Eduardo CrosaraEverton dos SantosManuela Pucca

Universidade de São PauloFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada

MaláriaNovos desafios terapêuticosNovos desafios terapêuticos

EpidemiologiaEpidemiologia

MALÁRIA

-300 milhões de pessoas/ ano (MUNDO)-1,5 a 2 milhões mortalidade / ano

Américas, África, alguns países asiáticos (China)Américas, África, alguns países asiáticos (China)

900

400

- 1 milhão de crianças na África morrem / ano1 milhão de crianças na África morrem / ano

A DoençaA Doença

MALEITA, PALUDISMO, FEBRE TERÇA OU QUARTÃMALEITA, PALUDISMO, FEBRE TERÇA OU QUARTÃ

MALÁRIA

sintomatologiasintomatologia

-Calafrios;-Febre (3-4hs - > 40⁰C);-Sudorese-Mal-estar e mialgias;-Náuseas;-Cefaléia;-Dores articulares

Agente Etiológico / Gravidade DoençaAgente Etiológico / Gravidade Doença

-Plasmodium vivax,

-Plasmodium falciparum,

-Plasmodium malariae,

-Plasmadium ovale.

TransmissãoTransmissão

Gênero Anopheles (Fêmea)350 espécies – 30-50 transmitem Parasita

CicloCiclo

Forma cerebral (Pf)

20082008

TNF - INF-TNF - INF-γγ

ImunidadeImunidade

20042004

750 crianças - citocinas inflamatórias750 crianças - citocinas inflamatórias

Crianças que manifestam malária grave apresentam resposta inflamatória exacerbada

20082008

20072007

15 voluntários15 voluntários

Infectados com PfInfectados com Pf(dias, 1, 8, 21)(dias, 1, 8, 21)

Sg total, cultivados e Sg total, cultivados e estimulados com estimulados com

diferentes ligantes diferentes ligantes de TLRde TLR

Proteção X PatologiaProteção X Patologia

20052005 -Estudar populações endêmicasEstudar populações endêmicas-Induzir Malária em Indivíduos não imunesInduzir Malária em Indivíduos não imunes

Existe uma modulação das respostas via TLR durante a infecção aguda por PfExiste uma modulação das respostas via TLR durante a infecção aguda por PfExiste uma modulação das respostas via TLR durante a infecção aguda por PfExiste uma modulação das respostas via TLR durante a infecção aguda por Pf

Plasmodium promove hiperresponsividade ao LPS via TLR9 que culmina em resposta inflamatória exacerbada

iRBC (P. chabaudi)

7 diasLPSLPS

C57BL/6, TLR9KO, IL-12KO, INF-yKO

20092009

Choque séptico induzido por Malária

Malária X FisiopatologiaMalária X Fisiopatologia

3 eventos fisiopatológicos:3 eventos fisiopatológicos:

MALÁRIA

Destruição de eritrócitos (ANEMIA);Destruição de eritrócitos (ANEMIA);

Resposta proinflamatória excessiva (MALÁRIA CEREBRAL);Resposta proinflamatória excessiva (MALÁRIA CEREBRAL);

eritrócitoeritrócito endotélioendotélio

Adesão dos eritrócitos infectados nos Adesão dos eritrócitos infectados nos capilares (ROSETAS - AGLUTINAÇÃO);capilares (ROSETAS - AGLUTINAÇÃO);

Malária CerebralMalária Cerebral

WHO WHO – Malária Cerebral é definida como uma encefalopatia difusa (coma Malária Cerebral é definida como uma encefalopatia difusa (coma Glasgow 11/15), na ausência de fatores coexistentes que causem inconciência Glasgow 11/15), na ausência de fatores coexistentes que causem inconciência

como hipoglicemia e infecções.como hipoglicemia e infecções.Barreira H

emato-Cefálica

PfEMP1

Derrame vascular e injúria neuropatológicaDerrame vascular e injúria neuropatológica

Gravidade da Doença X IdadeGravidade da Doença X Idade

20082008 Destruição de eritrócitos (ANEMIA);Destruição de eritrócitos (ANEMIA);Adesão dos eritrócitos infectados nos Adesão dos eritrócitos infectados nos capilares (ROSETAS - AGLUTINAÇÃO);capilares (ROSETAS - AGLUTINAÇÃO);

Resposta proinflamatória excessiva (MALÁRIA Resposta proinflamatória excessiva (MALÁRIA CEREBRAL);CEREBRAL);

eventos fisiopatológicos:eventos fisiopatológicos:

TratamentoTratamento

P. ovale, P. ovale, P. malarie, P. P. malarie, P. vivaxvivax

P. P. falciparufalciparumm

Dor de cabeça, tontura, sonolência, contrações musculares involuntárias, parestesia, dificuldade em andar, palpitação,

tosse, dor abdominal, anorexia, vômito, náusea, coceira, dor nos músculos e nas articulações, cansaço.

Dores nas costas, nas pernas ou dores de estômago, urina escura, febre, perda de apetite, pele pálida, cansaço ou

fraqueza

As manifestações tóxicas estão relacionadas com efeitos cardiovasculares (hipotensão, vasodilatação, supressão da função miocárdia, arritmias cardíacas, parada cardíaca) e do SNC (confusão, convulsões e coma). As doses terapêuticas

usadas no tratamento oral, podem causar cefaléia, irritação do trato gastrointestinal, distúrbios visuais e urticária. Doses diárias altas (> 250 mg) resultando em doses

cumulativas de mais de 1 g/Kg deCloroquina base, pode resultar em retinopatia e otoxicidade irreversíveis

EFEITOS COLATERAISEFEITOS COLATERAIS

Novas Terapias X Vacinas

MALÁRIA

Vacina Eficaz Novas terapias (Malaria Grave)