Brasil é o único país no mundo que exige uma aprovação tripla para cada estudo, que se inicia em um dos cerca de 700 Comitês de Ética em Pesquisa (CEP), distribuídos em cada região, e se concretiza na Conep e Anvisa.

Com o sistema de avaliação mais lento do mundo, país perde a chance de investigar tratamentos inovadores para doenças graves como câncer, diabetes e dengue. Os prejuízos causados pela burocracia na avaliação da pesquisa clínica no Brasil e consequente atraso no inicio de inclusões dos sujeitos da pesquisa ou o seu impedimento são: • a exclusão do país em testes multicêntricos internacionais, • a estagnação do conhecimento científico, • a redução de investimentos • fechamento de centros de referência e o desemprego de mão de obra especializada • a exclusão dos pacientes brasileiros da chance de serem tratados com novos

medicamentos ainda não disponíveis no Brasil • a exclusão dos investigadores brasileiros de terem a chance de estudarem novos

fármacos ainda em desenvolvimento Fonte Interfarma Dr Dagoberto Brandão



RECOMENDAÇÕES E

CONCLUSÃO

MEDIDAS SIMPLES QUE PODEM MELHORAR O REGISTRO DE MEDICAMENTOS NO BRASIL

1. Incrementar o procedimento - audiência técnica com os técnicos da ANVISA - que comprovadamente reduz as exigências do órgão regulador e acelera o tramite processual que vai do peticionamento do fabricante/importador até a publicação do registro no DOU – Portaria Nº 219/2015. 2. Tratar processos desiguais de maneira desigual nova molécula x alteração de excipiente x nova posologia x alteração do texto da bula x nova apresentação comercial 3. permitir a transferência de titularidade aplicando o RSD 4. agilizar a análise técnica evitando exarar exigências em “cascata”, não aceitar documentos de outros órgãos públicos respeitando o direito adquirido e a segurança jurídica. Dr Dagoberto Brandão



O RSD – Risco Sanitário Derivado representa o risco que se sujeita o indivíduo e a população em geral de ter agravo a sua saúde por alterações do titular do registro de medicamentos. Em outras palavras, a simples mudança do titular de registro pode trazer consigo risco sanitário que deriva deste novo status. O risco sanitário derivado, portanto, da alteração do titular pode ser igual a zero ou médio ou elevado ou inaceitável para cada situação deste risco. Pode e deve o órgão regulador analisá-lo, avaliá-lo e, finalmente, deferir ou indeferir a transferência de titularidade. O meu projeto Brasil 2021 OUSAR e INOVAR introduz um fator condicionante que orienta a decisão rápida, efetiva e segura, sem jamais contradizer a indisponibilidade e a supremacia do interesse público pelo órgão regulador, o qual denomino RSD-RISCO SANITÁRIO DERIVADO. O mesmo poder discricionário que foi utilizado para inibir as transferências de titularidade de registros de medicamentos pode aqui ser utilizado para adequar as decisões, a fim de torná-las rápidas, seguras e benéficas para o conjunto sócia.

MEDIDAS SIMPLES QUE PODEM MELHORAR A PESQUISA CLÍNICA REALIZADA NO BRASIL

1. Necessidade de tornar mais eficaz o funcionamento da Plataforma Brasil 2. Descentralizar a avaliação ética final, hoje a cargo da Conep, valorizando a contribuição regional dos cerca de 700 CEPs alocados em hospitais, universidades e centros de pesquisa distribuídos pelo Brasil. 3. Uniformizar os textos das regulamentações éticas e sanitárias para a pesquisa clínica, estabelecidas pelo Conselho Nacional de Saúde (CNS) e pela Anvisa 4. Estabelecer prazos simétricos 5. Tornar a tramitação mais ágil e planejada . 6. Agilizar o processo de liberação na Alfândega de produtos e materiais importados utilizados no desenvolvimento das pesquisas clínicas. 7. Incrementar o procedimento - audiência técnica com os técnicos da ANVISA - que comprovadamente reduz as exigências do órgão regulador e acelera o tramite processual que vai da petição de anuência do patrocinador da pesquisa clinica até a anuência da ANVISA materializada através da emissão do CE - comunicado especial.

