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    UNIVERSIDADE DE CRUZ ALTA UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO

    ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL

    PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU EM ATENÇÃO INTEGRAL À SAÚDE

    Efeitos do ácido gálico e ácido clorogênico, isolados ou em associação, no perfil lipídico, endotelial e

    oxidativo de ratos Wistar tratados com dieta hipercolesterolêmica.

    DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

    Fernando Garcez Porto

    Cruz Alta-RS, Brasil

    2016

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    Efeitos do ácido gálico e ácido clorogênico, isolados ou em associação, no perfil lipídico, endotelial e

    oxidativo de ratos Wistar tratados com dieta hipercolesterolêmica.

    Por

    Fernando Garcez Porto

    Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Atenção Integral à Saúde, da Universidade de Cruz Alta (UNICRUZ, RS), em associação ampla à Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul (UNIJUI, RS), como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Atenção Integral a Saúde.

    Orientador: Prof. Dr. Jonatas Zeni Klafke.

    Co-orientador: Prof. Dr. Paulo Ricardo Nazário Viecili.

    Cruz Alta-RS, Brasil

    2016

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    P853e Porto, Fernando Garcez Efeitos do ácido gálico e ácido clorogênico, isolados ou em

    associação, no perfil lipídico, endotelial e oxidativo de ratos Wistar tratados com dieta hipercolesterolêmica / Fernando Garcez Porto. – 2016.

    50 f.

    Dissertação (mestrado) – Universidade de Cruz Alta - UNICRUZ/RS.

    Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul -

    UNIJUI/RS, Programa de pós-graduação stricto sensu em atenção integral

    à saúde.

    Mestrado em atenção integral à saúde.

    Orientador: Prof. Dr. Jonatas Zeni Klafke. Coorientador: Prof. Dr. Paulo Ricardo Nazário Viecili.

    1. Arteriosclerose. I. Klafke, Jonatas Zeni. II. Viecili, Paulo Ricardo

    Nazário. III. Título.

    CDU 616.13-004.6

    Catalogação na fonte: Bibliotecária Eliane C. Reck da Rosa CRB-10/2404.

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    Dedico este trabalho a todos que de alguma forma contribuíram e me deram forças para chegar até aqui, em especial aos meus pais Pedro e Viviane e a minha

    companheira Brenda da Silva por sempre me darem todo apoio que precisei.

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    Agradecimentos

    Agradeço ao meu Orientador Dr. Jonatas Zeni Klafke, primeiramente pela paciência, pelas muitas tardes de reuniões produtivas, por todos os ensinamentos e experiência transmitida, que com toda certeza levarei comigo a onde for. Agradeço ao meu Coorientador Dr. Paulo Ricardo Nazário Viecili, por todas as oportunidades a mim oferecidas, fazendo com que me aprimorasse a cada nova tarefa, amadurecendo assim meu lado pesquisador. Agradeço aos meus pais Pedro e Viviane que me apoiaram durante toda a minha vida, assim como presenciaram cada passo na construção da minha carreira acadêmica, investindo e acreditando no meu potencial. Obrigado pai e mãe, vocês são a minha base. Amo vocês. Agradeço a minha companheira Brenda, que sempre me ajudou a “segurar a barra”, quando a situação não estava fácil, noites e mais noites na frente do computador estressado com prazos, e ela sempre ali presente acolhendo e dividindo comigo as preocupações do dia a dia, assim como comemorando cada uma das conquistas. Amo você. Agradeço a todos que de alguma forma contribuíram para a construção desse trabalho, em especial aos grupos de pesquisa do qual faço parte Grupo Multidisciplinar de Saúde (GMS) e Grupo Interdisciplinar de Saúde (GIS). Agradeço a Prof. Dr. Patrícia Wolkmer por sua contribuição neste trabalho, assim como pela atenção e paciência em passar seus conhecimentos que foram de grande importância. Agradeço ao bioterista Henrique Beutler, por todo o auxílio para manutenção dos experimentos envolvendo animais e suas demais contribuições no estudo. Agradeço a todos os Discentes e Docentes do Programa de Pós-Graduação em Atenção Integral a Saúde. Agradeço aos Professores que compõe a banca deste trabalho, por todas as contribuições significativas que com certeza farão. E por último, mas não menos importante, agradeço a cada pessoa que de alguma forma contribuiu para que eu chegasse até aqui, agradeço a minha família, amigos e colegas.