PESQUISA CLÍNICA / REGISTRO DE PRODUTOS APROVAÇÃO ADMINISTRATIVA (LEGAL) ANVISA

Elenco de Diretrizes Aconselháveis e Factíveis a) Análise do dossiê – um único elenco de exigências

b) Sobreposição de competência legal/administrativa

c) Responsabilidade do patrocinador

d) Intercomunicação da ANVISA com patrocinador / PIs

e) Normas com baixo IR (práticas e factíveis)

f) Avanço da pesquisa clínica -> avanço da agência reguladora

g) Processos corretamente instruídos, agilidade e eficiência da

análise Dr Dagoberto Brandão


INTERAÇÃO ANVISA-SETOR PRODUTIVO

PROJETO DE AVALIAÇÃO REGULATÓRIA DURANTE O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS

DESENVOLVEDORES

ANVISA

FASE DE PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DO

PRODUTO

ENSAIOS NÃO CLÍNICOS

ESTUDOS CLÍNICOS FASES I E II

ESTUDOS CLÍNICOS FASE III

REUNIÃO DE PRÉ-SUBMISSÃO

REUNIÃO PARA DISCUSSÃO DO PROGRAMA DE

DESENVOLVIMENTO CLÍNICO

REUNIÃO PARA REVISÃO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS FASE I E II. DISCUSSÃO DE

DESENHOS PARA OS ESTUDOS FASE III


Não é o excesso de normas que atrasa a decisão administrativa, mas

sim a hermenêutica equivocada e a utilização inadequada do poder

discricionário pela Administração Pública.

A atual filosofia da ANVISA, como um todo, é manter o binômio –

Direito dos Administrados e a Defesa do Interesse Público –

absolutamente equilibrado. O poder discricionário por meio de atos

discricionários, que são tutelados pela lei e nela têm demarcados

seus limites, podem e devem ser usados sempre no interesse

público.



LEGISLAÇÃO x HERMENÊUTICA x PODER DISCRICIONÁRIO

ATUAÇÃO DA ANVISA (1/2)

Processo de Regulamentação da ANVISA (PMR)

• Portaria Nº 422 de 16 de Agosto de 2008

• Iniciativas de Atuação Regulatória

• Agenda Regulatória

• AIR – Análise do Impacto Regulatório


ATUAÇÃO DA ANVISA (2/2)

ANVISA – Instrumento de Gestão mais efetivo • Modernização de gestão pública • Ouvidoria ANVISA x Setor Regulado Audiências Técnicas

• No parlatório • Vídeo teleconferência

Consultas Públicas Audiências Públicas Equilíbrio do binômio – Supremacia do interesse público x Direito do conjunto social privado


CONCLUSÃO O atraso na decisão do órgão regulador sobre petições de anuência em

pesquisa clinica ou concessão de registro não é influenciado pelas normas

regulatórias, sejam elas poucas ou muitas, mas sim e sobretudo, por

fatores inerentes ao ser humano em suas diferentes posições considerando

neste contexto a supremacia do interesse publico de um lado e o direitos e

garantias constitucionais privados do outro lado.

As soluções para equilibrar este binômio incluem o aperfeiçoamento da

cidadania e a efetiva consciência da responsabilidade, e de seus precisos

limites e demarcações, de cada um dentro do conjunto social .


ANVISA X SETOR REGULADO X PESQUISADORES X INSTITUIÇÕES

UNIDOS e na mesma DIREÇÃO para um BRASIL FORTE E SOBERANO

Muito obrigado!!

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ensaios clínicos: assimetrias e convergências...

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