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    LISTA DE ABREVIATURAS LDL: Lipoproteína de baixa densidade.

    HDL: Lipoproteína de alta densidade.

    CT: Colesterol Total

    ON: Óxido Nítrico

    AG: Ácido gálico

    AC: Ácido clorogênico

    AFs: Ácidos fenólicos

    HDL: Lipoproteína de alta densidade.

    HMG-CoAr: 3-hidroxi-3-metil glutaril CoA redutase.

    VLDL: Lipoproteína de muito baixa densidade.

    IDL: Lipoproteína de densidade intermediária.

    CLAE: Cromatografia Líquida de Alta Eficiência.

    CEUA/UNICRUZ: Comitê de Ética no Uso de Animais da Universidade de Cruz Alta.

    CTA: Capacidade total antioxidante.

    LCAT: Lecitina-colesterol aciltransferase.

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    LISTA DE FIGURAS Dissertação Figura 1 - Mecanismos de transferência de ésteres de colesterol..........................pg.13 Figura 2 - Estrutura química dos ácidos fenólicos presentes em C. xanthocarpa, ácido gálico e ácido clorogênico.......................................................................................pg.17 Manuscrito Figura 1- (A) Níveis de CT, (B) níveis de HDL e (C) níveis de CTA nos diferentes grupos experimentais após cinco dias de tratamento com AFs e veículo...............pg.27 LISTA DE TABELAS Manuscrito Tabela I - Níveis de LDL e triglicerídeos nos diferentes grupos experimentais após cinco dias de tratamento com AFs......................................................................... pg.27

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    SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................................................

    LISTA DE FIGURAS.........................................................................................................

    LISTA DE TABELAS.........................................................................................................

    1. INTRODUÇÃO ...........................................................................................................9

    2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ....................................................................................10

    2.1 Biomarcadores lipídicos, oxidativo e endotelial da aterosclerose.........................10

    2.2 Metabolismo das lipoproteínas plasmáticas...........................................................12

    2.3 Terapia medicamentosa convencional para hipercolesterolemia...........................13

    2.4 Medicina alternativa e complementar para dislipidemias.......................................15

    2.5 Uso de Ácidos fenólicos como estratégia alternativa para dislipidemias...............16

    3. OBJETIVOS..............................................................................................................18

    3.1 Objetivo Geral.........................................................................................................18

    3.2 Objetivos Específicos.............................................................................................18

    4. MANUSCRITO..........................................................................................................19

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    1. INTRODUÇÃO

    Os ácidos fenólicos possuem um vasto potencial terapêutico, sendo muitas

    vezes considerados como princípio ativo de plantas medicinais. Dentre estes

    compostos, o ácido gálico e o ácido clorogênico vêm sendo amplamente estudados

    de maneira isolada ou em extratos de plantas, sendo capazes promover melhora do

    perfil lipídico com mecanismo semelhante às estatinas, por inibirem a 3-hidroxi-3-

    metil-glutaril CoA redutase (HMGCoAr), enzima passo limitante na síntese do

    colesterol endógeno (1, 2).

    O ácido gálico, por exemplo, está presente em uma gama de compostos

    naturais, os quais possuem efeito de redução de colesterol associado à elevação

    dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) (3, 4). Além disso, possui efeito

    antioxidante inibindo a peroxidação lipídica e é capaz de inibir a agregação

    plaquetária in vitro (5, 6). O ácido clorogênico, por sua vez, possui efeito

    antidiabético, reduzindo a glicemia, atua ainda reduzindo a liberação de P-selectinas

    e interleucina 1β o que confere seu caráter anti-inflamatório (7, 8).

    Isoladamente, tanto AG quanto AC são potentes antioxidantes envolvidos na

    absorção e neutralização de radicais livres, além de atuarem como anti-inflamatórios

    anti-hipertensivos e reduzirem os níveis de óxido nítrico (ON) in vitro (9-12). Ainda

    são capazes de melhorar o perfil lipídico reduzindo o colesterol total (CT),

    triglicerídeos e elevando os níveis de HDL (13, 14). Todavia, são escassos os

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